葛俊，林桐榆

610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是一種罕見的腫瘤，大部分原發(fā)于頭頸部，約占所有頭頸部惡性腫瘤的1%。它主要起源于涎腺，約占所有惡性涎腺腫瘤的20%。ACC 是小涎腺最主要的惡性腫瘤，占小涎腺腫瘤的60%。其也見于大涎腺，包含腮腺、下頜下腺和舌下腺。罕見原發(fā)部位包括鼻旁竇、鼻咽、淚腺和乳腺、肺、宮頸和皮膚的腺體組織［1-2］。據(jù)報道，ACC 的發(fā)病率在每百萬人中約為3～4.5 例，其發(fā)病高峰年齡在40～60 歲，女性占60%［3-4］。ACC 雖然生長緩慢，且初治時常不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其極易復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，長期預(yù)后不佳［5］。歐洲一項大規(guī)模的研究顯示其10 年生存率為65%［6］，而另一項研究顯示其5 年、10 年和20 年生存率分別為68%、52%和28%［7］。法國一項大型前瞻性研究的最新結(jié)果顯示，患者5 年和10 年存活率分別為85%和67%［8］。5 年后局部復(fù)發(fā)率接近40%，而遠處轉(zhuǎn)移率8%～60%，平均轉(zhuǎn)移時間為5 年［9-10］。其轉(zhuǎn)移途徑主要是血源性轉(zhuǎn)移，肺（70%）、骨（6%）、肝（3%）是最常見的受累部位，而腦部或多個部位的受累則很少。罕見的情況下，可以出現(xiàn)沿顱神經(jīng)的神經(jīng)周圍擴散所致的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤［11］。由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腺樣囊性癌（recurrent or metastatic adenoid cystic carcinoma，RM-ACC）的治療手段有限、療效欠佳，本文將主要從臨床病理特征、分子特征、放射治療、全身化療、靶向治療及免疫治療等方面介紹治療進展，為臨床提供參考。

1 臨床病理特征及預(yù)后

組織病理學(xué)上，ACC 有篩狀、管狀或?qū)嶓w型腫瘤三種類型，其主要結(jié)構(gòu)類型決定了腫瘤的分級［12］。實體型生長模式的ACC 侵襲性更強，預(yù)后不良。局部浸潤是該疾病的特征，容易接近或累及切緣，切緣陽性是其不良預(yù)后因素［1，4，13］。 神經(jīng)周圍浸潤 （perineural invasion，PNI） 可見于40%左右的患者，也是預(yù)后不良的獨立因素［14］。無癥狀的PNI 可在組織病理學(xué)中檢測到。臨床上也可以通過顱神經(jīng)相關(guān)癥狀及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)PNI［15］。神經(jīng)侵犯是ACC 一個重要的病理特征，也是腫瘤擴散到顱底的直接途徑［16-17］。

淋巴血管侵犯 （lymph vascular invasion，LVI） 可能發(fā)生在5.2%～72.5%的患者中。LVI 與實體型腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期（overall survival，OS）降低和無病生存期縮短相關(guān)［18］。區(qū)域淋巴結(jié)受累不常見，但少量研究也報告17%～29%的病例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要的預(yù)后因素，與遠處轉(zhuǎn)移和生存率降低相關(guān)［19-21］。選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)主要適用于T3 和T4 的腫瘤，對臨床評估N0 的患者進行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)未能帶來確切的生存獲益［22-23］。

ACC 患者術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移很常見，累計發(fā)生率近60%。血行擴散常發(fā)生在肺、肝和骨，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，發(fā)生率在 50% 以上。大多數(shù)遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生在診斷后 5 年內(nèi)，但10% 的患者在10 年后也可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移［7，21］。然而，對于其中侵襲性較強的病例，75% 的患者在診斷后3 年內(nèi)死亡［10］。因此，ACC 的自然病程往往是在經(jīng)歷無疾病生存期之后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后并不理想［24］。Girelli 等［25］分析了從原發(fā)性疾病首次治療結(jié)束到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的無瘤間隔時間（disease-free interval，DFI）與總生存率呈正相關(guān)。DFI＞3 年的患者的OS 為76.5 個月，而DFI ＜ 3 年的患者為47.7 個月。 Hirvonen 等［26］也證實了DFI 對5 年OS 和疾病特異性生存率有顯著影響（P ＜ 0.001）。

2 分子特征與預(yù)后

ACC 的分子特征可能有助于識別預(yù)后不佳和需要進行積極治療的患者，并有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。最常見的基因突變是是t（6；9）（q22-23； p23-24） 易位，導(dǎo)致原癌基因MYB 和轉(zhuǎn)錄因子基因 NFIB融合為MYB-NFIB， 從而引起MYB 蛋白過表達［27-28］。研究也發(fā)現(xiàn)MYB 家族的另一個成員MYBL1 基因與NFIB 基因的融合突變［29-30］。約88%的ACC 包含MYB、MYLB1 或 NFIB 基因易位［31］。11%～29%的ACC 發(fā)生Notch 基因突變。Notch 通路激活突變會促進癌細胞的生長和抑制細胞凋亡。Notch 基因改變與實體型腫瘤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān)［32］。MYB 和Notch 通路可能是潛在的治療靶點［33-34］。

在局限性ACC 患者中，目前研究發(fā)現(xiàn)對預(yù)后有影響的因素主要包括NOTCH1 突變［35］、TP53 突變［36］、SOX2 擴增［37］和EGFR 突變［38］。MYB-NFIB融合基因?qū)︻A(yù)后的影響仍不清楚［39］。另外，ACC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶中的基因突變可能會在原發(fā)性疾病基礎(chǔ)上發(fā)生改變。這也提示了二次活檢的意義，基因的變異可能有助于研究基于分子改變的靶向治療［40］。有研究者分析了RM-ACC 和局限性ACC 之間的不同遺傳特征，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的NOTCH（尤其是NOTCH1）、染色質(zhì)重塑基因（KDMSA、MLL3 和ARID1B）和TERT 啟動子突變發(fā)生率更高［32］。在ACC 的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中，分別發(fā)現(xiàn)8%和26%的NOTCH 家族（主要是NOTCH1）突變。此外，研究也證實NOTCH1 突變的患者預(yù)后不良。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶中，比局限性疾病中更常見的其他突變還有KDM6A（15.2% vs 3.4%；HR:5.12，P = 0.0001）、MLL3/KMT2C（14.3% vs 4.0%）、ARID1B（14.1% vs 4.0%）、ARID1A（13.7% vs 2.3%）、BCOR（13.3% vs 1.7%）、MLL2/KMT2D（12.8% vs 4.5%）和CREBBP（11.1% vs 4.5%）。與KDM6A 野生型基因的患者相比，KDM6A 突變提示預(yù)后不良。然而，在RMACC 中，MYB/MYBL1 的改變并沒有提示不良預(yù)后，但MYB 野生型/NOTCH1 突變型和MYB 突變型/NOTCH1 突變型均預(yù)后較差［41］。

3 目前的治療進展

3.1 手術(shù)

初治的局限性ACC 治療的基本原則是根治性手術(shù)后輔助放療［42］。頭頸部ACC 的解剖位置、局部侵襲性和神經(jīng)周侵犯的特點，決定了其治療往往需要進行廣泛的頭頸部手術(shù)。然而，在50%～64%的患者中，切緣太近或被腫瘤侵犯，依然很難達到切緣陰性［1，4］。但是，即使切除后顯微鏡下切緣陽性，手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后放療也能帶來局部控制獲益［43］。例如，在1 項晚期顱底受侵的個案報道中，雖然許多患者顯微鏡下切緣陽性，但其5 年和10 年局部區(qū)域控制率仍然達到88.2%［35］。

轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的價值目前也有爭議?；仡櫺匝芯空{(diào)查了在肺轉(zhuǎn)移患者中轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的作用。結(jié)果表明，DFI 大于3 年，且轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后無殘留病灶，是預(yù)后較好的兩個相關(guān)因素［25，44］。對于肺轉(zhuǎn)移的ACC 患者，仍缺乏足夠的研究評估其他局部治療的作用；對于其他部位轉(zhuǎn)移的ACC 的局部治療手段，也僅有少量的個案報道，如肝轉(zhuǎn)移的栓塞或射頻治療［45］。因此，目前局部治療的主要目的依然是延緩疾病的發(fā)展，延遲全身治療的時間，以及緩解癥狀。

3.2 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的放療

術(shù)后放療可降低初診ACC 術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率。雖然對于RM-ACC 術(shù)后放療的數(shù)據(jù)相對較少，但依然建議在患者二次手術(shù)后進行放療。尤其是在多病灶復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)包膜外侵犯、神經(jīng)周圍擴散至顱底的患者中，放療的作用更為重要［46］。對于局部復(fù)發(fā)無法行根治性手術(shù)的患者，根治性放療也作為一種有效的替代方法。目前采用光子、重離子等放射治療技術(shù)均能在疾病部位達到相對較高的劑量［47-49］。重粒子放射治療（如碳離子、質(zhì)子）有助于降低危險器官的劑量［50］。然而，重離子放射治療也有其局限性，比如對于既往進行放射治療后的區(qū)域內(nèi)器官的劑量控制，及其在輔助治療中使用，療效仍不確切。此外，臨床評估可通過放射治療延緩疾病進展或緩解癥狀的患者，也可考慮接受寡轉(zhuǎn)移灶的放療。

3.3 化療

RM-ACC 全身化療的證據(jù)水平仍然較低，因為該疾病生長緩慢，藥物敏感性差。Hanna 等［45］在72個RM-ACC 的隊列研究中報道了與僅接受觀察等待的患者相比，至少接受過一次全身治療的患者預(yù)后沒有改善（HR：2.01， P = 0.35）。目前主要將化療用于不適合手術(shù)和放療，且有癥狀或腫瘤增長較快的RM-ACC 患者［51-53］。由于癌細胞生長緩慢，大多數(shù)接受化療的患者最佳療效僅為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。

Dodd 等［54］對2006 年之前所發(fā)的關(guān)于ACC 化療方案的 25 篇文獻進行總結(jié)，單藥客觀緩解率（objective response rate， ORR）從高到低依次為氟尿嘧啶39.5% （33%～46%）、順鉑35% （0%～70%）、蒽環(huán)類26.5% （10%～43%），烷化劑、甲氨蝶呤均為0%，但很多研究的樣本量都較小。緩解率超過氟尿嘧啶（39.5%）的聯(lián)合方案有CAPF （環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑、5-氟尿嘧啶，46.5%）和CA 方案 （環(huán)磷酰胺、阿霉素，40%）。CAPF 方案似乎ORR 占優(yōu)，但是這種聯(lián)合治療方案的毒性反應(yīng)并未評價。因此，必須要注意4 藥聯(lián)合方案化療的不良反應(yīng)。Airoldi 等［55］的研究也發(fā)現(xiàn)在ACC 中，接受聯(lián)合化療（順鉑、表柔比星、5-氟尿嘧啶或環(huán)磷酰胺）的患者［完全緩解（complete remission，CR）：9.1%；部分緩解（partial remission，PR）：36.3%］比接受單藥化療（順鉑或阿霉素）的患者（PR: 23%，CR: 0%）表現(xiàn)出更好的客觀緩解和更長的緩解時間。

Cherifi 等［56］在2019 年對頭頸部RM-ACC 的內(nèi)科治療方案做了系統(tǒng)評價，順鉑、米托蒽醌、長春瑞濱單藥，以及順鉑+長春瑞濱聯(lián)合方案的ORR均＜ 10%。Laurie 等［53］對 1950 年至 2010 年發(fā)表的晚期轉(zhuǎn)移性ACC 進行了系統(tǒng)評價，總體緩解率為0%～15.4%。紫杉醇（EPRTC 24982）、吉西他濱（E1394）ORR 為0%； 順鉑、長春瑞濱的ORR 均為15.4%，所以在晚期轉(zhuǎn)移性ACC 中不推薦使用紫杉醇和吉西他濱。與單藥化療相比，含鉑蒽環(huán)類的兩種藥物聯(lián)合化療具有更好的療效（ORR: 25%vs 15%）；三藥方案（如含順鉑、阿霉素和環(huán)磷酰胺的CAP 方案）并未比雙藥方案明顯增效。

3.4 靶向治療

ACC 的腫瘤突變負荷較低，而且到目前為止，還缺乏可明顯改變疾病發(fā)展的靶向驅(qū)動基因。采用靶向EGFR、干細胞因子受體、蛋白酶體、成纖維細胞生長因子受體或蛋白激酶B 的單藥治療并未帶來明顯的腫瘤緩解和生存獲益。幾項小型II 期試驗的對幾種藥物的療效進行了評估，包括在接受西妥昔單抗［57］、伊馬替尼［58］、硼替佐米［59］、多維替尼［60］和達沙替尼［61］單藥治療的患者中，ORR 非常有限?；熉?lián)合伊馬替尼或硼替佐米的治療方案，也沒有顯示出協(xié)同效應(yīng)［50，59］。下面，我們將分別介紹幾類靶向藥物在RM-ACC 中的進展。

3.4.1 抗血管生成藥物 MYB 過表達可能導(dǎo)致包括血管內(nèi)皮生長因子受體、干細胞因子受體、成纖維生長因子和血小板衍生生長因子受體等基因上調(diào)，并參與腫瘤血管生成［62］。NOTCH1 突變也可誘導(dǎo)新生血管生成和高微血管密度，成為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的機制［63］。因此，在ACC 中使用抗新生血管的藥物具備理論依據(jù)。探討索拉非尼（Sorafenib）的兩項II 期臨床研究分別在19 名和23 名RM-ACC 患者中進行。研究發(fā)現(xiàn)，患者中位無進展生存期（progression-free survival， PFS）分別為8.9 和11.3 個月，中位OS 分別為26.4 和19.6 個月。治療中分別有20%和50%的患者發(fā)生了3 級或以上不良反應(yīng)。兩項研究中患者客觀反應(yīng)率均為15%。探索性分析發(fā)現(xiàn)在獲得客觀緩解的腫瘤基質(zhì)中，有較高的血小板衍生生長因子［64-65］。阿昔替尼（Axitinib）是第二代抗血管生成藥物，其在ACC 患者中的有效率約10%，在OS 方面與化療相比無明顯優(yōu)勢［66］。一項在ACC 中進行的隨機試驗將過去9 個月內(nèi)病情進展的患者隨機分為阿昔替尼（5 mg，每天兩次）或觀察組，并允許在進展時交叉使用阿昔替尼。 阿昔替尼組中位 PFS 延長（10.8 個月vs 2.8 個月，P ＜ 0.001），阿昔替尼組6 個月PFS 率為73.0%，觀察組為 23.0%。治療組ORR 為0.0%，但疾病控制率（disease control rate，DCR）為100.0%，觀察組DCR 為51.9%。阿昔替尼組中位OS 未達到，觀察組為 27.2 個月（P = 0.226）［67］。侖伐替尼（Lenvatinib）是也一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR、c-KIT、FGFR 和RET 有顯著抑制作用。最近有兩項將該藥用于ACC 患者的II 期研究［68-69］。一項研究結(jié)果顯示，75%的患者SD，15%的患者PR，中位PFS 為17.5 個月。62.5%的患者發(fā)生了3～4 級不良事件，1/4 的患者由于藥物相關(guān)的原因退出了研究。在另一項意大利的II 期臨床試驗中，11.5%的患者出現(xiàn)PR，77% SD，中位PFS 為9 個月。2019 年歐洲腫瘤學(xué)會報道了采用新型血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑安羅替尼（Anlotinib）在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性涎腺惡性腫瘤患者中的有效性和安全性。21例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性涎腺腫瘤中有11 例ACC（52.4%），ORR 為19.1%，DCR 為81.0%，安羅替尼顯示出較高的DCR，毒性可耐受（NCT 03591666）。阿帕替尼（Apatinib，Rivoceranib）是一種新型口服小分子血管生成抑制劑，通過靶向VEGFR-2 有效抑制腫瘤血管生成并降低腫瘤生長。Wang 等［70］2017 年報道了1 例多線治療后的氣管ACC 患者，口服阿帕替尼后腫瘤縮小，癥狀明顯緩解。Zhang 等［71］2021 年觀察到1 例淚囊ACC 患者采用阿帕替尼和奈達鉑為基礎(chǔ)的同步放化療后3 周CR，并在治療后 22 個月仍未復(fù)發(fā)。上海交通大學(xué)附屬第九醫(yī)院朱國培教授團隊在2021 年發(fā)表了采用阿帕替尼治療RMACC 的II 期單臂前瞻性研究結(jié)果。在可評估療效的65 例患者中，6 個月、12 個月和24 個月的PFS發(fā)生率分別為92.3%、75.2%和44.7%。研究者評估的ORR 和DCR 分別為46.2%和98.5%，中位緩解時間為17.7 個月。3～4 級最常見的不良事件為高血壓（5.9%）、蛋白尿（9.2%）和出血（5.9%）。該研究觀察到令人鼓舞的療效和生存獲益［72］。該團隊另一項采用全反式維甲酸聯(lián)合低劑量阿帕替尼治療頭頸部RM-ACC 的II 期研究在2021 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報道了研究結(jié)果。共有16 名患者入組，4 例（25%） 患者為 三線治療，12 例（75%） 為二線治療。其中，ORR 為19%，DCR 為100%，同樣帶來了令人鼓舞的結(jié)果。由于采用低劑量阿帕替尼，副反應(yīng)明顯降低。全反式維甲酸作用于ACC 的原理可能是抑制ACC 中MYB-NFIB 融合基因和NOTCH1 突變基因的表達［73］。該療法的II 期隨機研究還在進行中（Aplus 研究，NCT04433169）。2022 年ASCO 大會上，研究者們報道了阿帕替尼在RM-ACC 患者中開展的II 期RM-202 研究的結(jié)果（NCT04119453）。在美國和韓國的11 個中心入組的80 名患者中（72 名療效可評估），既往接受過或未接受過全身治療的患者里，ORR 分別為13.9%和16.9%，按照CHOI 標(biāo)準(zhǔn)評估的總?cè)巳篛RR 為50.8%。阿帕替尼已經(jīng)獲得FDA 治療ACC 孤兒藥資格，其療效數(shù)據(jù)值得期待。總的來說，目前多項研究初步證實了抗血管生成藥物在RM-ACC 中具有一定的療效，但同時也應(yīng)該綜合考慮這些藥物的毒性。

3.4.2 靶向EGFR 的藥物 EGFR 在約85%的ACC病例中高表達。然而，抗EGFR 治療在ACC 的治療中顯示的療效有限［57］。EGFR 單克隆抗體（mAb）通過抗體依賴性細胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity， ADCC）、抑制磷酸化產(chǎn)生抗腫瘤作用［74］。西妥昔單抗中的IgG1 結(jié)構(gòu)是ADCC 的有效介質(zhì)，其清除腫瘤細胞的機制有別于小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑對腫瘤細胞的抑制作用［75］。目前有多項采用西妥昔單抗、小分子EGFR抑制吉非替尼和泛HER 酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼單藥治療RM-ACC 的小樣本I～II 期研究，但都未觀察到明顯的客觀緩解［76］。盡管抗EGFR 治療在肺癌、乳腺癌、腸癌等其它腫瘤中的結(jié)果令人鼓舞，但旁路信號的激活或靶點的過表達可能導(dǎo)致耐藥［77-78］。不同類型腫瘤的異質(zhì)性也可能導(dǎo)致腫瘤細胞中EGFR 靶點在跨膜區(qū)和細胞內(nèi)的水平存在差異［79］，因此抗EGFR 治療不一定對所有表達EGFR的腫瘤中都起效。然而，Hitre 等［80］采用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶方案化療，在EGFR 陽性的轉(zhuǎn)移性ACC 患者中，觀察到了42%的ORR，提示靶向治療聯(lián)合化療或許是一種選擇。最近，一項采用小分子EGFR 絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療晚期ACC的研究（NCT04974866）還在進行中。

3.4.3 靶向HER-2 的藥物 在HER-2 陽性的ACC中，一些研究已證實曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗能為患者帶來60%～70%的ORR 及8.5～8.9 個月的PFS［81-82］。除此之外，恩美-曲妥珠單抗及德喜-曲妥珠單抗等抗體偶聯(lián)藥物也顯示了潛在療效［83］。

3.4.4 靶向罕見驅(qū)動基因突變的藥物 RET 基因融合突變在唾液腺癌中很少見。塞普替尼是一種選擇性RET 激酶抑制劑，一項開放性I～II 期籃式試驗（LIBRETTO-001）在41 例既往全身性治療期間病情進展的RET 融合陽性患者中評估了該藥物［84］。在4 例唾液腺腫瘤患者亞組中，2 例（50%）獲得客觀緩解，未達到中位緩解持續(xù)時間。3 級及以上毒性包括高血壓（22%）和血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13%～16%）。但由于患者數(shù)量有限，尚不清楚塞普替尼用于唾液腺腫瘤的真實臨床獲益，還需要進一步的數(shù)據(jù)證實。基于這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了塞普替尼用于既往全身性治療期間或治療后病情進展或者無滿意替代治療的RET 基因融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者。BRAF V600E 也是在實體瘤中存在的一種罕見突變。對于BRAF V600E突變且無其他有治療意義的基因突變的轉(zhuǎn)移性唾液腺腫瘤患者，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼顯示出較好的療效和安全性［85］。達拉非尼和曲美替尼已獲FDA的加速批準(zhǔn)，用于有BRAF V600E 突變、前線治療后病情進展的任何不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤。

3.4.5 其它靶向藥物 針對表觀遺傳學(xué)變異的藥物在治療ACC 方面進行了嘗試。在一項前瞻性試驗中，組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase， HDAC）抑制劑伏立諾他單藥顯示出一定的ORR（7%），6 個月的SD 為75%［86］。然而，HDAC 抑制劑在聯(lián)合治療中可能發(fā)揮協(xié)同作用。在臨床前模型中使用伏立諾他聯(lián)合順鉑顯示出殺傷腫瘤干細胞并降低腫瘤生存的能力［87］。此外，HDAC 可能通過上調(diào)程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）表達來影響免疫檢查點抑制劑的療效。然而，在一項II 期研究中，伏立諾他聯(lián)合帕博利珠單抗治療RMACC 依然療效欠佳，在12 名接受治療的患者中，只有一名患者獲得了部分反應(yīng)［88］。另外一項評估西達苯胺在頭頸部ACC 患者中療效和安全性的研究（NCT02883374），結(jié)果尚待公布。MYB 易位突變的ACC 的另一個治療靶點可能是IGF2-IGF1R 信號通路，但體外使用IGFR1 抑制劑獲得的陽性結(jié)果尚未在體內(nèi)得到證實［89］。RM-ACC 可能有NOTCH 家族基因突變，其與侵襲性強和預(yù)后較差有關(guān)。因此，靶向NOTCH 的藥物在ACC 中也進行了研究。探討Crenigacestat（NOTCH 抑制劑）的I 期研究顯示，其安全性良好，但無客觀緩解［90］。另一種口服NOTCH抑制劑（CB-103）及其聯(lián)合抗凋亡藥物venetoclax 的有效性正在驗證（NCT03422679，NCT05774899）。Brontictuzumab 是一種針對NOTCH-1 受體的人源化單克隆抗體，具有潛在的抗腫瘤活性，在一項I 期研究中，12 例RM-ACC 患者中有2 例出現(xiàn)PR，3 例SD［91］。AL101 是一種抑制γ 分泌酶的小分子抑制劑，γ分泌酶通過從膜上釋放所有四種Notch 受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域在激活Notch 信號通路中起關(guān)鍵作用的酶。ACCURACY 研究［92］評估了AL101 在NOTCH 突變的RM-ACC 中的療效和安全性。最近，第1 個治療隊列的數(shù)據(jù)顯示，每周接受4 mg AL101治療的患者中，15%的患者達到PR（NCT03691207），副反應(yīng)主要是腹瀉、惡心和疲勞。在RM-ACC 患者中BRCA1 或BRCA2 胚系突變率為4%［41］。Andersson 等［93］的試驗表明，共濟失調(diào)毛細血管擴張和RAD3 相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and RAD3-related kinase，ATR）作為DNA 損傷修復(fù)的關(guān)鍵激酶之一，在MYB 突變的ACC 中過表達，可能成為潛在的治療靶點。此外，在其它腫瘤中已被證實抑制ATR 可能逆轉(zhuǎn)PARP 抑制劑耐藥。ATR 抑制劑與PARP 抑制劑聯(lián)合也可能是MYB 突變的RM-ACC的潛在治療方式［93］。最近，一項體外研究結(jié)果提示CDK 抑制劑dinaciclib 在ACC 中可能增加化療的療效并減少副作用［94］。

3.5 免疫治療

免疫治療在腫瘤領(lǐng)域越來越重要。ACC 的分子和組織病理學(xué)特征表明其免疫原性較低，具有較低的腫瘤突變負荷、較低的腫瘤浸潤淋巴細胞、樹突狀細胞、較低的PD-1 和CTLA-4 陽性細胞比例［95-96］。KEYNOTE028 研究中帕博利珠單抗治療RM-ACC的初步數(shù)據(jù)顯示，6 個月的OS 率為76%，6 個月的PFS 率為17%。在20 個月的隨訪中，3 名患者獲得PR，ORR 為12%，沒有CR 的患者。中位緩解時間為4 個月［97］。在1 項多中心II 期試驗中，納武利尤單抗的有效率為8.7%，中位PFS 為4.9 個月。2021 年ASCO 報道了nivolumab 和ipilimumab 聯(lián)合治療的II 期試驗結(jié)果，在32 名患者中只有兩名患者獲得PR（NCT03172624）。RM-ACC 對免疫檢測點抑制劑單藥治療的療效不佳，可能與腫瘤中免疫細胞浸潤較少有關(guān)，聯(lián)合治療或許能起到相對更好的療效。Mahmood 等［98］2021 年發(fā)表的另1 項II 期前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與單純免疫治療相比，免疫治療聯(lián)合低分割放療治療快速進展的轉(zhuǎn)移性ACC 并沒有提高ORR 和PFS，但聯(lián)合放療降低了腫瘤生長速度。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合MYB DNA 疫苗的臨床研究正在進行［99］。另外，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼、avelumab 聯(lián)合阿昔替尼的臨床試驗正在進行中（NCT04209660，NCT03990571）。

趨化因子受體-4（chemokine receptor type 4，CXCR4）在許多腫瘤中表達，其可能參與先天免疫和適應(yīng)性免疫。在ACC 中，CXCL12/CXCR4 可能通過刺激腫瘤細胞通過Twist/S100A4 軸促進腫瘤細胞向Schwann 樣細胞分化來促進周圍神經(jīng)侵害［100］。Klein Nulent 等［101］發(fā)現(xiàn)在81%的原發(fā)性ACC 中存在CXCR4 表達，其與神經(jīng)和骨骼侵犯獨立相關(guān)，CXCR4 高表達可能增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前已有研究證實在荷瘤小鼠模型中，CXCR4 特異性抑制劑AMD3100 顯著降低了神經(jīng)侵襲率。另外，正在研發(fā)中的靶向CXCR4 的放射性核素在未來能否用于ACC 的診斷和治療也值得期待［102-103］。

4 總 結(jié)

本文主要介紹了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部ACC 的臨床病理特征、分子特征、預(yù)后因素，以及放射治療、全身化療、靶向治療及免疫治療等方面的進展。由于該類疾病十分罕見且具有惰性、侵襲性的生物學(xué)行為，目前尚無特別有效的藥物。部分抗血管生成藥物顯示了一定的療效。MYB、NOTCH1 有望成為未來治療的靶點。而迄今為止，作用于其他途徑（如EGFR、γ分泌酶、C-KIT 和HDAC）的靶向藥物并不令人滿意。免疫治療的療效欠佳，可能與這類腫瘤的免疫原性較低相關(guān)。多中心的臨床研究和對腫瘤基因組的深入研究對于開發(fā)針對這種罕見腫瘤的有效藥物至關(guān)重要。