裴一涵，畢云彥，張 文，張桂芳

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021）

根據(jù)黨中央、國務(wù)院的部署，為深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革，進(jìn)一步健全藥品價格形成機(jī)制，有效降低藥價，減輕患者的用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，國家組織藥品集中采購（簡稱集采）［1］，實(shí)現(xiàn)藥品帶量采購，以量換價，國家藥品監(jiān)督管理部門對集采中選藥品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)管。藥品質(zhì)量是保障患者用藥安全的前提，規(guī)范藥品的貯藏條件是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)［2］。貯藏的溫度、光照、封閉程度、放置時間等外界因素均會影響藥品質(zhì)量，直接關(guān)系藥品的有效性和安全性［3］。藥品貯藏時間超過有效期會影響藥效；即使在有效期內(nèi)未按要求貯藏，也可能導(dǎo)致藥品療效下降或毒副作用增加。可見，藥品質(zhì)量與藥品的貯藏管理密不可分［4］。集采中選仿制制劑均已通過質(zhì)量和療效一致性評價［5］。在一致性評價中，用于仿制藥開發(fā)的對照藥品稱為參比制劑，仿制藥和參比制劑的藥物活性成分、劑型、質(zhì)量、安全性、性能特征、治療適應(yīng)證相當(dāng)［6］，具有生物等效性。2016 年，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》［7］規(guī)定，參比制劑原則上首選原研藥品。目前，國內(nèi)尚無關(guān)于集采中選藥品和參比制劑貯藏條件的報道。在集采背景下，基于集采中選藥品質(zhì)量監(jiān)管為重中之重的出發(fā)點(diǎn)，本研究中對比分析我院2019年12月至2021年10月共5批集采中選藥品和參比制劑貯藏條件的差異，提出應(yīng)對措施與建議，以保障藥品質(zhì)量，更好地配合集采工作的開展。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯總2019 年12 月至2021 年10 月共5 批集采藥品和我院配備集采中選藥品的相關(guān)信息。我院配備的集采藥品占第1-5批集采中選藥品的比率為80.28%，可在一定程度上反映國家集采藥品的全貌。通過《中國上市藥品目錄集》確定參比制劑，排除未查詢到參比制劑及中選藥品和參比制劑相同的藥品，共收集到相同通用名的中選藥品和參比制劑藥品說明書280份，涉及藥品140種。詳見表1。

表1 我院第1-5批集采中選藥品納入品種Tab.1 Varieties of the first to fifth batches of bid-winning drugs in the NCDP

1.2 方法

參考2020年版《中國藥典（二部）》凡例貯藏項(xiàng)下溫度、光照、封閉性的描述，主要分為常溫或室溫（10～30 ℃）、陰涼處（不超過20 ℃）、涼暗處（避光并不超過20 ℃）、冷處（2～10 ℃），遮光（用不透光的容器包裝）和避光（避免日光直射），以及密閉（將容器密閉以防塵土及異物進(jìn)入）和密封（將容器密封以防風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入）［8］。篩選藥品說明書中貯藏項(xiàng)和有效期的內(nèi)容，記錄藥品名稱（商品名）、藥品劑型、貯藏項(xiàng)要求及有效期，統(tǒng)計溫度、光照、封閉性和有效期，采用Excel軟件進(jìn)行分析。將明確標(biāo)注有溫度、避光或遮光、封閉性要求的藥品定義為貯藏條件要求高。

2 結(jié)果

2.1 中選藥品劑型分布

140 種藥品中，片劑占比最大（62.14%），其次為注射劑（19.29%）、膠囊劑（10.00%）。詳見表2。

表2 中選藥品劑型分布（n=140）Tab.2 Dosage forms of the bid-winning drugs（n=140）

2.2 不同劑型中選藥品與參比制劑貯藏條件比較

140 種藥品中，79 種（56.43%）中選藥品和參比制劑貯藏條件要求一致。其中，52 種（37.14%）中選藥品貯藏條件要求高，9 種（6.43%）參比制劑貯藏條件要求高。詳見表3。

表3 不同劑型中選藥品與參比制劑貯藏條件比較［種（%）］Tab.3 Comparison of storage conditions between bid-winning drugs and reference preparations in different dosage forms［kind（%）］

2.3 52 種貯藏條件要求高的中選藥品貯藏溫度、光照、封閉性比較

52 種貯藏條件要求高的中選藥品貯藏條件的差異體現(xiàn)在溫度、封閉性、光照，分別為15 種（28.85%）、38 種（73.08%）和19種（36.54%）。詳見表4至表6。

表4 中選藥品溫度要求高于參比制劑的藥品Tab.4 Bid-winning drugs with temperature requirements higher than the reference preparations

表5 中選藥品封閉性要求高于參比制劑的藥品Tab.5 Bid-winning drugs with closure requirements higher than the reference preparations

表6 中選藥品光照要求高于參比制劑的藥品Tab.6 Bid-winning drugs with light requirements higher than the reference preparations

2.4 不同劑型中選藥品有效期比較

140 種藥品中，36 種（25.71%）中選藥品和參比制劑有效期一致，5 種（3.57%）中選藥品的有效期長于參比制劑，99 種（70.71%）中選藥品的有效期短于參比制劑。詳見表7和表8。

表7 不同劑型中選藥品與參比制劑有效期比較［種（%）］Tab.7 Comparison of validity period between bid-winning drugs and reference preparations in different dosage forms［kind（%）］

3 討論

3.1 溫度對藥品貯藏的影響

研究報道，溫度每升高10 ℃，藥品自身反應(yīng)速率會加快2～4 倍［9］。部分藥品溫度升高時會出現(xiàn)變性、變質(zhì)等，溫度降低時可能出現(xiàn)結(jié)晶、粘連、凍裂等。不同溫度下，藥品的穩(wěn)定性也有所不同［10-11］，合適的貯藏溫度對藥品質(zhì)量具有重要意義。本調(diào)查中，利培酮片、瑞舒伐他汀鈣片等集采中選藥品對溫度的貯藏要求為儲存于陰涼處，而參比制劑為室溫條件下儲存?？赡芘c廠家生產(chǎn)工藝不同有關(guān)，其藥品成分、雜質(zhì)、殘留物質(zhì)等含量不同，對藥品穩(wěn)定性具有重大影響［12］。在流通、使用環(huán)節(jié)中，不同貯藏條件可能會影響藥品質(zhì)量。以本調(diào)查中的集采中選藥品為例，藥品經(jīng)營企業(yè)在夏季或高溫條件下應(yīng)使用專用車輛或設(shè)備，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需專設(shè)陰涼庫或冷庫儲藏、養(yǎng)護(hù)藥品。同時，在患者換用集采中選藥品時應(yīng)提前告知。

3.2 光照對藥品貯藏的影響

光照是產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)所必需的活化能，藥物暴露在陽光下會發(fā)生氧化、降解等反應(yīng)，導(dǎo)致藥品變質(zhì)、失效［13］。本調(diào)查中，口服制劑瑞舒伐他汀鈣片、馬來酸依那普利片等集采中選藥品需遮光保存，而參比制劑不需要?？赡苁悄承┧幤返幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)對光有一定的敏感性，大多數(shù)注射劑對光較敏感，一般需要遮光或避光保存。以本調(diào)查中的集采中選藥品為例，藥品拆零脫離原包裝后，貯藏條件發(fā)生變化，可放入黑色遮光盒儲存［3］；在藥品輸注過程中，應(yīng)提示護(hù)理人員需根據(jù)藥品說明書要求采取避光或遮光措施。

3.3 封閉性對藥品貯藏的影響

若藥品貯藏不當(dāng)，暴露在空氣中，可能會因風(fēng)化、吸潮等引起外觀變化，導(dǎo)致藥品變質(zhì)，影響藥品的安全性和有效性。本調(diào)查中，替莫唑胺膠囊、左乙拉西坦片等集采中選藥品在貯藏時需密封保存，而參比制劑無要求。吸入用布地奈德混懸液中選藥品的貯藏要求為“8～30 ℃下保存，不可冷藏。包裝開啟后，未使用藥品應(yīng)放置于鋁箔袋內(nèi)，并在14 d 內(nèi)用完”，而參比制劑貯藏項(xiàng)僅標(biāo)明“8～30 ℃下保存，不可冷藏”。以本調(diào)查中的集采中選藥品為例，在單劑量分裝藥品時，藥品必須拆零后裝入擺藥機(jī)，穩(wěn)定性較差的藥品可能會因風(fēng)化、吸潮等因素引起外觀變化；呼吸系統(tǒng)疾病患者使用布地奈德吸入劑集采中選藥品時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及時對患者進(jìn)行用藥教育，防止因保存不當(dāng)而造成藥品質(zhì)量降低，影響療效。

3.4 藥品有效期管理

有效期是藥品所批準(zhǔn)的使用期限制，是根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果而確定的，也是藥品質(zhì)量的把控標(biāo)準(zhǔn)之一［14］。本調(diào)查中，奧氮平片、注射用頭孢他啶等集采中選藥品的有效期為24 個月，而參比制劑的有效期為36 個月，且中選藥品的貯藏條件要求更高；在相同貯藏條件下，如頭孢呋辛酯片集采中選藥品的有效期為21個月，參比制劑的有效期為36個月。以本調(diào)查中的集采中選藥品為例，應(yīng)注意同通用名但有效期不同的藥品貯存，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)關(guān)注藥品的有效期標(biāo)注問題。

3.5 管理措施與用藥教育

本調(diào)查中有43.57%（61/ 140）的集采中選藥品與參比制劑的貯藏條件存在差異，74.29%（104/ 140）的有效期存在差異。若貯藏藥品時不注意可能會增加藥品質(zhì)量風(fēng)險，故藥品入院后要對藥房工作人員加強(qiáng)相關(guān)宣傳和培訓(xùn)，準(zhǔn)確把握藥品貯藏要求，嚴(yán)格落實(shí)相關(guān)制度與措施，避免因常識性判斷而導(dǎo)致貯藏風(fēng)險［15-16］。特別是由原研藥品換用為集采中選藥品后，應(yīng)進(jìn)行用藥教育，確定患者理解“陰涼處”“遮光”“密閉”等專業(yè)名詞的定義和要求，并注意不同藥品的有效期，正確存放藥品。

3.6 結(jié)語

自集采工作開展以來，藥品價格顯著降低，且在臨床中經(jīng)過專家論證，集采中選仿制藥與原研藥療效基本一致。使用仿制藥替代原研藥來提高藥品的可負(fù)擔(dān)性是全世界普遍的做法［17］。作為仿制藥大國，隨著一致性評價工作的開展，我國仿制藥的質(zhì)量和療效均有明顯提升，與原研藥相比還有差距，受限于方法與結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)，故在進(jìn)行藥品應(yīng)用管理與治療決策時仍需謹(jǐn)慎［18］。需要進(jìn)一步收集集采中選藥品在真實(shí)世界中的使用數(shù)據(jù)，持續(xù)提升藥品質(zhì)量。

貯藏條件對藥品質(zhì)量至關(guān)重要，多數(shù)集采中選藥品的貯藏條件比參比制劑要求更高，且有效期更短。建議在生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)繼續(xù)改進(jìn)質(zhì)量，在流通、使用環(huán)節(jié)應(yīng)注意按要求貯存使用，保證藥品質(zhì)量，以提高臨床用藥的安全性與有效性。