龐愛梅，高偉，張恒，蒲雙雙，郭莉莉，范子榮，劉海霞，劉瑞霞*

1.250011 山東省濟南市，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)保健科

2.250021 山東省濟南市，濟南和合醫(yī)學(xué)檢驗所

高血壓是我國常見的慢性病之一，也是心腦血管病最主要的危險因素。H 型高血壓［原發(fā)性高血壓伴同型半胱氨酸（Hcy）升高］的患者較不伴Hcy 升高的高血壓患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率高5 倍，較正常人群的心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率高25～30 倍［1］，嚴重影響人們的健康及生活質(zhì)量。目前用于治療高血壓的常用藥物主要有利尿劑、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣離子通道抑制劑（CCB）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。臨床上對高血壓患者一線施藥過程中，降壓作用個體差異較大，約61%的患者使用的降壓藥物不合適［2-3］，藥物代謝過程中藥物代謝酶與藥物作用靶點基因?qū)τ谄浯x情況均有重要影響［4］。為提高基層醫(yī)務(wù)人員和社會公眾的知曉率、達標率，本研究隨機抽取濟南市槐蔭區(qū)20 個社區(qū)的200 例高血壓血壓控制不佳患者，探尋其基因分布的多態(tài)性及用藥情況，為高血壓患者進行個體化用藥指導(dǎo)提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2020年6月—2022年6月，隨機抽取山東省濟南市槐蔭區(qū)20 家街道辦事處社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，每家衛(wèi)生服務(wù)中心隨機收集血壓控制不佳的高血壓患者10例，共計200 例。其中男性101 例，女性99 例；年齡45～65 歲，平均（53.7±18.2）歲。納入標準：參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［5］H 型高血壓診斷標準，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg；男性Hcy＜11.4 μmol/L，女性Hcy＜10.4 μmol/L；曾連續(xù)接受15 d 以上抗高血壓藥物治療。排除標準：患有嚴重的心、肺、腦及血液系統(tǒng)疾病及肝腎功能衰竭者；患有癲癇、卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病史或精神病史者；惡性腫瘤及其他危重癥的患者?；颊呔炇鹬橥獠⒛軌驀栏褡裾蔗t(yī)囑要求。本研究已獲得山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會倫理審批［（2020）臨床科研申報第（151）號］。

1.2 研究方法

1.2.1 對研究對象實施家庭醫(yī)生簽約模式，建立檔案、高血壓達標健康科普宣教、定期隨訪。對符合納入標準的200例患者治療前首先進行5類常用抗高血壓藥物［利尿劑（氯噻嗪、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮），β受體阻滯劑（美托洛爾、卡維地洛、阿普洛爾、比索洛爾、拉貝洛爾），ACEI（貝那普利、福辛普利、依那普利、培哚普利、雷米普利），CCB（硝苯地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、西尼地平），ARB（氯沙坦、伊貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦）］相關(guān)高血壓個體化用藥基因位點的基因多態(tài)性檢測。將患者隨機分為基因?qū)蛑委熃M（基因組）與基因?qū)騾f(xié)同葉酸、維生素D 治療組（基因?qū)蚪M），每組100 例。基因組根據(jù)檢測的高血壓基因位點的特點調(diào)整用藥；基因?qū)蚪M在基因組治療方案的基礎(chǔ)上同時服用葉酸、維生素D。

1.2.2 干預(yù)初始（M0）、干預(yù)3 個月（M3）、干預(yù)6 個月（M6）時采集患者晨間（8：00～10：00）未服用降壓藥物情況下坐位收縮壓和舒張壓。晨起服藥前抽取各組患者空腹靜脈血2 mL 置于抗凝管，按照要求操作存儲，用于生化指標和基因多態(tài)性檢測。記錄患者病例情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況、腦卒中發(fā)生情況。采用Fascan 48E多通道熒光分析儀、SNP-U6 天隆測序反應(yīng)通用試劑盒進行基因測序；采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血清Hcy濃度。血液樣本檢測由濟南和合醫(yī)學(xué)檢驗所完成。

1.3 診斷標準

參考《高血壓合理用藥指南（第2 版）》［6］、藥物代謝酶和《藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南（試行）》［7］，5 類抗高血壓藥物作用靶點基因中，與藥物代謝酶基因多態(tài)性位點相關(guān)的分別是CYP3A5（A6986G）、CYP2C9（c.1075A＞C）、CYP2D6（c.100C＞T），CYP3A5 基因型AA、AG、GG 分別顯示代謝功能正常、略低與較低；CYP2C9 基因型AA、AC、CC 分別顯示代謝功能正常、略低與較低；CYP2D6 基因型CC、CT、TT、c.100 C＞T:CYP2D6*5/*5 分別顯示代謝功能正常、略低與較低；與藥物作用靶點敏感性基因多態(tài)性位點相關(guān)的是ADRB1/ACEI（I/D）/AGTR1/NPPA，ADRB1 c.1165 G＞C:CC、GC、GG位點分別顯示敏感性較高、略高于正常；ACEI（I/D）:D/D、I/D、I/I 位點分別顯示敏感性較高、略高于正常；AGTR1 c.1166 A＞C:AA、AC 位點分別顯示敏感性正常、略高；NPPA T2238C:CT、TT 位點分別顯示敏感性略高于正常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫，2 名研究者分別獨立錄入數(shù)據(jù)并進行核對。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 相關(guān)性分析或Spearman 秩相關(guān)分析探究性別、年齡、收縮壓、舒張壓與Hcy 的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料比較

男性和女性高血壓患者年齡、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究對象一般資料特征（±s）Table 1 Baseline characteristics of study subjects

表1 研究對象一般資料特征（±s）Table 1 Baseline characteristics of study subjects

性別 例數(shù)年齡（歲）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）男10157.0±6.0148±1589±10女9956.0±6.0148±1590±10 t 值0.8150.110-0.093 P 值0.4170.9120.926

2.2 性別、年齡、收縮壓、舒張壓與Hcy 的相關(guān)性分析

研究對象性別、收縮壓、舒張壓與Hcy 水平具有相關(guān)性（P＜0.05），見表2。

表2 研究對象的年齡、性別、收縮壓、舒張壓與Hcy 水平的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of sex，age，systolic blood pressure，diastolic blood pressure and Hcy level

2.3 高血壓患者基因多態(tài)性的不同基因位點表達分析

5 類抗高血壓藥物基因中，與藥物代謝酶基因多態(tài)性位點相關(guān)的分別是CYP3A5（A6986G）、CYP2C9（c.1075A＞C）、CYP2D6（c.100C＞T），CYP3A5 基因型代謝功能正常、略低與較低表達頻數(shù)占比分別為7.00%、33.50%、59.50%；CYP2C9 基因型代謝功能正常、略低與較低表達頻數(shù)占比分別為88.00%、11.50%、0.50%；CYP2D6 基因型代謝功能正常、略低與較低表達頻數(shù)占比分別為26.26%、38.38%、35.35%、1.00%。與藥物作用靶點敏感性基因多態(tài)性位點相關(guān)的是ADRB1、ACEI（I/D）、AGTR1、NPPA，ADRB1 藥物作用靶點敏感性較高、略高于正常表達頻數(shù)占比分別為50.50%、41.50%、8.00%；ACEI（I/D）藥物作用靶點敏感性較高、略高于正常表達頻數(shù)占比分別為9.00%、43.50%、47.50%；AGTR1 藥物作用靶點敏感性敏感性正常、略高表達頻數(shù)占比分別為91.00%、9.00%；NPPA 藥物作用靶點敏感性略高于正常表達頻數(shù)占比分別為1.50%、98.50%，見表3。

表3 藥物代謝酶基因多態(tài)性分布與藥物作用靶點基因多態(tài)性分布（n=200）Table 3 Distribution of polymorphism and target polymorphism of drug metabolism enzymes

2.4 基因組高血壓基因多態(tài)性個體化用藥對血壓的影響

A6986G:CYP3A5*1/*1（AA）、ACEI（I/D）:D/D、c.100 C＞T:CYP2D6*1/*1（CC）患者M3、M6舒張壓 低 于M0，A6986G:CYP3A5a1/a3（AG）、ADRB1 c.1165 G＞C:GG、c.1075 A＞C:CYP2C9*1/*3（AC）、c.1075 A＞C:CYP2C9*3/*3（CC）患者M6舒張壓低于M0，A6986G:CYP3A5*3/*3（GG）、ADRB1 c.1165 G＞C:CC、ACEI（I/D）:I/I、c.1075 A＞C:CYP2C9*1/*1（AA）、AGTR1 c.1166 A＞C:AA、NPPA T2238C:TT、c.100 C＞T:CYP2D6*10/*10（TT）患者M3、M6收縮壓、舒張壓低于M0，ADRB1 c.1165 G＞C:GC、ACEI（I/D）:I/D、c.100 C＞T:CYP2D6*1/*10（CT）患者M6收縮壓低于M0，M3、M6舒張壓低于M0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；AGTR1 c.1166 A＞C:AC、c.100 C＞T:CYP2D6*1/*1（CC）患者M0、M3、M6收縮壓、舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 基因組治療前后基因多態(tài)性與患者的血壓水平改善情況（±s，mmHg，n=100）Table 4 Gene polymorphism and improvement in blood pressure before and after treatment in the genome group

表4 基因組治療前后基因多態(tài)性與患者的血壓水平改善情況（±s，mmHg，n=100）Table 4 Gene polymorphism and improvement in blood pressure before and after treatment in the genome group

注：M0=干預(yù)初始，M3=干預(yù)3 個月，M6=干預(yù)6 個月；a 表示與M0 比較P＜0.05；患者血壓重復(fù)測量3 次。

基因多態(tài)性例數(shù)收縮壓舒張壓M0M3M6F 值P 值M0M3M6F 值P 值CYP3A5 A6986G:CYP3A5*1/*1（AA）6144±14 130±12133±92.285 0.10692±884±6a81±5a5.194 0.007 A6986G:CYP3A5*1/*3（AG）35146±24 142±17139±163.048 0.05189±10 86±10 84±9a6.411 0.002 A6986G:CYP3A5*3/*3（GG）59148±14 140±16a137±13a 15.206 ＜0.001 90±10 84±8a 83±10a 27.650 ＜0.001 ADRB1 ADRB1 c.1165 G＞C:CC50147±15 136±13a135±13a 14.017 ＜0.001 90±10 83±8a83±9a 19.724 ＜0.001 ADRB1 c.1165 G＞C:GC43149±16 144±18140±15a6.960 0.00190±987±8a 84±10a 13.417 ＜0.001 ADRB1 c.1165 G＞C:GG7139±37 144±10134±142.568 0.08191±1086±7 80±12a 6.905 0.001 ACEI（I/D）ACEI（I/D）:D/D5152±21 148±24143±141.973 0.14492±884±6a 82±10a 6.401 0.002 ACEI（I/D）:I/D46144±19 139±15136±13a5.857 0.00489±10 84±6a 82±11a 14.325 ＜0.001 ACEI（I/D）:I/I49149±16 139±15a138±15a 12.477 ＜0.00191±985±9a84±8a 16.318 ＜0.001 CYP2C9 c.1075 A＞C:CYP2C9*1/*1（AA）87148±15 139±16a137±14a 19.227 ＜0.001 90±10 84±10a 83±10a 33.004 ＜0.001 c.1075 A＞C:CYP2C9*1/*3（AC）12142±32 144±13138±131.814 0.16891±789±11 84±9a4.389 0.015 c.1075 A＞C:CYP2C9*3/*3（CC）1141±23 140±14140±181.138 0.28889±989±11 85±7a5.417 0.022 AGTR1 AGTR1 c.1166 A＞C:AA95146±18 139±15a136±13a 18.258 ＜0.00190±984±8a83±9a 39.089 ＜0.001 AGTR1 c.1166 A＞C:AC5153±18 148±24147±190.669 0.51489±1287±687±15 0.293 0.746 NPPA NPPA T2238C:CT 2141±98147±15 127±15128±40.658 0.52088±1183±680±40.799 0.452 NPPA T2238C:TT18 140±16a138±14a 17.698 ＜0.001 90±10 85±8a 83±10a 33.931 ＜0.001 CYP2D6 c.100 C＞T:CYP2D6*1/*1（CC）29150±17 146±18143±172.595 0.07991±986±9a83±8a9.712 ＜0.001 c.100 C＞T:CYP2D6*1/*10（CT）41143±19 137±11135±10a6.111 0.00389±10 84±7a83±9a 11.772 ＜0.001 c.100 C＞T:CYP2D6*10/*10（TT）30147±14 137±14a135±14a 10.095 ＜0.001 90±10 84±8a 83±11a 14.501 ＜0.001

2.5 基因組與基因?qū)蚪M干預(yù)前后Hcy 水平、血壓比較

基因組與基因?qū)蚪MHcy 水平組間比較結(jié)果顯示，M0基因組與基因?qū)蚪MM0Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），M3、M6基因?qū)蚪MHcy 水平低于基因組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較結(jié)果顯示，基因組M6Hcy 水平低于M0，基因?qū)蚪MM3、M6Hcy 水平低于M0，M6Hcy 水平低于M3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 基因組與基因?qū)蚪M干預(yù)前后Hcy 水平比較（±s，μmol/L）Table 5 Comparison of Hcy levels before and after intervention between the genome and gene-directed group

表5 基因組與基因?qū)蚪M干預(yù)前后Hcy 水平比較（±s，μmol/L）Table 5 Comparison of Hcy levels before and after intervention between the genome and gene-directed group

注：a 表示與M0 比較P＜0.05，b 表示與M3 比較P＜0.05。

組別例數(shù)M0M3M6F 值P 值基因組10016.01±6.4816.38±6.9015.17±4.27a 4.726 0.042基因?qū)蚪M 10016.16±5.6213.47±5.70a 13.01±5.70ab 4.937 ＜0.001 t 值0.7381.1792.844 P 值0.462＜0.0010.005

基因組與基因?qū)蚪M收縮壓、舒張壓組間比較結(jié)果顯示，M0基因組與基因?qū)蚪M收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），M3、M6基因?qū)蚪M收縮壓、舒張壓低于基因組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較結(jié)果顯示，基因組、基因?qū)蚪MM6收縮壓、舒張壓低于M0，M6收縮壓低于M3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 基因組與基因?qū)蚪M干預(yù)前后血壓比較（±s，mmHg）Table 6 Comparison of blood pressure before and after intervention between the genome and gene-directed group

表6 基因組與基因?qū)蚪M干預(yù)前后血壓比較（±s，mmHg）Table 6 Comparison of blood pressure before and after intervention between the genome and gene-directed group

注：a 表示與M0 比較P＜0.05，b 表示與M3 比較P＜0.05。

組別例數(shù)收縮壓舒張壓M0M3M6F 值P 值M0M3M6F 值P 值基因組100150±5140±4132±5a14.352＜0.00198±288±184±1a24.159＜0.001基因?qū)蚪M100147±5136±4128±4ab15.706＜0.00197±383±182±1a38.492＜0.001 t 值1.9665.1505.8101.9247.2135.277 P 值0.065＜0.001＜0.0010.070＜0.001＜0.001

3 討論

個體編碼基因的遺傳差異進而誘導(dǎo)藥物在體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)發(fā)生改變，是引起藥物臨床療效差異的關(guān)鍵因素［8］，藥物代謝酶以及藥物作用受體或靶位等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白的基因變異是引起藥物反應(yīng)個體差異和種族差異的根本原因［9-10］。有關(guān)中國原發(fā)性高血壓患者ACEI 類藥物治療與ACEI I/D 基因型多態(tài)性相關(guān)性的11 項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，DI 基因型和DD 基因型的患者對ACEI 類降壓藥物具有更好的療效反應(yīng)。β 受體阻滯劑降壓的作用位點有顯著的個體和族群差異，其中CYP2D6*10 為亞洲人特有。ARB 在體內(nèi)主要通過CYP2C9 代謝，CCB 類藥物主要受CYP3A5 基因多態(tài)性影響較大，對于CCB 在體內(nèi)的代謝主要依靠CYP3A5，CYP3A5*3 突變可以引起CYP3A 酶活性下降，增加藥物毒性，在臨床藥物治療中應(yīng)適當減少藥物的用量等。因此，從基因表型的定位確定疾病相關(guān)基因為切入點，可以詮釋體質(zhì)與疾病易感性及藥物反應(yīng)性的相關(guān)機制。一方面，不同基因型的人對藥物劑量的耐受能力不同；另一方面，不同基因型的人對藥物種類的反應(yīng)性、耐受性、選擇性也有所不同。

通過對隨機20 個社區(qū)高血壓人群進行基因多態(tài)性檢測研究發(fā)現(xiàn)，影響酶代謝活性的基因有CYP3A5/CYP2C9/CYP2D6，影響藥物敏感性基因ADRB1/ACEI（I/D）/AGTR1/NPPA，各個基因型不同突變類型分布均存在明顯差異。根據(jù)研究對象不同基因位點對不同藥物代謝酶活性的影響、代謝敏感性等，制訂個體化用藥方案，比較發(fā)現(xiàn)不同時間點收縮壓、舒張壓變化情況，CYP3A5 GG 基因組、ADRB1 GC、CC 基因組、ACEI（I/D）I/D、I/I 基因組、CYP2C9 AA 基因組、AGTR1 AA 基因組、NPPA TT 基因組、CYP2D6 CT、TT 基因組的收縮壓、舒張壓均明顯降低。結(jié)果表明，根據(jù)個體基因型差異，確定藥物劑量和選擇藥物種類，辨體用藥、精準施治能夠達到更好的降壓效果。

現(xiàn)階段，高血壓常用的5 大類降壓藥物均可作為初始治療用藥，建議根據(jù)特殊人群的類型、合并癥選擇針對性的藥物進行個體化治療。應(yīng)根據(jù)血壓水平和心血管風(fēng)險選擇初始單藥或聯(lián)合治療，老年人及高齡老年人初始治療時通常應(yīng)采用較小的有效治療劑量，根據(jù)需要可逐漸增加至足劑量［11-14］?，F(xiàn)有多種高血壓藥物，最常用藥有硝苯地平、纈沙坦、美托洛爾等。不同人由于基因組、蛋白組、酶代謝、表觀遺傳等不同，對藥物代謝水平不盡相同。使用基因指導(dǎo)針對不同高血壓患者個體，精確地制訂最佳的高血壓診療方案值得探討與嘗試。

高血壓Hcy 水平高顯著增加了心、腦血管事件危險及其協(xié)同作用的致病性。目前認為高血壓和血漿Hcy 升高在腦卒中發(fā)病上具有明顯的協(xié)同作用［15］?！吨袊哐獕悍乐沃改?018年修訂版》也指出，高Hcy 血癥與腦卒中風(fēng)險呈正相關(guān)［5，16-18］，強調(diào)同時控制高血壓和高Hcy 可能是有效降低我國腦卒中高發(fā)的一個有效途徑。

近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏和高血壓的發(fā)病有關(guān)。MARTINS 等［19］對美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES Ⅲ）數(shù)據(jù)分析，F(xiàn)ORMAN 等［20］、SCRAGG等［21］研究均證明維生素D 與高血壓密切相關(guān)，且維生素D 水平低者有較高的高血壓患病風(fēng)險。維生素D 缺乏是缺血性卒中患者產(chǎn)生氯吡格雷耐藥性的獨立危險因素［22］。維生素D 缺乏在中國非常普遍，研究顯示中國中老年人群維生素D 缺乏和不足的發(fā)生率分別為69.2%和24.4%［23-24］。查閱文獻，社區(qū)人群進行維生素D 與葉酸協(xié)同干預(yù)高血壓的研究較少，考慮社區(qū)人群普遍存在維生素D 缺乏現(xiàn)狀，也普遍缺乏對H 型高血壓危害的認識，嘗試服用降壓藥物的同時，觀察補充維生素D與葉酸的降壓效果。在本研究中，研究初期開始治療的同時進行了維生素與葉酸的補充，結(jié)果發(fā)現(xiàn)M3血壓明顯改善，與M0血壓水平相比顯著降低，效果明顯。在研究過程中未出現(xiàn)腦卒中、心肌梗死等因高血壓導(dǎo)致的各種心腦血管并發(fā)癥患者。

本研究方案將慢性病醫(yī)院就診項目落地于社區(qū)衛(wèi)生所，更利于了解慢病真實狀況，更貼近疾病發(fā)生、發(fā)展的監(jiān)控狀態(tài)。本研究將高血壓的高危因素、藥物靶向基因型檢測和維生素D 血藥濃度、葉酸一同作為一套診療方案，系統(tǒng)化的調(diào)查高血壓的基本情況，研究發(fā)現(xiàn)補充維生素D 與葉酸，能夠協(xié)同顯著降低血壓水平，按照研究對象的不同基因位點對不同藥物代謝酶活性的影響、代謝敏感性等，制訂個體化用藥方案，均能顯著降低血壓水平，減少腦卒中、心肌梗死等危重癥的心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。本研究為隨機抽取的20 個社區(qū)進行的探討，下一步將嘗試利用社區(qū)慢病管理大數(shù)據(jù)平臺，甚至與全市、全省區(qū)域大數(shù)據(jù)平臺，真正切實地從社區(qū)到醫(yī)院，從群體習(xí)慣用藥到個體化精準給藥，進行全市、全省全面開展高血壓醫(yī)防融合工作，為今后高血壓疾病的治療和控制提供有效的治療途徑和給藥方式。

作者貢獻：龐愛梅負責(zé)文獻查閱、文章構(gòu)思設(shè)計與可行性分析并撰寫論文；高偉負責(zé)數(shù)據(jù)分析工作，并提供技術(shù)指導(dǎo)；張恒、蒲雙雙進行論文的數(shù)據(jù)整理；郭莉莉負責(zé)論文數(shù)據(jù)、圖標的核對；范子榮、劉海霞負責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；劉瑞霞負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)及監(jiān)督管理。

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