黃慧辰，鐘萍，張海燕 （江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，南昌 330004）

中藥是我國的瑰寶，在現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)中發(fā)揮著重要的作用，并已逐步走向世界。但中藥具有化學成分復雜、藥效成分不明、作用靶點不清的特點，導致其藥物研發(fā)周期長、成本高、進程緩慢。當今社會發(fā)展迅速，中藥必須順應時代發(fā)展的潮流，開發(fā)中藥新藥研發(fā)新模式，才能更好地傳承和發(fā)展中醫(yī)藥文化。隨著近年“模型引導的藥物研發(fā)（model-informed drug development，MIDD）”理念的提出[1]，以定量藥理學為基礎的模型與仿真技術(shù)在新藥研發(fā)中的地位得到進一步提升。MIDD是一種用于構(gòu)建、驗證和利用疾病模型、藥物暴露反應模型和藥學模型來促進藥物開發(fā)的數(shù)學和統(tǒng)計方法。在美國，MIDD在新藥開發(fā)和監(jiān)管決策中的應用較為普遍和成熟；而在我國創(chuàng)新藥品的研發(fā)中，MIDD的普及率較低，尤其是在中藥領域。2020年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》[1]，接著中國藥理學會定量藥理學專業(yè)委員會組織撰寫的《模型引導的精準用藥：中國專家共識（2021版）》也于2021年11月發(fā)布[2]，這意味著MIDD以及定量藥理學這一類重要工具的價值日益凸顯。本文將結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻，總結(jié)MIDD在中藥中的應用優(yōu)勢和進展情況，旨在為中藥新藥研發(fā)及相關(guān)人員提供借鑒，以加速藥物的研發(fā)進程。

1 MIDD的概念、發(fā)展及關(guān)鍵過程

1.1 MIDD的概念

MIDD通過采用建模與模擬技術(shù)對生理學、藥理學以及疾病過程等信息進行整合和定量研究，從而指導新藥研發(fā)和決策[1]。MIDD的核心是建模與模擬預測[建模是用過去和/或現(xiàn)在的信息（數(shù)據(jù)）進行模型的參數(shù)估算；模擬預測是通過模型參數(shù)推測未知結(jié)果]，通過建模與模擬預測得到實驗獲取不到的信息，從而減少不確定性，降低實驗失敗率[3]。根據(jù)不同的分析技術(shù)和應用場景，MIDD常用的模型和分析方法包括但不限于：群體藥動學（population pharmacokinetics，Pop PK）模型、群體藥效學（population pharmacodynamics，Pop PD）模型、藥動學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、劑量-暴露量-反應關(guān)系分析、基于生理的藥動學（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、基于模型的薈萃分析（model based meta-analysis，MBMA）等。MIDD可以有效地挖掘隱藏在海量數(shù)據(jù)中的知識和信息，減少藥品開發(fā)過程中的不確定性，從而為藥品開發(fā)過程中的知識管理和決策提供一種新的手段。

1.2 MIDD的發(fā)展歷程

MIDD在新藥研發(fā)領域的應用已有一定的歷史，在不同發(fā)展時期有著不同的名稱或說法[1]，如建模與模擬、定量藥理學或系統(tǒng)藥理學、模型輔助的藥物研發(fā)、基于模型的藥物研發(fā)、模型引導的藥物研發(fā)、模型引導的藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)等。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心最早在2009年10月19日組織了基于模型的藥物開發(fā)的學術(shù)交流，探討定量藥理學模型及其仿真手段在優(yōu)化臨床試驗設計及藥物研發(fā)策略、提高新藥研發(fā)效率和降低風險等方面發(fā)揮的作用，從2017年起出臺了一系列相關(guān)的指導文件（圖1）。

圖1 MIDD相關(guān)指導文件出臺歷程

1.3 MIDD的關(guān)鍵過程

MIDD的關(guān)鍵過程包括建模、模型的應用和新數(shù)據(jù)的生成[4]。首先，建模是基于假設，用數(shù)學關(guān)系來解釋生成的多因素數(shù)據(jù)及其相互作用的過程。建模涉及模型的開發(fā)和評估，是為了得到當前最佳模型。其次，模型的應用，是利用得到的最佳模型對新數(shù)據(jù)進行預測和分析的過程。這個過程可以通過參數(shù)估計或模擬/預測來確定系統(tǒng)在其他條件下的情況。最后，根據(jù)當前最佳模型的推論進行設計，從優(yōu)化的實驗中生成新數(shù)據(jù)。這一過程有助于優(yōu)化實驗設計，提高數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性。

2 MIDD在中藥中的應用優(yōu)勢

2.1 提高中藥研發(fā)效率

MIDD的核心在于整合臨床前研究與臨床研究資料，分析藥物-疾病-人的相互關(guān)系，進而促進新藥開發(fā)，提高重大決策的精確度，并對新藥開發(fā)進程起到引導作用[1]。相比化學藥，中藥由于具有化學成分復雜、有效成分不明確、成分多、靶點多等特點，且產(chǎn)生的副作用也不明確，導致其開發(fā)效率較低。

在中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵階段（如Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗）采用1種或多種相關(guān)的模型分析方法，將模型分析結(jié)果和實驗研究結(jié)果相結(jié)合，對模型進行循環(huán)更新，并對未來的研究進行模擬預測，可顯著提高中藥的研發(fā)效率。在中藥有效成分研究、組方定量配伍及質(zhì)量安全研究等方面，如果沒有定量藥理學的介入，僅根據(jù)不同組分進行復方的設計和篩選，不僅工作量大，而且操作起來也很麻煩。而采用MIDD等定量藥理學方法將會大大縮短工作時間，提高研發(fā)效率。例如在開展臨床試驗時，可借助模型模擬工具（如Pop PK模型）優(yōu)化采血方案，從而減少樣本量，提高臨床試驗的可行性[5]。在劑量選擇上，相較于逐步“爬坡”至有效劑量的方法，以MIDD來選擇不同年齡段人群的臨床試驗劑量會更高效[6]。MBMA是通過對動物實驗和臨床試驗的數(shù)據(jù)進行對比，以找到最符合臨床效果的動物模型，從而提高轉(zhuǎn)化研究的有效性[7]；在此基礎上，可建立以模型為導向的中藥開發(fā)模式，并以此來提高中藥研發(fā)的有效性?；谏鲜鰞?nèi)容，應盡早讓從事模型分析的專家加入到中藥研發(fā)的進程中來，參與研究設計和數(shù)據(jù)分析，從而建立起一個以模型為導向的中藥新藥開發(fā)模式，進而提高研發(fā)效率[1]。例如針對免疫檢查點抑制劑，在其研發(fā)上采用MIDD模擬免疫反應的動態(tài)過程，預測該類抑制劑對腫瘤的治療效果等獲得了美國FDA的加速審批資格[8]，大大縮短了該類藥物的開發(fā)周期。

2.2 快速明確中藥的適用人群

藥物在不同人群中的暴露量是不同的，不同年齡段人群的解剖和生理特征決定了藥物不同的藥動學特征。例如，兒童隨著成長和系統(tǒng)器官的成熟，其生理功能的變化會導致整個兒童期藥動學特征的改變。因此，中藥需要明確適用人群，進而實現(xiàn)安全、有效用藥。中藥作用的差異不僅與患者年齡、性別、精神狀態(tài)等因素有關(guān)，還與患者的體質(zhì)有關(guān)。Pop PK模型可以通過考察中醫(yī)辨證出的體征、癥狀來明確中藥的適用群體。如Sun等[9]以中醫(yī)鑒定為氣虛、陰虛、血滯的3種體質(zhì)人群為研究對象，考察了芪麝丸在這3種體質(zhì)人群中的藥動學行為，為中藥適用證候人群的確定提供了方法指導。

此外，相同劑量的中藥在不同受試者（具有不同的人種、年齡、體重、排泄和代謝功能、合并治療等特征）中的療效可能有所差異，而采用Pop PK模型能定量分析這些使劑量-濃度關(guān)系發(fā)生變化的可測定的病理生理因素，確定藥物暴露量的變異程度，從而指導不同亞群體患者合理地調(diào)整劑量方案[10]。MBMA法可以根據(jù)已有的研究資料，通過研究特殊人群（老年人、兒童等）的藥動學和藥效學特征，從而對藥物的劑量效應、時間效應和影響因素進行量化[7]，有利于給藥方案的合理制定。

2.3 預測藥物的交互作用

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的發(fā)展和治療需要，中藥與化學藥合用的情況越來越多。然而，由于中藥成分和處方配伍的復雜性，中藥與化學藥合并使用后藥效可能會增強，也可能會減弱，甚至產(chǎn)生毒性。Wang等[11]結(jié)合PK/PD模型，通過藥動學參數(shù)監(jiān)測中藥與化學藥的相互作用，發(fā)現(xiàn)丹參聯(lián)合咪達唑侖給藥延長了后者的催眠作用。此外，PBPK模型可通過整合藥物信息和患者生理信息，同時考慮代謝酶及轉(zhuǎn)運體的影響來推測藥物交互效應。美國FDA的臨床研究指南也提到了PBPK模型可以用來探討一些前瞻性的藥物交互作用[12]?？梢?，MIDD為研究中藥與化學藥聯(lián)合使用的安全性提供了前瞻性的參考。

2.4 優(yōu)化給藥劑量

給藥劑量既與藥品安全性有關(guān)，又與藥效密切相關(guān)，因此，選擇合適的給藥劑量是藥物研發(fā)中非常重要的環(huán)節(jié)。中藥大多根據(jù)經(jīng)驗給藥，由于患者的生理、病理狀態(tài)會影響到藥物的代謝，因此對于不同的患者應該調(diào)整給藥劑量。建模與模擬技術(shù)在新藥開發(fā)中常用于優(yōu)化給藥方案（如劑量“爬坡”設計、給藥間隔時間的優(yōu)化等），為后續(xù)臨床試驗推薦劑量和說明書提供支持證據(jù)。PK/PD模型能為患者用藥提供合適的劑量選擇[13]，確定給藥方案。PBPK和PD模型聯(lián)用可以反映不同組織/器官中藥物暴露與時間、效應的關(guān)系，進而優(yōu)化給藥劑量，降低藥物不良反應發(fā)生率，提高療效。MBMA法通過綜合比較市場上藥品的安全性和療效，有助于患者合理用藥[7]；該方法還可通過建立劑量-效應模型來分析各種劑量組的藥物效應[14]，提高效應預測的精確度，從而優(yōu)化給藥劑量，使藥物在治療過程中獲得最佳的療效和安全性；或者通過描述藥物效應、安慰劑效應和劑量-反應曲線性狀等來比較和確定相對劑量-反應關(guān)系，預測不同劑量組的藥物效應，從而幫助臨床合理選擇給藥劑量[15]。

3 MIDD技術(shù)在中藥中的應用進展情況

MIDD理念貫穿藥物研發(fā)全過程，包含藥物的藥效成分、組方定量設計、劑型和制劑工藝、質(zhì)量安全、監(jiān)管評價等研究[10]。MIDD可以為闡明中藥復方組方原理、提出安全用藥策略及提高復方制劑的質(zhì)量奠定理論基礎。

3.1 藥效成分的研究

無論是單一中藥還是中藥復方制劑，其化學組成都很復雜，且部分成分含量很低。中藥理論上是以多成分、多靶點為特點發(fā)揮療效，在確定其作用之前，通常需要先明確其主要有效成分，然后再根據(jù)這些成分的相互影響以及對應關(guān)系了解藥物在人體內(nèi)的作用[16]。同時，需注意中藥活性成分有一個治療的濃度范圍，其只有達到一定的濃度才能起作用；但如果濃度超過了有效濃度范圍，有可能就無作用甚至是產(chǎn)生毒副作用[17]。因此，進行中藥的有效物質(zhì)基礎研究是必要的。目前，對中藥復方藥效物質(zhì)的基礎研究還很少，在沒有定量藥理學方法的介入下進行中藥復方的設計和篩選，將會產(chǎn)生大量的工作，從而使實驗方案的實施變得困難。MIDD可簡化實驗的復雜性，如PK/PD模型在中藥單體成分[18]、有效部位[19]、單味中藥[20]以及中藥復方[21]中都有應用。從藥動學角度，利用多種PK/PD模型，可在藥效成分不明的情況下，對不同藥物的PK/PD參數(shù)標準化，并依據(jù)藥效指標的不同選擇合適的組分進行分析，最終得到各藥效指標的指征成分[22]。網(wǎng)絡藥理學通過在數(shù)據(jù)庫中搜集中藥中的相關(guān)成分和靶點來構(gòu)建網(wǎng)絡模型，從而分析、預測藥物的有效成分。網(wǎng)絡藥理學和PK/PD模型結(jié)合，能夠揭示藥物的作用機制[23]；采用網(wǎng)絡藥理學-代謝組學-PK/PD模型逐步整合多系統(tǒng)，可篩選出與中藥方劑治療作用相關(guān)的質(zhì)量標志物[24]?？梢?，模型的結(jié)合是推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的重要工具。

3.2 組方定量設計研究

中藥的新藥研發(fā)一般會涉及藥材組方的篩選、劑量和配比的優(yōu)化，以及藥物與其他物質(zhì)在血液中的相互作用對藥物吸收的影響[17]?；诒姸喑煞值闹兴帍头皆O計，如果采用傳統(tǒng)的研究方法，則工作負擔繁重，實驗過程復雜?；诰W(wǎng)絡藥理學構(gòu)建藥材-成分-靶點網(wǎng)絡模型闡述藥材的配伍規(guī)律[25]，可減少工作量和人力物力。寇俊萍等[26]指出，同一藥物的配比不同，其適應的證候也有差異，這表明中藥配方對用量及配伍的要求較高。然而，由于研發(fā)成本和臨床資源的制約，在大樣本情況下，對不同患者應用不同的藥物方案是非常困難的，而建立相關(guān)藥動學模型來模擬預測藥物的配比范圍，可減少研發(fā)成本；然后應用模型外推方法，從動物外推到人體，可預測人體的藥動學行為，為藥物的臨床安全、有效使用提供依據(jù)[27]。另外，PK/PD模型不僅可以用于中藥復方成分的配伍，還可以模擬不同的給藥劑量和給藥間隔時間，從而確定藥物的有效劑量、劑量遞增幅度和最大劑量[28]?？梢姡捎肕IDD進行模型的設計與分析，可以大大降低樣本量，減少研發(fā)成本，提高實驗效率。

3.3 劑型與制劑工藝研究

在篩選給藥途徑和劑型時，一般都需要經(jīng)歷一個復雜的考察過程，需綜合考慮藥物處方組成、藥用物質(zhì)的理化性質(zhì)、不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應性等因素。除此之外，還需要通過藥動學研究以保證在所考察的給藥途徑與劑型下有較好且穩(wěn)定的療效。PK/PD模型是研究藥物時間-濃度、濃度-效應、時間-效應關(guān)系的有力工具。田瑤[29]通過該模型預測了青藤堿經(jīng)皮給藥的藥效時間長于口服給藥。雒銀珍等[30]利用分子模擬技術(shù)分析豨薟通栓，將其對應的來源中藥在豨薟通栓丸劑和膠囊劑中的入藥成分作對比，最終表明豨薟通栓膠囊更具有優(yōu)勢。這意味著相關(guān)模型能為中藥的劑型選擇提供理論依據(jù)。

制劑工藝的研究要確定關(guān)鍵控制點和控制目標，應參考藥用物質(zhì)的穩(wěn)定性情況，以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定。提取工藝對中藥材有效成分有重要影響，尤其是分離純化工藝會影響有效成分的活性。何寶峰等[31]采用優(yōu)劣解距離法模型和BP（back propagation）神經(jīng)網(wǎng)絡模型對甘草糖類成分的提取工藝進行優(yōu)化，最終優(yōu)選的水提工藝穩(wěn)定可行。馬青玉[32]通過建立相關(guān)數(shù)學模型和算法產(chǎn)生虛擬數(shù)據(jù)，再與原始數(shù)據(jù)結(jié)合建立雙頻超聲萃取的預測模型，從而獲得了甘草中甘草苷、復方芍藥甘草湯中甘草苷和芍藥苷的最佳萃取工藝條件。戴勝云[33]通過構(gòu)建中藥直接壓片片劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性預測模型，基于相關(guān)統(tǒng)計模型建立中藥壓片處方智能設計方法，提高了輔料選擇的效率與可靠性。王學成等[34]采用相關(guān)數(shù)學模型預測六味地黃丸的干燥脫水規(guī)律，以防止裂丸，為該藥干燥方式及工藝參數(shù)的選擇提供了依據(jù)。崔世博[35]通過對中藥提取工藝不同的單元設備和實際的提取工藝建模，經(jīng)驗證發(fā)現(xiàn)該方法可信度較高，可進行實際應用。

3.4 中試放大研究

中藥制劑的研發(fā)從小試工藝到工業(yè)化大生產(chǎn)，中試放大研究是必不可少的過程，是實驗室成果產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的“橋梁”。中藥新藥開發(fā)過程中存在著系統(tǒng)深入研究不足和設計不充分的問題，導致中試放大研究過程中經(jīng)常出現(xiàn)各種問題，如提取時出膏率不穩(wěn)定、成分不穩(wěn)定，濃縮時起泡、爆沸，干燥時物料磨損、黏壁，制粒時結(jié)塊，壓片時裂片、黏片，包衣時有色斑、邊緣破裂等。為了更有效地解決這一系列問題，需要對中試放大研究進行系統(tǒng)深入的研究及充分的設計。目前中試放大研究的方法主要有相似性放大法、統(tǒng)計模型放大法和基于理論計算的數(shù)值模擬放大法，這些都是采用相關(guān)數(shù)學、物理統(tǒng)計模型進行的模擬預測[36]，可快速完成中試放大工藝研究，促進成品上市。

3.5 質(zhì)量與安全性研究

中藥新藥的研發(fā)離不開其質(zhì)量研究，而MIDD在藥物質(zhì)量控制中也發(fā)揮著重要作用。通過建立相關(guān)模型，將藥物的體內(nèi)吸收和臨床表現(xiàn)與藥物關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、劑型優(yōu)化情況以及體內(nèi)外評價（如溶出性、粒徑）結(jié)果相關(guān)聯(lián)，有助于準確把控影響藥物吸收和臨床表現(xiàn)的因素、藥物暴露量的變化來源以及藥物關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的安全性[37]。

隨著中藥的廣泛使用，關(guān)于其副作用的報道不斷增加，業(yè)界對其安全性的關(guān)注也在日益增加。基于PK/PD模型闡明“量-時-毒-效”關(guān)系，解析毒性作用規(guī)律，為中藥的減毒增效研究提供了新技術(shù)，是保障中藥安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[38]。龔小紅[39]利用WinNonlin軟件，根據(jù)中草藥的配伍原理，構(gòu)建了一房室Sigmoid Emax模型，探索了配伍對大黃毒性的影響以及協(xié)同作用機制。其結(jié)果從吸收和消除兩個方面證實了PK/PD模型能評估不同配伍組合對大黃毒性的影響，確定了能有效抑制大黃毒性和提高其藥效的配伍組合，從而確保了大黃的用藥安全。有研究結(jié)合PBPK模型和支持向量機分類方法對大黃素、苦參堿和雷公藤甲素等中藥成分進行了肝毒性血藥濃度和口服給藥方案的預測，結(jié)果表明該方法預測的安全給藥方案接近臨床推薦的給藥方案，同時也表明該模型是中藥毒性研究的有效輔助工具[40]。

3.6 監(jiān)管決策與評價研究

MIDD對藥物研發(fā)決策的制定具有指導意義。2018年，美國FDA開展試點計劃，鼓勵藥物開發(fā)者和美國FDA審查員可以使用MIDD工具參與藥物開發(fā)[41]。在不同的藥物開發(fā)環(huán)節(jié)，MIDD有助于研發(fā)人員與評估人員更早地就劑量選擇、臨床試驗模擬、機制化安全評估等決策達成共識[42]。相關(guān)文獻對MIDD理念在藥品審批決策中的應用主要表現(xiàn)在以下3個方面：（1）提供審批決策的方法，確定藥物標簽的內(nèi)容，特別是指導不同患者人群的用藥劑量；（2）對藥物研發(fā)人員的實驗設計提出建議；（3）定量藥理學的相關(guān)研究與訓練[43]。

4 結(jié)語與展望

MIDD在中藥開發(fā)過程中發(fā)揮著重要作用。通過對數(shù)據(jù)建模，然后用模擬方法獲取新的數(shù)據(jù)，可解決某些無法用實驗方法獲取的數(shù)據(jù)問題。建立以模型為基礎的中藥開發(fā)模式可以加速藥物研發(fā)、優(yōu)化設計方案、提高實驗成功率、減少研發(fā)費用，從而使藥物研發(fā)機構(gòu)和患者獲益。隨著醫(yī)藥行業(yè)、學術(shù)界和藥品監(jiān)管機構(gòu)對定量藥理學認識的不斷加深，世界范圍內(nèi)MIDD相關(guān)的成功案例不斷增多，科技水平的不斷提高，MIDD將成為我國中藥新藥研發(fā)的一個重要組成部分。

目前，由于我國中草藥的生產(chǎn)地、采收時間和炮制工藝等不同，使得不同廠家或同一廠家生產(chǎn)出來的不同批次中成藥的質(zhì)量可能存在較大差異，這可能影響患者的用藥安全。研究者可以引入MIDD模式，通過為原藥材提取、濃縮等制備工藝建立相關(guān)模型來預測中藥質(zhì)量，為中藥的質(zhì)量均一性評價提供新思路。此外，MIDD結(jié)合代謝組學、網(wǎng)絡藥理學等現(xiàn)代先進技術(shù)對闡明中藥多成分、多靶點的作用機制以及中藥的二次開發(fā)具有重大意義。

綜上所述，MIDD在中藥新藥研發(fā)過程（包括藥物的藥效成分、組方定量設計、劑型和制劑工藝、質(zhì)量安全、監(jiān)管評價等研究）中發(fā)揮了重要的作用，是解決中藥開發(fā)難題的有效方法，可減少研發(fā)費用、縮短研發(fā)周期、提高研發(fā)效率。通過建立MIDD，可以加速中藥新藥的研發(fā)進程，促進中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，使患者受益。