中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 依維莫司（everolimus）

劑型：片劑；規(guī)格：2.5mg、5mg、10mg；適應癥：①需要治療干預但不適于手術切除的結節(jié)性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續(xù)的客觀緩解（即腫瘤體積的縮?。﹣碜C明。尚未證明結節(jié)性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者能否獲得疾病的相關癥狀改善和總生存期延長。②用于治療無需立即手術治療的結節(jié)性硬化癥相關的腎血管平滑肌脂肪瘤成人患者。

合理用藥要點：

（1）本品推薦劑量為10mg/次，每日1次，口服，在每天同一時間服用，可與食物同服或不同服，不應咀嚼和壓碎。

（2）遺漏劑量：本品在正常服用時間后6h內均可補服遺漏劑量，超過6h后應跳過該劑量，次日按正常時間服用本品。不可將劑量翻倍以彌補遺漏劑量。

（3）肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加，按如下方式進行給藥調整：①輕度肝功能損傷：推薦劑量為7.5mg/天；如果不能很好地耐受，可將劑量降至5mg/天。②中度肝功能損傷：推薦劑量為5mg/天；如果不能很好地耐受，可將劑量降至2.5mg/天。③重度肝功能損傷：如果預期的獲益高于風險，可采用2.5mg/天，但不得超過這一劑量。

（4）用藥期間必須注意常見的口腔炎等；應特別注意間質性肺炎的發(fā)生，可能會發(fā)生肌酐、血糖和血脂異常，注意用藥期間復查。

（5）避免聯(lián)合使用CYP3A4強效誘導劑，確需聯(lián)合使用的，需增加劑量，最大劑量為20mg/天。如需使用CYP3A4中度抑制劑或P-糖蛋白抑制劑，減量至2.5mg/天，如果耐受可增加劑量為5mg/天。避免聯(lián)合使用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或營養(yǎng)補充劑，如葡萄柚汁等。

（6）在本品治療期間應避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人群密切接觸。

（7）妊娠期婦女服用時可能對胎兒產生危害，應充分告知。

2 地舒單抗（denosumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：120mg（1.7ml）/瓶；適應癥：①治療不可手術切除或手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45kg）的青少年患者。②用于多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉移患者中骨相關事件預防。

合理用藥要點：

（1）地舒單抗治療120mg/次，每4周1次，皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止靜脈、肌內和皮內注射，治療第1個月的第8天和第15天需地舒單抗120mg皮下補充注射各1次。

（2）地舒單抗治療前必須先檢測血鈣水平，如有低鈣血癥需要先糾正。對于有易發(fā)生低鈣血癥和礦物質代謝失衡傾向的患者（如有甲狀旁腺功能減退癥史、甲狀腺和甲狀旁腺手術史、營養(yǎng)不良、小腸切除、嚴重腎功能損傷如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和鈣補充不足/無鈣補充），臨床需密切監(jiān)測其血肌酐及血電解質水平（如磷和鎂），并指導此類患者關注低鈣血癥的癥狀，每天服用鈣500mg和維生素D 400IU以治療或預防低鈣血癥。地舒單抗不宜與雙膦酸鹽聯(lián)合使用。

（3）服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者接受地舒單抗治療發(fā)生嚴重感染的風險可能會增加，用藥前需充分考慮效益-風險比。對于使用地舒單抗發(fā)生嚴重感染者，醫(yī)師應評估繼續(xù)用藥的風險。

（4）下頜骨壞死（可自發(fā)性發(fā)生）通常伴隨著拔牙和延遲愈合的局部感染發(fā)生。地舒單抗開始治療前應進行常規(guī)的口腔檢查，治療開始后需保持良好的口腔衛(wèi)生。治療期間避免侵入性齒科手術和操作（如拔牙、牙科植入、骨手術等）。如發(fā)生下頜骨壞死，針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時應考慮停藥。

（5）建議育齡期婦女在接受治療期間以及在最后1劑治療后至少5個月內采取有效的避孕措施。

（6）常見不良反應包括關節(jié)痛、頭痛、惡心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。

3 安羅替尼（anlotinib）

劑型：膠囊；規(guī)格：8mg、10mg、12mg；適應癥：適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。

合理用藥要點：

（1）安羅替尼的推薦劑量為12mg/次，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為1個治療周期，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認距下次用藥時間短于12h，則不再補服。

（2）安羅替尼所致的不良反應可通過對癥治療、暫停用藥和/或調整劑量等方式處理。根據不良反應程度，建議在醫(yī)師指導下按以下方法調整劑量：①第1次調整劑量：10mg/次，每日1次，連服2周，停藥1周。②第2次調整劑量：8mg/次，每日1次，連服2周，停藥1周。如8mg劑量仍無法耐受，應永久停用。發(fā)生非出血性不良反應時，參照表1的總原則進行劑量調整。

表1 安羅替尼根據不良反應級別的劑量調整總原則

（3）出血是安羅替尼最重要的不良反應，具有出血風險、凝血功能異常的患者應慎用安羅替尼，服藥期間應嚴密監(jiān)測凝血酶原時間和國際標準化比值（international normalized ratio，INR）。一旦出現(xiàn)2級出血事件應暫停用藥，如2周內能恢復至＜2級者下調1個劑量繼續(xù)用藥；如再次出現(xiàn)，應考慮永久停用。一旦出現(xiàn)3級或以上出血事件，永久停用。發(fā)生出血不良反應時參照表2進行劑量調整。

表2 安羅替尼發(fā)生出血不良反應時的劑量調整原則

用藥前4周內出現(xiàn)≥CTCAE 3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折和6個月內發(fā)生過動/靜脈血栓事件如腦血管意外（包括暫時性缺血性發(fā)作）、深靜脈血栓及肺栓塞的患者，應在醫(yī)師指導下用藥，對聯(lián)合使用華法林的患者應每1～2周監(jiān)測凝血酶原時間和INR，并注意臨床出血跡象。

（4）高血壓是安羅替尼最常見的不良反應，用藥期間應密切監(jiān)測血壓，高血壓多在開始服藥后2周內出現(xiàn)，利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等常規(guī)降血壓藥物一般可以控制。開始用藥后的前6周應每天監(jiān)測血壓，后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)血壓升高或頭痛頭暈癥狀應積極與醫(yī)師溝通并在醫(yī)師指導下接受降壓藥物治療，暫停安羅替尼治療或進行劑量調整。當發(fā)生3～4級高血壓（收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg），應暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)3～4級高血壓，應下調1個劑量后繼續(xù)用藥。如持續(xù)發(fā)生3～4級高血壓，建議停藥。出現(xiàn)高血壓危象的患者，應立即停藥并接受心血管專科治療。

（5）安羅替尼可能延長QTc間期，QTc間期延長可能導致室性快速性心律失常（如尖端扭轉型室性心動過速）或猝死風險增加?；加邢忍煨蚤LQTc間期綜合征的患者應避免用藥，患有充血性心力衰竭、血電解質異常或使用已知能夠延長QTc間期藥物的患者應定期（每3～6周）接受心電圖和血電解質的檢測。連續(xù)2次獨立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平（當基線QTc間期＞480ms），應下調1個劑量用藥。對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長（≥450ms）并伴有如下任何一種情況：尖端扭轉型室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀和體征的患者應永久停用，并及時去心血管?？凭驮\。

（6）腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風險，安羅替尼治療期間或治療后突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀應立即就醫(yī)，確認氣胸后應行胸腔閉式引流術或其他醫(yī)學干預。

（7）安羅替尼可引起轉氨酶或總膽紅素升高。輕中度肝功能損傷患者慎用，重度肝功能損傷患者禁用。

（8）基礎腎功能損傷患者慎用安羅替尼，每6～8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白（++）以上者進行24h尿蛋白定量檢測，根據不良反應級別采取包括暫停用藥、劑量調整和永久停用等處理措施。

（9）在開始安羅替尼治療前，建議檢測基線甲狀腺功能，在治療期間，對所有患者應密切觀察甲狀腺功能減退的體征和癥狀，定期進行甲狀腺功能的實驗室監(jiān)測，對甲狀腺功能減退的患者進行規(guī)范治療。

（10）安羅替尼可能導致腹瀉，用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脫石散治療。嚴重時也可考慮預防性抗生素治療并加用生長抑素。對發(fā)生嚴重或持續(xù)性腹瀉甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別其他腹瀉原因（腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等）導致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調1個劑量直至永久停用，并根據腹瀉原因積極治療。

（11）安羅替尼治療可能導致出現(xiàn)口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙齦、口腔腫痛患者應保持口腔清潔、止痛，減少多重感染，防止口腔黏膜炎進一步加重。推薦使用含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等成份的含漱劑或涂劑對癥處理，促進口腔黏膜愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，膳食個體化，避免熱、辛辣食物，忌煙酒，禁用含酒精的含漱劑，必要時可到口腔?？凭驮\。發(fā)生牙齦、口腔腫痛時，可采取暫停用藥、下調1個劑量直至永久停用措施。

（12）手足綜合征多在安羅替尼給藥2周內出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現(xiàn)，常伴有疼痛。2級手足綜合征患者應采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮質激素成份的乳液或潤滑劑；發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚?？漆t(yī)師指導下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應下調1個劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應仍持續(xù)，應永久停用。

（13）出現(xiàn)血脂異常的患者建議調整為低脂飲食?！?級的高膽固醇血癥（≥7.75mmol/L）或≥2級的高甘油三酯血癥（≥2.5倍ULN），應使用羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。

（14）尚不確定安羅替尼是否可導致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應慎用。

（15）可逆性后部白質腦病綜合征在血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生，在實際使用過程中，應密切監(jiān)測相關的癥狀和體征，一旦發(fā)生可逆性后部白質腦病綜合征的患者應永久停用。

（16）安羅替尼可能影響患者傷口愈合，建議準備接受重大外科手術的患者暫停給藥以預防術后傷口愈合延遲，術后何時恢復用藥由臨床醫(yī)師根據患者具體情況判斷。

（17）尚未確定安羅替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）使用安羅替尼時，無需調整用藥劑量。

（18）育齡期女性在接受安羅替尼治療期間和治療結束至少6個月內應采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期婦女禁用。

（19）建議安羅替尼避免與CYP1A2和CYP3A4強效抑制劑及強效誘導劑聯(lián)合使用。

4 拉羅替尼（larotrectinib）

劑型與規(guī)格：膠囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml∶1000mg；適應癥：拉羅替尼膠囊適用于符合下列條件的成人和兒童實體瘤患者：經充分驗證的檢測方法診斷為攜帶神經營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變；患有局部晚期、轉移性疾病或手術切除可能導致嚴重并發(fā)癥的患者，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

合理用藥要點：

（1）成人患者的推薦劑量為100mg/次，每日2次，口服，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。兒童患者的劑量基于體表面積，兒童患者的推薦劑量為100mg/m2，每日2次，最大劑量為100mg/次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）劑量調整：對于所有2級不良反應，盡管應密切監(jiān)測以確保毒性不會增加，但建議繼續(xù)給藥。觀察到2級毒性反應后，應每隔一到兩周對2級谷丙轉氨酶（ALT）和/或谷草轉氨酶（AST）升高的患者進行一系列實驗室評估，直到確定是否需要中斷給藥或降低劑量。對于3級或4級不良反應，應停用本品，直到不良反應緩解或改善至基線或1級水平。如果在4周內得到緩解，則在下一次劑量調整時恢復使用。如果不良反應在4周內未得到緩解，則應永久停用。拉羅替尼膠囊不良反應的推薦劑量調整參見表3。3次劑量調整后無法耐受本品的患者應永久停用。

表3 拉羅替尼膠囊不良反應的推薦劑量調整

（3）對于老年患者，不建議調整劑量。對于中重度（Child-Pugh B級和C級）肝功能損傷患者，本品的起始劑量應減少50%。對于輕度（Child-Pugh A級）肝功能損傷患者，不建議調整劑量。腎功能損傷患者無需調整劑量。

（4）如果需要與CYP3A4強效抑制劑聯(lián)合給藥，則本品劑量應降低50%。在抑制劑停用3～5個消除半衰期后，應恢復到給予CYP3A4抑制劑之前服用的本品劑量。

（5）本品最常見的藥物不良反應（≥20%）按發(fā)生率降序排列依次為ALT升高、AST升高、嘔吐、便秘、疲乏、惡心、貧血、頭暈和肌痛。大多數(shù)不良反應為1級或2級。報告等級最高為4級的不良反應包括中性粒細胞減少癥、ALT升高、AST升高、白細胞減少癥和堿性磷酸酶升高。報告等級最高為3級的不良反應包括貧血、體重增加、疲乏、頭暈、感覺異常、肌無力、惡心、肌痛、步態(tài)障礙和嘔吐。除貧血外，所有報告為3級的不良反應均在不到5%的患者中發(fā)生。

（6）在服用拉羅替尼的患者中，報告的神經系統(tǒng)反應包括頭暈、步態(tài)障礙和感覺異常。多數(shù)神經系統(tǒng)反應發(fā)生在治療的前3個月內。須根據這些癥狀的嚴重程度和持續(xù)性決定暫停用藥、降低劑量還是永久停用。

（7）育齡婦女應在開始本品治療前接受妊娠試驗，建議育齡期女性在本品治療期間和末次給藥后至少1個月內采取高效的避孕方法，建議使用全身作用性激素避孕藥的女性增加屏障避孕法。應建議育齡期男性在本品治療期間和末次給藥后至少1個月內，采取高效的避孕方法。尚無拉羅替尼在孕婦中的使用數(shù)據，給予孕婦拉羅替尼治療時，不能排除胎兒受到傷害的可能，最好避免在妊娠期間使用本品。尚不清楚拉羅替尼或其代謝物是否經人乳汁排泄。在本品治療期間和末次給藥后3天內應停止母乳喂養(yǎng)。尚無拉羅替尼對生育能力影響的相關臨床數(shù)據。