王若楠，陳夢圓，王一帆，劉曉亞，海麗娜，師丙帥*

1河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，開封 475000；2北京振東光明藥物研究院，北京 100085

乳腺癌胸膜轉(zhuǎn)移可引起惡性胸腔積液，多出現(xiàn)于原發(fā)乳腺癌診斷后疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的某個(gè)階段，惡性胸腔積液往往提示預(yù)后不良。惡性胸腔積液多發(fā)生在原發(fā)乳腺癌同側(cè)，也可以發(fā)生在對側(cè)，少部分發(fā)生在雙側(cè)［1］?；颊呖沙霈F(xiàn)胸悶、胸痛、乏力、咳嗽、氣短或呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。除針對乳腺癌的全身治療外，對于惡性胸腔積液的胸腔內(nèi)治療已取得一定療效，且逐漸受到臨床醫(yī)生重視。胸腔閉式引流術(shù)可迅速消除胸腔積液，但惡性胸腔積液會(huì)持續(xù)存在，并造成患者體液流失，甚至加重患者惡病質(zhì)狀態(tài)，故單純胸腔引流不可取。胸腔灌注化療藥物或硬化劑可有效控制胸腔積液。相關(guān)研究顯示，復(fù)方苦參注射液（compound Kushen injection，CKI）含苦參和白土苓，具有涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛的功效，在胸腔灌注中使用較多，可有效緩解癥狀、提升患者生活質(zhì)量，且用藥安全性較高［2］。本研究探討CKI胸腔灌注治療乳腺癌致惡性胸腔積液的療效和安全性，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月～2023年2月在某院乳腺甲狀腺外科就診的31例乳腺癌致惡性胸腔積液患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=16）和對照組（n=15）。入組患者均為女性；年齡57～75歲，平均年齡（66.6±3.1）歲，中位年齡66歲；治療前X線胸片檢查結(jié)果顯示單側(cè)胸腔積液28例，雙側(cè)胸腔積液3例；胸腔積液少量5例，中量20例，大量6例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1），具有可比性。治療前患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過（倫理批號：2019-03-019）。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①基于胸膜穿刺活檢或脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，經(jīng)醫(yī)院病理科證實(shí)乳腺癌致惡性胸腔積液者。②血常規(guī)、尿常規(guī)以及肝腎功能等檢查結(jié)果基本正常者。③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者。②研究期間自行中斷治療或失訪者。

1.2 治療方法

所有患者治療前均進(jìn)行超聲定位確定胸腔穿刺位置，行胸腔閉式引流術(shù)。分次排出胸腔積液，24h引流不超過1000ml。胸腔積液于72h內(nèi)排至干凈，待胸腔壓力完全恢復(fù)正常后行胸腔灌注。觀察組應(yīng)用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z14021231，規(guī)格每支裝5ml）50ml、地塞米松磷酸鈉注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020330，規(guī)格1ml∶5mg）15mg、氯化鈉注射液（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043629，規(guī) 格100ml∶0.9g）100ml胸腔灌注；對照組應(yīng)用順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格2ml∶10mg）40mg、地塞米松磷酸鈉注射液15mg、氯化鈉注射液100ml胸腔灌注。兩組均在24～48h內(nèi)重復(fù)給藥1次。灌注后封閉引流管，囑患者每15min變換體位1次，以方便藥物均勻分布在胸腔。72h后放開引流。灌注結(jié)束后6周進(jìn)行影像學(xué)檢查以評估療效及安全性。

若患者在治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐等反應(yīng)，給予鹽酸昂丹司瓊片［福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960146，規(guī)格4mg（按C18H19N3O計(jì)）］4mg/d等止吐治療，并根據(jù)情況給予營養(yǎng)支持等對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。灌注結(jié)束后6周行影像學(xué)檢查測定胸腔積液情況，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的漿膜腔積液療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）。其中，完全緩解（complete response，CR）：胸腔積液完全消失，并維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）：胸腔積液減少≥50%，并維持4周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：胸腔積液減少＜50%或增加≤25%，并維持4周以上；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：胸腔積液增加＞25%且持續(xù)增加，癥狀無改善，4周內(nèi)需再次抽液。DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②胸腔積液中腫瘤標(biāo)記物。采用Dxl800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）及配套試劑，應(yīng)用微粒子酶促化學(xué)發(fā)光法測定治療前后胸腔積液中腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖 類 抗 原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間觀察并記錄兩組發(fā)生胸痛、乏力、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組的DCR（75.00%）低于對照組（86.67%），但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.676）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 胸腔積液中腫瘤標(biāo)記物

治療前，兩組胸腔積液中腫瘤標(biāo)記物CEA、CA153、CA125水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組各指標(biāo)水平均較治療前下降，觀察組與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組胸腔積液中腫瘤標(biāo)記物比較 ±s

表3 兩組胸腔積液中腫瘤標(biāo)記物比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA153：糖類抗原153；CA125：糖類抗原125

CEA（ng/ml） CA153（U/ml） CA125（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=16）組別41.61±16.33 21.82±15.05 105.65±31.84 79.57±36.12 132.44±59.62 92.00±54.71對照組（n=15）42.85±14.96 32.11±17.04 106.07±47.76 78.29±44.03 135.49±57.19 100.11±49.71 t值 0.221 1.786 0.096 0.089 0.145 0.434 P值 0.826 0.085 0.925 0.930 0.886 0.667

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組與對照組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但觀察組胸痛和乏力的發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 n（%）

3 討論

近年來，隨著對惡性胸腔積液研究的逐漸深入，目前認(rèn)為其成因與多因素相關(guān)。胸膜微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）、間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞可與腫瘤細(xì)胞相互作用，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成、影響血管通透性及炎癥反應(yīng)等，最終導(dǎo)致惡性胸腔積液［4］。

肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和白血病是惡性胸腔積液的常見原因［1］。女性惡性胸腔積液的常見原因是乳腺癌的胸膜轉(zhuǎn)移，多見于Luminal A和Luminal B型［5］。研究表明，乳腺癌致惡性胸腔積液患者的中位生存期與其他部位轉(zhuǎn)移患者大致相同，均為1～2年，且預(yù)后較差，治療難度較高。除針對乳腺癌原發(fā)腫瘤的化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療外，在全身治療基礎(chǔ)上應(yīng)用胸腔內(nèi)治療有助于進(jìn)一步控制胸腔積液、改善患者癥狀。

胸腔內(nèi)治療主要包括胸腔穿刺置管引流術(shù)、胸腔內(nèi)化療、胸膜固定術(shù)、胸廓切開術(shù)聯(lián)合硬化劑（滑石粉、四環(huán)素）治療等［6-8］。胸腔穿刺置管引流與滑石粉胸膜固定術(shù)在提高生存率、降低呼吸困難緩解率等方面療效相近，對于不能耐受胸膜固定術(shù)的患者，胸腔穿刺置管引流不失為更好的選擇［9］。但單純的胸腔穿刺置管引流會(huì)因胸水生長迅速、蛋白丟失而促進(jìn)或加重患者惡病質(zhì)狀態(tài)。因此可以通過采取向胸腔內(nèi)注射化療藥物、硬化劑等來控制或減緩胸膜轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，進(jìn)而有效控制惡性胸腔積液。胸腔灌注化療藥物可以使臟、壁兩層胸膜之間產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，引起胸膜粘連，促進(jìn)肺復(fù)張，同時(shí)化療藥物在胸膜中濃度較高，還可以起到抗癌效果。目前順鉑、氟尿嘧啶等胸腔內(nèi)灌注藥物應(yīng)用較為廣泛。順鉑為一代鉑類，是通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成來發(fā)揮抗腫瘤作用的細(xì)胞毒藥物。臨床廣泛用于靜脈化療及胸腹腔灌注等，但其胃腸道反應(yīng)及腎毒性不容忽視［10］。

CKI由苦參、白土苓經(jīng)提取純化制成，其有效成份苦參堿及氧化苦參堿等生物堿成份具有明顯的抗腫瘤活性。蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CKI能明顯抑制腫瘤細(xì)胞Snail-2 mRNA的表達(dá)，并上調(diào)E-cadherin mRNA和蛋白水平的表達(dá)，對三陰性乳腺癌細(xì)胞生長和侵襲具有較強(qiáng)的抑制作用；使用苦參堿處理腫瘤細(xì)胞后，Cyclin D1、c-Myc、Survivin蛋白的相對表達(dá)量降低，腫瘤細(xì)胞凋亡率、p53蛋白相對表達(dá)量升高，提示苦參堿可有效抑制乳腺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)p53基因表達(dá)有關(guān)［11-12］。基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可通過參與調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且呈劑量依賴性［13］?？鄥A可通過上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白P21、P27和下調(diào)Cyclin D導(dǎo)致G0/G1期停滯，并通過降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［14］。CKI的抗腫瘤機(jī)制還可能與miR-21/PTEN/Akt以及NF-κB等信號通路有關(guān)［15-17］。

除抗腫瘤作用外，CKI中的多種化學(xué)成份還具有抗炎、抗病毒、抑制血管新生、緩解癌性疼痛等作用［18］。有研究表明，一定劑量的CKI具有明顯的外周和中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用，可明顯緩解炎癥以及腫瘤轉(zhuǎn)移損傷神經(jīng)系統(tǒng)所造成的疼痛［19］。

本研究中，CKI胸腔灌注治療乳腺癌致惡性胸腔積液與順鉑的DCR相當(dāng)，胸腔積液腫瘤標(biāo)記物CEA、CA153、CA125水平均下降，同時(shí)胸痛、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率降低，提示其具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。鑒于單中心研究的局限性，未來仍需要多中心大樣本的隨機(jī)對照研究和系統(tǒng)評價(jià)等進(jìn)一步證實(shí)，為臨床治療提供更多參考。