任璐,劉娜,劉廣闊,張曉偉

任璐,河北醫(yī)科大學(xué)研究生院 河北省石家莊市 050017

任璐,劉娜,劉廣闊,河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科 河北省石家莊市 050051

張曉偉,河北省人民醫(yī)院營養(yǎng)科 河北省石家莊市 050051

0 引言

患者男,55歲,主因“粘液膿血便1個月,間斷發(fā)熱20余天”于2022-09-09第一次來我科住院.患者1 mo前無明顯誘因出現(xiàn)粘液膿血便,每日3-4次,20 d前出現(xiàn)間斷發(fā)熱,體溫最高可達(dá)38.9 ℃,無畏寒、寒戰(zhàn),就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院,查結(jié)腸鏡示直腸至橫結(jié)腸黏膜彌漫充血水腫,考慮潰瘍性結(jié)腸炎,給予頭孢他啶、美沙拉嗪等藥物治療8 d癥狀無明顯緩解,體重較前減少10 kg.為求進(jìn)一步診治來我院.既往吸煙30余年,已戒煙1 mo;無飲酒史.婚育史、家族史無特殊.入院查體: 體溫37.9 ℃,脈搏109次/分,呼吸18次/分,血壓130/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa).神志清,精神差,心肺查體無異常.腹軟,無壓痛、反跳痛、肌緊張,肝脾未觸及,腸鳴音5次/分,雙下肢無水腫.入院后輔助檢查: 血常規(guī)白細(xì)胞: 19.30×109/L,中性粒細(xì)胞76.70%,血紅蛋白97g/L,血小板438×109/L;便常規(guī): 隱血陽性;C反應(yīng)蛋白66.4 mg/L;血細(xì)胞沉降率25 mm/h;降鈣素原0.153 ng/mL.生化: 白蛋白24.4 g/L,空腹血糖4.5 mmol/L,鉀2.9 mmol/L,鈣1.8 mmol/L;凝血功能無異常,D二聚體2.32 mg/L;癌胚抗原22.78 ng/mL;術(shù)前八項陰性;三次便培養(yǎng)未見致病菌生長,EB病毒及巨細(xì)胞病毒陰性;艱難梭菌及毒素基因檢測無明顯異常.腹部CT平掃+增強(qiáng): 全結(jié)直腸腸壁彌漫增厚,明顯強(qiáng)化,結(jié)腸帶消失,周圍脂肪間隙模糊,考慮炎性病變.結(jié)腸鏡(圖1): 結(jié)腸、直腸黏膜水腫,彌漫分布不規(guī)則淺潰瘍,黏膜質(zhì)脆,病變呈連續(xù)性分布,結(jié)腸帶消失(E3,Mayo 3分).病理回報(圖2): 直腸、結(jié)腸、回腸末端黏膜重度慢性活動性炎癥,可見隱窩炎及隱窩膿腫,間質(zhì)灶狀淋巴組織增生.診斷: 潰瘍性結(jié)腸炎(初發(fā)型,E3,活動期,重度).給予口服美沙拉嗪腸溶片1 g,4次/d,靜脈滴注甲潑尼龍60 mg/d,3 d后,大便次數(shù)減少,仍有發(fā)熱,體溫最高可達(dá)37.8℃,下午明顯,調(diào)整為氫化可的松早200 mg,晚100 mg靜點,患者排便次數(shù)明顯減少,未再發(fā)熱,應(yīng)用8 d后改為口服潑尼松早30 mg,晚20 mg,患者癥狀好轉(zhuǎn),排便每日1-2次,大便成形,無腹痛發(fā)熱.共住院25 d,于2022-10-04出院.出院后規(guī)律口服美沙拉嗪腸溶片1 g,4次/d,潑尼松片40 mg早一次,美沙拉嗪灌腸液60 mL(4 g)灌腸1/晚.患者病情平穩(wěn),無腹痛腹脹,排便1-2次/日.

出院后第11天,患者進(jìn)食剩飯后出現(xiàn)發(fā)熱(最高達(dá)40℃)、頭痛、大便次數(shù)增多(每日4次)、膿血便來我院急診科,查白細(xì)胞10.4×109/L,中性粒細(xì)胞65.2%,血紅蛋白108.63 g/L,C反應(yīng)蛋白79.55 mg/L,考慮潰瘍性結(jié)腸炎活動期.2022-10-15 T14:59第二次于我科住院,查體: 體溫37.9 ℃,脈搏120次/分,呼吸20次/分,血壓136/109 mmHg.精神欠佳,入院1.5 h后患者突然出現(xiàn)意識不清,呼之不應(yīng),心率140次/分,呼吸30次/分,血氧飽和度90%,血壓153/89 mmHg,瞳孔對光反射靈敏,病理征陰性.急查頭顱(圖2)及胸腹部CT: 雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死,右肺中下葉炎癥,結(jié)腸腸壁彌漫性增厚,周圍間隙脂肪模糊.考慮膿毒癥休克,緊急轉(zhuǎn)至ICU,應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦(4.5 g q8h)抗感染治療,23:00血壓降至85/45 mmHg,血紅蛋白74 g/L,乳酸4.27 mmol/L,給予補(bǔ)液升壓,聯(lián)合輸血、免疫球蛋白提高免疫力.入院第4天血培養(yǎng)結(jié)果回報單核細(xì)胞增多李斯特菌,糞便產(chǎn)毒艱難梭菌及B毒素基因檢測陽性,巨細(xì)胞病毒PCR和EB病毒核酸定量檢測均陰性,在哌拉西林他唑巴坦基礎(chǔ)上加用萬古霉素(125 mg q6h)鼻飼和甲硝唑(0.5 g q8h)靜點,患者意識稍好轉(zhuǎn),仍嗜睡,可自主睜眼,簡單交流,完成指令動作,體溫下降,排便次數(shù)減少,炎癥指標(biāo)較前好轉(zhuǎn).

住院第7天,患者突然出現(xiàn)昏迷,頸項強(qiáng)直,Babinski's征陽性,腰椎穿刺示淡黃色液體,腦脊液壓力85 mmH2O(1 mmH2O=0.00981 kPa),腦脊液常規(guī)和生化: 白細(xì)胞544×106/L,氯113 mmol/L,總蛋白6.25 g/L,葡萄糖6.25 mmol/L.考慮顱內(nèi)感染,復(fù)查頭顱(圖3)和胸部CT: 幕上腦室擴(kuò)張積水,雙肺炎癥較前范圍增大.頭顱磁共振彌散成像未見明顯異常.繼續(xù)給予上述抗生素抗感染、腸外營養(yǎng)、調(diào)節(jié)腸道菌群治療,并補(bǔ)充人血白蛋白減輕腦水腫、人免疫球蛋白(15 g×3 d)增強(qiáng)免疫力.再次行腦脊液檢查并外送二代基因測序.第10天患者意識障礙進(jìn)行性加重,雙側(cè)瞳孔直徑約3.0 mm,對光反射遲鈍,頸硬,有抵抗,四肢肌力肌張力查體不合作,雙側(cè)Babinski's征陽性,腦脊液宏基因組學(xué)檢測提示單核細(xì)胞增生李斯特菌感染.內(nèi)科保守治療效果不明顯,神經(jīng)外科會診考慮顱內(nèi)感染,交通性腦積水,給予全麻下右側(cè)腦室鉆孔引流術(shù),并調(diào)整抗生素為氨芐西林(3 g q6h)抗感染治療.術(shù)后復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞、總蛋白、糖明顯均下降,但患者仍呈昏迷狀態(tài),家屬因經(jīng)濟(jì)原因簽字后辦理出院,后電話隨訪患者死亡.

圖3 頭顱CT前后對比.A: 雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)小片低密度影,邊界清晰或欠清,雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)可見對稱性密度減低,無占位效應(yīng)(2022-10-15);B: 幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張積水,腦室周圍見輪緣狀低密度影.雙額深、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)小點片低密度影,邊界清或欠清,雙側(cè)側(cè)腦室周圍可見片狀稍低密度影,邊界欠清(2022-10-22).

1 病例簡介

1.1 主訴 診斷潰瘍性結(jié)腸炎36 d,加重伴發(fā)熱3 d.

1.2 現(xiàn)病史 患者主因“粘液膿血便1個月,間斷發(fā)熱20余天”于2022-09-09第一次來我科住院,入院完善結(jié)腸鏡及病理活檢,結(jié)合癥狀、體征和實驗室檢查,診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎”,給予美沙拉嗪和糖皮質(zhì)激素治療后,病情好轉(zhuǎn)于2022-10-4出院.出院后口服美沙拉嗪和激素維持(激素逐漸減量),進(jìn)食可疑污染食物后出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫可達(dá)40 ℃,伴畏寒、寒戰(zhàn),為進(jìn)一步治療于2022-10-15入院.

1.3 既往史 車禍外傷史3月余,保守治療.否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史,否認(rèn)肝炎、結(jié)核、傷寒等傳染病史,否認(rèn)手術(shù)史、輸血史,預(yù)防接種史不詳,自訴對“左氧氟沙星”過敏.

1.4 個人史和家族史 吸煙30余年,每日20支,已戒煙1 mo;無嗜酒史,無冶游史,無放射性物質(zhì)、毒物接觸史.家族中無傳染病及遺傳病等病史.

1.5 查體 T38.1 ℃,P133次/分,R34次/分,BP151/86 mmHg,神志模糊,不能言語,不能遵囑完成指令動作,持續(xù)蓄氧面罩吸氧,雙側(cè)瞳孔正大等圓,直徑約3 mm,雙側(cè)對光反射存在,胸廓對稱,雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音,心律齊,心音可,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音,腹軟,肝脾未觸及,肝腎區(qū)叩痛查體不配合,腹部查體可見痛苦表情,無反跳痛及肌緊張,腸鳴音弱.雙下肢無水腫,病理征未引出.

1.6 實驗室檢查 血氣分析: pH值: 7.49;二氧化碳分壓:26.1 mmHg;氧分壓: 82.92 mmHg;血氧飽和度97.47%;鈉離子濃度: 129.75 mmol/L;鉀離子濃度: 3.59 mmol/L;葡萄糖: 12.80 mmol/L;實際碳酸氫鹽19.20 mmol/L;乳酸: 3.19 mmol/L;氧合指數(shù): 138.20;血培養(yǎng): 單核細(xì)胞增多李斯特菌;糞便產(chǎn)毒艱難梭菌及B毒素基因檢測陽性;巨細(xì)胞病毒PCR和EB病毒核酸定量檢測均陰性;腦脊液常規(guī)及生化: 淡黃色,清晰,白細(xì)胞544×106/L,氯113 mmol/L,總蛋白6.25 g/L,葡萄糖6.25 mmol/L腦脊液宏基因組學(xué)檢測提示單核細(xì)胞增生李斯特菌感染.

1.7 影像學(xué)檢查 頭顱及胸腹部CT(2022-10-15): 雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)小片低密度影,邊界清晰或欠清,雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)可見對稱性密度減低,無占位效應(yīng).右肺中下葉炎癥.結(jié)腸腸壁彌漫性增厚,周圍脂肪間隙模糊,考慮炎性改變.

頭顱及胸部CT(2022-10-22): 幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張積水,腦室周圍見輪緣狀低密度影,雙額深、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙性腦梗死、小軟化灶.雙側(cè)側(cè)腦室周圍可見片狀稍低密度影,邊界欠清.雙肺炎癥較前范圍增大.(2022-10-22).頭顱磁共振彌散成像未見明顯異常.

2 最終診斷

(1)潰瘍性結(jié)腸炎(慢性復(fù)發(fā)型,E3,活動期,重度);(2)血流感染(單核細(xì)胞增生李斯特菌);(3)顱內(nèi)感染;(4)腦積水;(5)肺部感染.

3 治療

補(bǔ)液、升壓、輸血、腸外營養(yǎng)、調(diào)節(jié)腸道菌群.

補(bǔ)充人血白蛋白、輸注免疫球蛋白.

哌拉西林他唑巴坦(4.5 g q8h)、萬古霉素(125 mg q6h)鼻飼和甲硝唑(0.5 g q8h)、右側(cè)腦室鉆孔引流術(shù)、氨芐西林(3 g q6h).

4 結(jié)果和隨訪

患者昏迷,意識狀態(tài)較前無明顯改善,雙側(cè)瞳孔直徑約2.5 mm,對光反射未引出,頸硬,有抵抗,四肢肌力肌張力查體不合作,雙側(cè)巴氏征陽性.家屬要求出院,后隨訪死亡.

5 討論

單核細(xì)胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes,LM)是一種革蘭氏陽性桿菌,是最常見的食源性胞內(nèi)寄生菌之一.它分布廣泛,常見于食物、環(huán)境、動物體內(nèi),通常經(jīng)受污染的食物如乳制品、未煮熟的肉類、冷藏的蔬菜傳播致病,患者大多數(shù)是老人、孕婦、新生兒和免疫低下的人群[1].LM糞便攜帶狀態(tài)很常見,一項獨立隊列研究顯示,在900個健康的無癥狀捐贈者的人類糞便樣本中,有10%檢測到LM[2].結(jié)腸鏡檢查可能加速細(xì)菌通過腸上皮細(xì)胞造成系統(tǒng)感染[3].李斯特菌感染的臨床表現(xiàn)多種多樣,包括局部胃腸炎、心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎、肝炎等,容易經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染.LM是第三常見的社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎致病菌,即使接受合適的抗生素治療,仍有很高的死亡率[4].Arslan報道稱[5]免疫抑制和高齡是神經(jīng)侵襲性李斯特菌病的重要易患因素.健康人群接觸這些危險因素很少患病,但高危人群容易引起機(jī)會性感染.

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種主要累及結(jié)直腸的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病.在活動期,糖皮質(zhì)激素被用于氨基水楊酸制劑無效者,尤其是病變較廣泛的輕中度患者.對重度UC,靜脈使用糖皮質(zhì)激素是首選治療.長期或大量使用激素可影響T淋巴細(xì)胞數(shù)量和活性,引起細(xì)胞免疫功能抑制[6].其他治療藥物如免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子制劑也可從不同機(jī)制影響細(xì)胞免疫功能.而李斯特菌作為胞內(nèi)寄生菌,體液免疫抗體對其清除無效,需要激活的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞協(xié)助[7],這可能解釋了細(xì)胞免疫功能抑制易患李斯特菌感染的原因.

據(jù)目前發(fā)表的報道,我們檢索到17篇文章,包括20名潰瘍性結(jié)腸炎患者合并李斯特菌感染[8-12].19名患者均使用了糖皮質(zhì)激素,15名患者合用一種或多種免疫抑制劑,其中使用英夫利昔單抗7名,硫唑嘌呤5名,6-巰基嘌呤、地夫可特、甲氨蝶呤各2名,阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗各1名.75%的患者年齡≥50歲,3名患者接觸過可疑污染食物,12名患者在疾病活動期接受了結(jié)腸鏡檢查(表1).本例患者55歲,有攝入可疑食物和腸道黏膜損害的病史,接受過結(jié)腸鏡檢查,在長期大量靜脈滴注和口服糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)李斯特菌性腦膜炎.因此,臨床上使用糖皮質(zhì)激素治療潰瘍性結(jié)腸炎時,應(yīng)建議患者避免食用冷藏冷凍食物,并需要進(jìn)行糞便菌群分析,盡早發(fā)現(xiàn)李斯特菌或其他致病菌,使用腸道清污和補(bǔ)充益生菌防止菌群移位造成系統(tǒng)感染.

表1 潰瘍性結(jié)腸炎合并李斯特菌感染患者資料

本例患者第二次來我院就診時,臨床醫(yī)生根據(jù)既往病史和膿血便初步診斷為潰瘍性結(jié)腸炎活動期,未重視頭痛癥狀,回顧病歷可發(fā)現(xiàn)此時已有細(xì)菌性腦膜炎征象.因此當(dāng)潰瘍性結(jié)腸炎病人出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、意識障礙,查體頸項強(qiáng)直、Brudzinski征等腦膜刺激征陽性時,應(yīng)警惕李斯特菌性腦膜炎,并在血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)后盡快經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素治療.由于和其他細(xì)菌性腦膜炎相比,李斯特菌性腦膜炎腦脊液生化分析大多表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)、總蛋白濃度不高,糖含量較低[1,4,13],早期需要和病毒性腦膜炎相鑒別,且對頭孢菌素不敏感,目前推薦首選氨芐西林,它能和李斯特菌的青霉素結(jié)合蛋白3(penicillin binding protein 3,PBP3)結(jié)合,顯著抑制李斯特菌的活性,靜脈應(yīng)用能在腦脊液中達(dá)到較高的濃度[14].如患者超過50歲,有慢性疾病,或合并心血管和呼吸系統(tǒng)損害,排除腎功能異常后可聯(lián)合慶大霉素[15],療程為21 d.有的案例使用美羅培南[8]、三甲氧嘧啶/磺胺甲噁唑[16]和利福平[17]作為替代治療,也取得不錯的效果.但氨芐西林聯(lián)合慶大霉素療法在不同的文獻(xiàn)中出現(xiàn)矛盾的效果[18],更規(guī)范的治療方案還需進(jìn)一步的研究.此例患者聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素、甲硝唑治療LM和艱難梭菌后,意識好轉(zhuǎn),膿血便次數(shù)減少,但僅2 d后再次出現(xiàn)昏迷,這可能和哌拉西林他唑巴坦腦脊液滲透不穩(wěn)定有關(guān),而膿血便減少可能是治療艱難梭菌有效,掩蓋了病情的真實進(jìn)展.后改用氨芐西林維持時間短,患者病情未得到有效控制.因此建議早期選用易通過血腦屏障,腦脊液藥物濃度高,維持時間長的抗生素.

6 結(jié)論

綜上所述,在臨床工作中,對長期大量使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的患者,要注意單核細(xì)胞增生李斯特菌機(jī)會性感染,出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征時,立即行腰椎穿刺和血、腦脊液培養(yǎng)明確病原體,盡早使用氨芐西林等敏感抗生素治療以降低死亡率.