劉曉玲，呂萌，王營，陶興茹，張勝男*

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，1藥學(xué)部，2神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450018

化膿性腦膜炎也叫細(xì)菌性腦膜炎，是由各種化膿性細(xì)菌引起的以腦膜炎癥為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾?。?］。該病致殘率高，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率占存活兒的1/3，是小兒嚴(yán)重感染性疾病之一［2］，具有起病急、發(fā)展快、病情重等特點(diǎn)，治療關(guān)鍵是及時合理應(yīng)用抗菌藥物。臨床藥師作為藥物治療團(tuán)隊(duì)的一員，越來越多地參與到化膿性腦膜炎患者的用藥管理中，協(xié)助醫(yī)生改善患者治療效果，保障患者用藥安全，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高用藥依從性［3-5］。本研究報(bào)道了1例化膿性腦膜炎肥胖患兒治療病例，深入探討臨床藥師在藥物選擇、劑量調(diào)整、不良反應(yīng)處理等方面的作用，以期為醫(yī)生和臨床藥師對此類患者的共同管理提供參考。

1 病例資料

患兒，女，8歲，身高141cm，實(shí)際體重（total body weight，TBW）53.8kg，理想體重（ideal body weight，IBW）［6］32.8kg。主因發(fā)熱2周余，間斷頭痛、嘔吐12天，于2022年5月31日收入該院神經(jīng)內(nèi)科?；純河凶蠖卸撞∈?，行耳道沖洗和口服抗菌藥物緩解。2022年5月16日出現(xiàn)發(fā)熱伴左耳痛、流膿，先后至診所、縣醫(yī)院對癥治療，但治療效果較差，并出現(xiàn)劇烈頭痛、嘔吐等表現(xiàn)。5月20日于當(dāng)?shù)貗D幼保健院住院治療，診斷為：化膿性腦膜炎、左耳中耳炎。5月20～30日，均給予注射用頭孢曲松鈉（2g，q12h），注射用萬古霉素（0.75g，q6h）抗感染治療，治療后患兒仍有間斷發(fā)熱。入院查體：體溫37℃，呼吸21次/min，心率92次/min，血壓100/60mmHg，體格檢查無異常。輔助檢查：5月20日血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）12.78×109/L，中性粒細(xì)胞百分率（NEUT%）94.5%，C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）定量測定152.74mg/L；5月21日腦脊液常規(guī)示：WBC 1680×106/L，多核細(xì)胞91%；腦脊液生化示：糖2.04mmol/L、蛋白771.9mg/L；5月23日腦脊液宏基因二代測序技術(shù)（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）：中間鏈球菌（序列數(shù)272），生痰二氧化碳噬纖維菌（序列數(shù)156），具核梭桿菌（序列數(shù)60），直腸彎曲菌（序列數(shù)19）；5月26日WBC 13.76×109/L，NEUT% 70.4 %，CRP 17.16mg/L；5月27日腦脊液常規(guī)示：WBC 89×106/L，多核細(xì)胞78%；腦脊液生化示：糖1.48mmol/L、蛋白936.4mg/L。

2 治療過程

入院后，醫(yī)生電話聯(lián)系臨床藥師協(xié)商患兒抗感染治療方案，考慮該患兒院外已規(guī)范治療10天，腦脊液細(xì)胞數(shù)下降，生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)不理想，臨床仍有發(fā)熱、嘔吐、精神差等表現(xiàn)。臨床藥師建議給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。藥物劑量方面，因患兒肥胖，查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，建議美羅培南依據(jù)IBW給予，萬古霉素依據(jù)TBW給予，總用量超成人量時按成人量計(jì)，醫(yī)生采納臨床藥師建議。

入院后患兒體溫正常，第2天（6月1日）晨查房發(fā)現(xiàn)患兒面部、前胸、后背散在紅色皮疹，壓之不褪色。請皮膚科會診，考慮為紫癜。給予維生素C注射液（瑞陽制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022063，規(guī)格2ml∶0.5g）1g臨時靜脈滴注、糠酸莫米松乳膏（湖北恒安芙林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074173，規(guī)格10mg∶10g）0.1g 外用對癥支持治療。藥師考慮該患兒院外已高劑量靜脈應(yīng)用頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素10天，有皮疹。需警惕藥疹的可能，建議密切監(jiān)護(hù)患兒皮疹情況，必要時調(diào)整用藥。

入院第4天（6月3日）：患兒頭暈較前減輕，未再嘔吐，面部、前胸、后背皮疹較前明顯消退。雙耳內(nèi)鏡檢查未見明顯異常，純音聽閾示患兒左耳高頻聽閾損傷。醫(yī)生擔(dān)心萬古霉素會加重患兒聽力損傷，更換為利奈唑胺葡萄糖注射液（Pfizer AS，國藥準(zhǔn)字HJ20160301，規(guī)格300ml∶利奈唑胺0.6g與葡萄糖15.0g）0.5g，q8h靜脈滴注。

入院第11天（6月10日）：患兒治療順利，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)67×106/L，多核細(xì)胞5.9%，葡萄糖2.41 mmol/L，腦脊液蛋白532.0mg/L。

入院第14天（6月13日）：患兒一般情況可，用藥方案調(diào)整：利奈唑胺葡萄糖注射液改為利奈唑胺片（Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準(zhǔn)字H20181089，規(guī)格600mg）0.5g，q8h，po。WBC 2.87×109/L，NEUT% 43.7%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT#）1.25×109/L?；純篧BC、NEUT#減少，臨床藥師考慮為利奈唑胺引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議送檢利奈唑胺血藥濃度（Cmin），以便調(diào)整劑量，醫(yī)生采納建議。

入院第15天（6月14日）：利奈唑胺Cmin17.1mg/L，臨床藥師建議調(diào)整利奈唑胺用法用量為0.3g，q8h，po，2天后復(fù)查利奈唑胺Cmin，醫(yī)生采納建議。

入院第17天（6月16日）：停用美羅培南，查利奈唑胺Cmin7.0mg/L；WBC 3.33×109/L，NEUT%44.5%，NEUT# 1.48×109/L。利奈唑胺Cmin下降，血常規(guī)好轉(zhuǎn)，臨床藥師建議繼續(xù)目前用量應(yīng)用，并密切監(jiān)測血常規(guī)。

入院第18天（6月17日）：患兒準(zhǔn)予出院，出院帶藥：利奈唑胺片0.3g，q8h，po；利可君片20mg，tid，po。臨床藥師對患兒及家屬進(jìn)行用藥教育。

臨床藥師于6月21日電話聯(lián)系患者家屬，詢問當(dāng)?shù)貦z查結(jié)果，血常規(guī)示：WBC 5.32×109/L，NEUT#3.05×109/L，基本正常，患兒回家后無不適表現(xiàn)，預(yù)后良好。本次入院主要治療及藥物情況見表1。

表1 主要治療及藥物情況

3 用藥分析

3.1 初始抗感染用藥分析

本研究為1例化膿性腦膜炎肥胖患兒病例，主要治療手段為抗感染治療。根據(jù)國內(nèi)外細(xì)菌性腦膜炎相關(guān)診療指南和共識［7-10］，該病強(qiáng)調(diào)早期足量足療程應(yīng)用合適的抗菌藥物。初始經(jīng)驗(yàn)性治療時，需結(jié)合患兒年齡、細(xì)菌入顱途徑、顱外感染灶、該地區(qū)腦膜炎常見細(xì)菌譜及細(xì)菌耐藥情況等幾個方面進(jìn)行綜合判斷，選擇合適抗菌藥物。我國肺炎鏈球菌多見，該菌腦膜炎型菌株耐藥率高，可將三代頭孢（頭孢曲松/頭孢噻肟）聯(lián)合萬古霉素作為初始經(jīng)驗(yàn)治療方案［10］。針對病原菌明確的患者［7-12］，目標(biāo)治療需選擇對病原菌敏感且能較高濃度透過血腦屏障的藥物。本病例患兒為8歲女童，疫苗接種史正常，社區(qū)發(fā)病，左耳有中耳炎病史，考慮可能的致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，5月20日于外院經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素抗感染治療，5月23日腦脊液mNGS示中間鏈球菌（序列數(shù)272），生痰二氧化碳噬纖維菌（序列數(shù)156），具核梭桿菌（序列數(shù)60），直腸彎曲菌（序列數(shù)19）。臨床未予調(diào)整用藥，繼續(xù)前方案抗感染治療。轉(zhuǎn)至該院，針對腦脊液mNGS所檢出細(xì)菌，藥師查閱文獻(xiàn)獲知，上述細(xì)菌是人類口腔和胃腸道正常菌群的成員，主要存在于口腔，為條件致病性兼性或?qū)Ｐ詤捬蹙?，可引起口腔頜面部感染、頭頸部感染、血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等［13-15］，通常對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感，但對于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶類的菌株，不宜選擇青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物［16］。中間鏈球菌屬于米勒鏈球菌群的一個菌種，該菌群的主要特征是容易形成感染部位膿腫［13，17］，詢問患兒病史并查體，未獲得口腔、胃腸道感染相關(guān)病史和體征，無牙周膿腫、腹瀉等臨床表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道中間鏈球菌多引起需氧菌厭氧菌混合感染［16］，結(jié)合患兒病史和院外治療情況，藥師考慮無法排除肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等感染可能，入院后抗感染用藥方案建議美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療，醫(yī)生采納臨床藥師建議。

3.2 肥胖兒藥物劑量分析

兒童用藥劑量非常重要，計(jì)算方法依據(jù)體重、年齡和體表面積［18］，大多數(shù)抗感染藥物兒童給藥劑量依據(jù)體重計(jì)算。本病例患兒TBW 53.8kg，體重 指 數(shù)（body mass index， BMI）27.06kg/m2，IBW 32.8kg，過量的脂肪組織會改變藥物的分布、代謝和清除［6］，主要體現(xiàn)在藥物的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）、清除率（clearance，CL）和蛋白結(jié)合率等參數(shù)的改變，而給藥劑量受上述指標(biāo)的影響，因此如何給予肥胖患兒一個安全有效的合理劑量，是該患兒的治療重點(diǎn)。

抗菌藥物依據(jù)其親水疏水基團(tuán)分為親水性藥物和親脂性藥物［19］，理論上，對于水溶性抗菌藥物，由于其難以進(jìn)入脂肪組織，若使用TBW計(jì)算給藥劑量，Vd易被高估，導(dǎo)致體內(nèi)Cmin偏高，所以通常使用IBW或校正體重（adjusted body weight，ABW）來推算。針對親水性抗菌藥物，如頭孢吡肟、頭孢他啶、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦等，在肥胖人群給藥劑量的研究數(shù)據(jù)均來自成人，劑量依據(jù)ABW計(jì)算［20-21］。因ABW適用于成人，而IBW更適用于兒童［6］，故對于本病例患兒臨床藥師建議美羅培南劑量根據(jù)IBW給予。親水性藥物萬古霉素的藥動學(xué)研究較為成熟，兒童研究的數(shù)據(jù)表示，肥胖兒童Vd基本不變，半衰期增加，CL顯著增加［22-23］；對于肥胖兒童，相關(guān)指南建議以TBW計(jì)算藥物劑量，并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（therspeutic drug monitoring ，TDM）［24］。故臨床藥師建議本病例患兒萬古霉素劑量依據(jù)TBW計(jì)算，考慮用藥安全性，總量超過成人劑量時，按成人量算。利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物，其進(jìn)入脂肪組織的能力較強(qiáng)，可以按照TBW給藥。成人研究數(shù)據(jù)表明［25］，對于總體重150kg以下人群，推薦600mg，q12h固定劑量，不需要調(diào)整。本病例患兒利奈唑胺的初始用藥劑量，醫(yī)生根據(jù)說明書推薦劑量按TBW給予0.5g，q8h靜脈滴注，臨床藥師未干預(yù)。

4 討論

4.1 不良反應(yīng)分析

患兒6月1日查血常規(guī)基本正常；6月3日開始使用利奈唑胺0.5g，q8h，ivgtt；6月13日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC減少（2.87×109/L）、NEUT#減少（1.25×109/L）；查利奈唑胺Cmin偏高；6月14日利奈唑胺用法用量調(diào)整為0.3g，q8h，po；6月16日血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.33×109/L，NEUT# 1.48×109/L；6月21日當(dāng)?shù)貜?fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.32×109/L，NEUT# 3.05×109/L。利奈唑胺上市后的臨床應(yīng)用中，兒童和成人均有引起骨髓抑制的報(bào)道，發(fā)生頻率歸類為少見（≥1/1000至＜1/100），主要出現(xiàn)在用藥時間超過28天的患者，但在用藥時間較短的患者中也有報(bào)道。該患兒出現(xiàn)粒系細(xì)胞減少與利奈唑胺應(yīng)用有合理的時間關(guān)系，且減量后該反應(yīng)減輕，無法用原患疾病或合并用藥來解釋，不良反應(yīng)報(bào)告評價(jià)為很可能。

4.2 利奈唑胺TDM

本病例患兒利奈唑胺初始劑量依據(jù)TBW給予0.5g，q8h靜脈輸注，后續(xù)發(fā)生骨髓抑制，查Cmin17.1mg/L偏高，超正常范圍2～8mg/L，即過高的藥物濃度和血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生呈正相關(guān)［26-28］。提示利奈唑胺在肥胖患兒中的給藥劑量不應(yīng)依據(jù)TBW，原因可能是肥胖重癥患兒的藥動學(xué)數(shù)據(jù)受多種病理生理因素影響而發(fā)生變化［29-30］。臨床藥師根據(jù)Cmin推算體內(nèi)劑量，并依據(jù)IBW，調(diào)整利奈唑胺用法用量為0.3g，q8h，po，查Cmin7.0mg/L，該劑量下監(jiān)測WBC、NEUT#逐漸恢復(fù)正常。因此，由Cmin指導(dǎo)的利奈唑胺個體化給藥，在臨床實(shí)踐中很有必要，尤其對于兒童危重患者。目前暫無肥胖兒童使用利奈唑胺的藥動學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，迫切需要開展肥胖兒童群體藥動學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)研究，指導(dǎo)過重或肥胖兒童用藥。

綜上所述，臨床藥師參與1例化膿性腦膜炎肥胖患兒的治療過程，通過查閱相關(guān)指南和文獻(xiàn)，與醫(yī)生共同制定抗感染治療方案，確定化膿性腦膜炎肥胖兒藥物治療劑量，及時發(fā)現(xiàn)利奈唑胺引起的血液毒性，開展利奈唑胺TDM，通過調(diào)整藥物劑量來減輕該反應(yīng)，最終使患兒有較好的臨床獲益。臨床藥師參與化膿性腦膜炎肥胖患兒的藥物治療，可協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，保障患者用藥安全，提高藥物治療水平。