李鳳丹,陳敬儒,江銀華

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥,能被獨(dú)立且明確診斷,具有高發(fā)病率、高致盲率的特點(diǎn)。DR患者常常因早期無明顯臨床癥狀而錯(cuò)過治療發(fā)展成增生性病變,導(dǎo)致不可逆性的損害甚至失明[1]。牙周炎可通過病原菌遷移定植[2]、菌血癥[3]、激發(fā)機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)[4]等方式影響全身健康狀態(tài),被認(rèn)為是心腦血管疾病、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[5-7]多種全身疾病的重要危險(xiǎn)因素,目前已有文獻(xiàn)表明牙周炎與眼部疾病也存在關(guān)聯(lián)。本文就牙周炎與DR之間的流行病學(xué)研究、共同影響因素和機(jī)制等進(jìn)行回顧分析,為臨床上深入探討兩者關(guān)系及防治相關(guān)疾病提供思路。

1 牙周炎與DR相關(guān)性的流行病學(xué)研究

2004年Noma等[8]一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),牙周病與DR嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Park等[9]一項(xiàng)納入11 353例糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn),7 227例患者發(fā)生糖尿病相關(guān)微血管并發(fā)癥,其中發(fā)生DR有2 069例,多變量Cox回歸分析顯示,牙周炎是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,伊朗、韓國、印度等國家的流行病學(xué)研究均證明了DR與牙周炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10-14]。2022年Lindner等[15]比較不同分期DR患者的探診出血、臨床附著水平、牙周袋深度和菌斑指數(shù)后發(fā)現(xiàn),牙周炎在DR早期更為常見,兩者存在相關(guān)性。

目前我國關(guān)于糖尿病具體并發(fā)癥與牙周炎關(guān)系的研究較少。2010年龔瑞[16]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)78例糖尿病患者中,DR患者占37例,牙周炎患者占35例,牙周炎患者中DR患病率為62.86%,遠(yuǎn)高于無牙周炎患者,卡方檢驗(yàn)提示DR的發(fā)生率與牙周炎呈正相關(guān)。2020年馬珍[17]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并牙周病患者DR患病率為83.3%,明顯高于未患牙周病的患者。

目前,大量文獻(xiàn)證明牙周炎與DR存在關(guān)聯(lián),但牙周炎是否直接影響DR的進(jìn)展尚不清楚,兩者間的因果關(guān)系尚未明確,有待更多研究來驗(yàn)證。

2 牙周炎與DR的共同影響因素

2.1 高血糖

糖尿病患者牙周組織的易感性增加,牙周炎的發(fā)生率更高[18]。有調(diào)查研究顯示,糖尿病的控制情況影響牙周炎嚴(yán)重程度,血糖控制不佳患者患有中重度牙周炎的可能性更大[19]。Takeda等[20]發(fā)現(xiàn)在控制不佳的2型糖尿病患者中,牙周炎癥表面積(PISA)與空腹血糖、糖化血紅蛋白顯著相關(guān),牙周炎的嚴(yán)重程度與持續(xù)的高血糖呈正相關(guān)。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)增加,糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的形成引起促炎促氧化作用,加速牙周組織的破壞。

研究表明,如果糖化血紅蛋白水平保持在7.6%以下,可預(yù)防糖尿病患者DR增殖期的發(fā)生長(zhǎng)達(dá)約20年[21]。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)是引發(fā)DR的主要危險(xiǎn)因素,蛋白激酶C(PKC)途徑、多元醇途徑、己胺糖途徑以及晚期AGEs的積累可破壞視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞功能以及新生血管的形成,導(dǎo)致DR的發(fā)生發(fā)展。

2.2 吸煙

大量研究表明吸煙是牙周炎的高危因素[22],煙草中的尼古丁具有收縮血管作用,吸煙患者的探診出血較非吸煙患者少[23],但吸煙可降低局部氧張力,有利于致病菌的生長(zhǎng),煙草的產(chǎn)物進(jìn)入齦溝液可能改變齦下微生物的組成[24],促進(jìn)口腔菌群失調(diào)。此外,還有學(xué)者認(rèn)為吸煙破壞了中性粒細(xì)胞活動(dòng)的平衡,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF) mRNA的表達(dá)增加[25],促進(jìn)牙周炎癥反應(yīng)。

近年來,越來越多的證據(jù)表明吸煙可能也參與DR的發(fā)展。有學(xué)者通過Meta分析發(fā)現(xiàn),糖尿病患者中吸煙與DR的發(fā)生率顯著正相關(guān)。煙草中尼古丁的收縮血管作用也可減少視網(wǎng)膜內(nèi)血管流量,從而降低了視網(wǎng)膜血管對(duì)高氧的調(diào)節(jié)作用,氧化與抗氧化作用失衡。此外,煙霧的某些成分可與血漿和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白反應(yīng)形成AGEs等,促進(jìn)視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡、視網(wǎng)膜血管通透性增加,加重DR[26]。

2.3 肥胖

有學(xué)者表明,肥胖患者體內(nèi)瘦素、內(nèi)酯素、抵抗素等表達(dá)增加,可作用于骨細(xì)胞,導(dǎo)致牙槽骨的吸收,進(jìn)而促進(jìn)牙周炎的發(fā)生發(fā)展[27]。此外,肥胖使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)且多合并脂質(zhì)代謝異常,機(jī)體氧化水平增加[28],在牙周炎及DR的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,肥胖是非增殖性DR的危險(xiǎn)因素之一[29]。肥胖患者多存在胰島素抵抗,可造成視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接或間接損傷[30],繼而促進(jìn)DR的發(fā)生發(fā)展。

3 牙周炎與DR相似的發(fā)生機(jī)制

3.1 微血管病變

微血管病變是指機(jī)體代謝紊亂、各種細(xì)胞因子和激素失衡等引發(fā)的微血管形態(tài)、功能異常,多伴隨慢性炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷和微血栓形成,被認(rèn)為是DR發(fā)生的主要機(jī)制,同時(shí)也是牙周炎發(fā)生的機(jī)制之一。

3.1.1 微血管病變與牙周炎 牙周組織在持續(xù)缺氧以及炎癥介質(zhì)的作用下,形成大量病理性血管,毛細(xì)血管前小動(dòng)脈管腔增大變形,同時(shí)毛細(xì)血管后微靜脈收縮,導(dǎo)致血液瘀滯。血管內(nèi)皮下基底膜因沉積大量免疫球蛋白和補(bǔ)體C3而增厚[31],影響正常的代謝循環(huán),進(jìn)而使得牙周組織更易遭受牙周致病菌及其產(chǎn)物的破壞。Eldzharov等[32]通過對(duì)牙周炎患者進(jìn)行微循環(huán)指數(shù)研究后發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,牙周炎患者的牙周組織灌注不足和氧合失衡,血管內(nèi)皮損傷、血管通透性增加、病變處微血管系統(tǒng)功能衰竭,造成組織缺氧,有利于齦下微生物及其產(chǎn)物增殖,促進(jìn)牙周炎的發(fā)生發(fā)展。

3.1.2 微血管病變與DR DR主要與機(jī)體處于長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)相關(guān),但具體機(jī)制尚未明確。長(zhǎng)期高血糖作用下,視網(wǎng)膜組織內(nèi)發(fā)生血管病變的概率增加。DR早期,視網(wǎng)膜內(nèi)血管呈現(xiàn)高灌注血流,大分子蛋白質(zhì)大量沉積于血管壁,紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng),最終造成微血管內(nèi)血栓形成及血栓栓塞。高糖條件下AGEs不斷積累,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞丟失,血管基底膜增厚,隨后毛細(xì)血管阻塞以及視網(wǎng)膜神經(jīng)元和膠質(zhì)異常,血視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)通透性增加,視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)和病理生理發(fā)生改變[33]。此外,糖酵解產(chǎn)物進(jìn)入己糖胺途徑[34],進(jìn)一步導(dǎo)致過氧化,視網(wǎng)膜內(nèi)血管通透性增加以及新生血管的形成加重了DR的嚴(yán)重程度,出現(xiàn)增殖性改變。

3.2 氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)

OS是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用處于失衡的狀態(tài),與牙周炎及DR的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

3.2.1 OS與牙周炎 牙周炎患者唾液、齦溝液和血漿中的OS標(biāo)志物脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛、DNA過氧化產(chǎn)物8-羥基脫氧鳥苷、蛋白質(zhì)過氧化產(chǎn)物蛋白羰基基團(tuán)等水平明顯升高[35-37]。隨著牙周疾病的嚴(yán)重程度增加,總超氧化物的水平升高[38]。在全身炎癥環(huán)境中,牙周炎患者的中性粒細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生增加,氧化反應(yīng)過度活躍,導(dǎo)致氧化還原狀態(tài)的失衡,促進(jìn)牙周組織的破壞。同時(shí),OS促進(jìn)TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子表達(dá)[39],參與調(diào)控核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路[40],上調(diào)核因子κ B受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand,RANKL)/骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)表達(dá),直接或間接參與結(jié)締組織破壞和骨吸收,從而加重牙周炎的發(fā)生發(fā)展。

3.2.2 OS與DR 有學(xué)者通過一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),DR患者的嚴(yán)重程度與超氧化物歧化酶、過氧化氫酶水平顯著相關(guān),且超氧化物歧化酶、過氧化氫酶水平均低于健康人群[41]。在缺血狀態(tài)下,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、脂質(zhì)過氧化物和丙二醛水平升高,而抗氧化劑水平降低。糖尿病患者可通過PKC途徑、己胺糖途徑、多元醇途徑、血管緊張素Ⅱ(ANG-Ⅱ)途徑[42]以及AGEs不斷積累等5條經(jīng)典途徑[3]來產(chǎn)生OS,激活線粒體傳遞鏈以及增加NADPH氧化酶活性導(dǎo)致活性氧的過量產(chǎn)生;OS可使貫穿視網(wǎng)膜全層的Müller細(xì)胞更容易受到損傷,導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙[43];此外,OS可直接或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥介質(zhì),活性氧水平升高可激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子,增加一氧化氮(nitric oxide,NO)和促炎細(xì)胞因子表達(dá)[44],損害細(xì)胞膜的完整性,誘導(dǎo)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡、微血管損傷和屏障損傷。

3.3 炎癥反應(yīng)

DR與糖尿病患者的低水平慢性炎癥狀態(tài)相關(guān),牙周炎是多因素共同影響的慢性感染性疾病,兩者的發(fā)生均與炎癥反應(yīng)相關(guān)。

3.3.1 炎癥反應(yīng)與牙周炎 牙周炎發(fā)生發(fā)展過程中,牙周致病菌及其產(chǎn)物可刺激免疫活性細(xì)胞,啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。單核巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-1β等大量炎癥細(xì)胞因子,促進(jìn)炎癥反應(yīng),上調(diào)RANKL/OPG表達(dá),加速牙槽骨的吸收,導(dǎo)致牙周組織的破壞。還有研究表明,在牙周炎患者齦溝液中中性粒細(xì)胞局部增多,中性粒細(xì)胞的趨化性、黏附性、吞噬作用受損,齦溝液中髓過氧化物酶與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶顯著增加,炎癥加重,引起不可逆的牙周組織破壞[45]。

3.3.2 炎癥反應(yīng)與DR 研究顯示,Müller膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥過程,DR發(fā)生之前已有Müller膠質(zhì)細(xì)胞的激活,IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和NO表達(dá)增加,誘導(dǎo)黏附分子(I-CAM和V-CAM)表達(dá)、視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、白細(xì)胞浸潤(rùn)和BRB減弱,這表明早期即存在炎癥作用導(dǎo)致神經(jīng)血管的損傷和膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性變,促進(jìn)DR的發(fā)生[46]。在DR的臨床前階段,BRB通透性的增加造成缺氧環(huán)境,引起大量促血管生成因子和炎癥細(xì)胞因子的積聚[47]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為視網(wǎng)膜中常見的單核細(xì)胞[48],高血糖狀態(tài)下不同信號(hào)通路的相互作用激活小膠質(zhì)細(xì)胞向視網(wǎng)膜內(nèi)外層遷移[49],并誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和活性氧、谷氨酸、基質(zhì)金屬蛋白酶、NO等其他炎癥介質(zhì)的釋放。此外,糖尿病患者體內(nèi)會(huì)激活循環(huán)中的白細(xì)胞,活化分子表達(dá)的增加使其易于黏附在視網(wǎng)膜血管壁上,長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下,白細(xì)胞不斷沉積于血管壁,最終導(dǎo)致毛細(xì)血管網(wǎng)阻塞[50],在DR后期病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管密度降低和無細(xì)胞毛細(xì)血管,最終發(fā)展成增殖性DR。

3.4 脂質(zhì)代謝異常

脂質(zhì)代謝異常指脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)合成、分解、消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常,使血液和其他組織器官中脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的水平、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,被證明與牙周炎及DR的發(fā)生存在相關(guān)性。

3.4.1 脂質(zhì)代謝與牙周炎 日本一項(xiàng)研究表明,牙周炎的炎癥程度和高密度脂蛋白C呈負(fù)相關(guān),和低密度脂蛋白C/高密度脂蛋白C值、總膽固醇/高密度脂蛋白C值呈正相關(guān)[51]。Nepomuceno等[52]通過分析牙周炎與脂質(zhì)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),牙周炎患者血清低密度脂蛋白和甘油三酯水平顯著升高,血清高密度脂蛋白水平顯著低于健康人群。脂質(zhì)代謝失調(diào)可通過增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)而增加牙周炎的易感性。脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致OS的增強(qiáng),激活NF-κB信號(hào)通路,抑制成骨細(xì)胞生成以及膠原合成,影響牙周炎患者牙槽骨的改建。此外,有研究表明,在牙周炎癥中,脂質(zhì)介質(zhì)水平和齦下細(xì)菌豐度之間存在顯著相關(guān)性[53]。脂質(zhì)還可能介導(dǎo)齦下微生物增加導(dǎo)致過度的免疫炎癥反應(yīng),加速牙周組織的破壞與牙槽骨的吸收。

3.4.2 脂質(zhì)代謝與DR 20世紀(jì)50年代就有學(xué)者認(rèn)識(shí)到循環(huán)脂質(zhì)水平與視網(wǎng)膜硬性脂類滲出物之間存在相關(guān)性[54]。一項(xiàng)對(duì)1 023例無DR的糖尿病患者為期10年的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[55],血清脂蛋白復(fù)合物載脂蛋白C3、載脂蛋白E、載脂蛋白C3與載脂蛋白AI比值和載脂蛋白E與載脂蛋白AI比值的升高與DR的發(fā)生顯著相關(guān)。載脂蛋白B也被證實(shí)與DR嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[56]。同時(shí)降脂藥物(如他汀類藥物)被證實(shí)對(duì)改善DR有效[57-58]。有研究表明,脂質(zhì)可能直接影響線粒體功能,同時(shí)積累的長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)化為二酰胺酶(DAG),DAG作為PKC的關(guān)鍵激活酶可導(dǎo)致PKC途徑過度激活,從而誘導(dǎo)OS損傷增強(qiáng)。全身脂質(zhì)代謝異?？蓪?dǎo)致視網(wǎng)膜Müller膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酰胺-谷氨酸周期失調(diào)以及多不飽和脂肪酸減少,抑制NF-κB活化和核轉(zhuǎn)位促進(jìn)炎癥的發(fā)生,加重DR[59-60]。

4 牙周炎促進(jìn)DR發(fā)展的可能機(jī)制

4.1 微生物因素

牙周炎可通過短暫的菌血癥引起牙周致病菌定植在口腔外部位,最終導(dǎo)致遠(yuǎn)距離其他組織器官感染和持續(xù)性全身炎癥[61]。已有研究發(fā)現(xiàn),牙周主要致病菌牙齦卟啉單胞菌可破壞血腦屏障在阿爾茨海默病患者的大腦中檢出,牙周炎與阿爾茨海默病被證明存在相關(guān)性[62]。血清牙齦卟啉單胞菌特異性IgG抗體水平與早期DR的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[63]。Arjunan等[64]通過研究發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌可在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞內(nèi)存活并進(jìn)行分裂增殖。RPE是高度專業(yè)化的代謝活性層,通過自噬處理代謝廢物,不斷循環(huán)利用脫落的感光細(xì)胞,并支持視覺功能。牙齦卟啉單胞菌可通過逃避溶酶體降解,侵入并在宿主RPE細(xì)胞內(nèi)存活,誘導(dǎo)持續(xù)感染,促進(jìn)視網(wǎng)膜退行性改變的發(fā)生。因此,牙周炎可能通過微生物因素促進(jìn)DR的發(fā)展。

4.2 高表達(dá)VEGF

VEGF可有效促血管生成,在BRB破壞中發(fā)揮重要作用。RPE釋放抗VEGF對(duì)絨毛膜毛細(xì)血管正常發(fā)育和視網(wǎng)膜發(fā)揮功能起著關(guān)鍵作用。牙周炎患者中VEGF的表達(dá)明顯高于健康人群[65]。有學(xué)者將成人牙周膜干細(xì)胞誘導(dǎo)向視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,在誘導(dǎo)過程中,miRNA靶向候選基因VEGF的表達(dá)顯著上調(diào)[66]。研究表明,牙周炎患者齦溝液內(nèi)高VEGF水平會(huì)繼發(fā)影響B(tài)RB的破壞、病理性新血管的形成,最終可導(dǎo)致視網(wǎng)膜的破壞甚至脫落[67-68]。因此,牙周炎患者高表達(dá)VEGF可能促進(jìn)DR的發(fā)展,進(jìn)一步證明了牙周炎可能是促進(jìn)DR發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

5 總 結(jié)

綜上,本文概述了牙周炎與DR的研究進(jìn)展,兩者存在共同影響因素以及相似的發(fā)生機(jī)制,牙周炎與DR之間可能存在一定的直接關(guān)聯(lián)性,但缺乏直接依據(jù),需要更深入的研究來證實(shí),以期為臨床上通過口腔內(nèi)牙周表征來早期篩查、防治糖尿病患者潛在的視網(wǎng)膜病變提供理論基礎(chǔ)。