董整榮,陶千山,沈元元,董 毅

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科,安徽 合肥 230601)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)是急性髓系白血病的特殊亞型,其特征是t(15;17)(q22;q12)易位,導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因和維A酸受體(RARα)基因(PML-RARα)的融合。APL總體發(fā)病率較低,占成人AML病例5%～8%[1],臨床上以嚴(yán)重的出凝血障礙為突出特點(diǎn),起病兇險(xiǎn),早期死亡率高。在過(guò)去的30年里,APL已經(jīng)從一種高度致命的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N高度可治愈的疾病,APL的完全緩解率升至90%以上,5年無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival, PFS)和總生存期(Overall survival,OS)均在80%以上。但治愈所有APL患者的道路上仍存在挑戰(zhàn)[2], 5%～10% 患者因早期死亡 (Early death, ED) 或復(fù)發(fā)而治療失敗,有報(bào)道ED率甚至高達(dá)18%[3]。雖然有許多文獻(xiàn)討論APL預(yù)后因素,因?yàn)椴±龜?shù)較少,結(jié)論不一,仍存在較大爭(zhēng)議[4],因此仍需要更好地了解涉及APL的臨床和生物學(xué)因素,進(jìn)一步減少ED,整體提高患者的生存期,現(xiàn)將我院163例APL患者13年隨訪結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié),探討影響APL生存的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 單中心回顧性研究,對(duì)2010年1月至2022年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治新診斷163例APL患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床血液學(xué)特征、治療、毒性、并發(fā)癥和預(yù)后。APL的診斷以臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)為基礎(chǔ)。不同意治療、既往曾因任何惡性腫瘤接受過(guò)化療或放療的患者被排除在本研究之外。納入患者均根據(jù)診斷時(shí)的總白細(xì)胞(WBC)和血小板(PLT)分為[5]:WBC>10×109/L為高危、中危為PLT≤40×109/L,WBC≤10×109/L,低危為PLT>40×109/L且WBC≤10×109/L。記錄所有患者的基線凝血參數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)和QTc間期。所有參與研究的患者或監(jiān)護(hù)人均獲得知情同意并通過(guò)倫理委員會(huì)審核。

1.2治療方案 治療方案參照中國(guó)APL診療指南2018年版[5]。中低?；颊哌x擇無(wú)化療方案:維A酸(alltrans retinoic acid, ATRA) 聯(lián)合亞砷酸(arsenic trioxide, ATO),高?；颊哌_(dá)到CR后,給予3～4個(gè)療程的緩解后化療,包括柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、高杉尖杉酯堿單用或聯(lián)合阿糖胞苷。在診斷和治療期間對(duì)患者進(jìn)行支持治療。出血發(fā)生時(shí)給予血小板、新鮮冰凍血漿或冷沉淀,維持纖維蛋白原>1 g/L。在出現(xiàn)分化綜合征的跡象時(shí),患者每12小時(shí)給予10 mg地塞米松,直到體征和癥狀消失,建議暫時(shí)停藥和調(diào)整劑量,以管理與藥物相關(guān)的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性[6-7]。

1.3隨訪 通過(guò)電話或查看門(mén)診或住院病歷來(lái)完成隨訪,末次隨訪時(shí)間2023年1月。PFS是指從診斷到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間,OS的定義是從診斷到最后一次隨訪或死于任何原因的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床特征 本研究納入有完整資料的163例初治APL患者,血紅蛋白77.7(32.0～143.0) g/L,WBC計(jì)數(shù)14.55(0.23～122.00)×109/L,血小板計(jì)數(shù)29.42(1.0～134.0)×109/L,纖維蛋白1.47(0.20～5.68) mg/dl,PT為13.87(9.60～0.80) s,APTT為28.27(16.50～57.60) s,大于60歲患者占14例(8.6%),148例(90.8%)患者達(dá)到了完全緩解,附加染色體核型 ( Additional chromosomal abnormalities, ACA) 患者23例,其中復(fù)雜核型8例,其他常見(jiàn)ACA有+8、der(15)、-7、-6、del(6)、i(17q)、+9、del(16)、add(9)(p23)、add(17)(q21)、+15等。Fms樣酪氨酸激酶3基因(Fms-like tyrosine kinase 3 gene, FLT3-ITD)是最常見(jiàn)的突變,其他特征見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特征

2.2ED患者的臨床特征 未達(dá)到CR患者15例,其中ED患者13例,因此ED是影響患者療效的主要因素。將所有患者根據(jù)是否發(fā)生早期死亡分成兩組,ED患者年齡高于非ED組(P<0.01);WBC計(jì)數(shù)顯著高于非ED組(P=0.004) ;高危組ED比例顯著增加(P=0.001),見(jiàn)表2。

表2 早期死亡患者的臨床特征

2.3患者生存分析 隨訪截至2023年1月,中位隨訪時(shí)間為42.5(0.1～156)月,5年的PFS為73.3%,OS率79.5%,中位PFS及OS均未達(dá)到,見(jiàn)圖1～2。

圖1 患者無(wú)進(jìn)展生存

圖2 患者總生存

2.4影響APL患者PFS和OS的單因素分析 對(duì)APL患者PFS及OS進(jìn)行單因素分析,ACA、FLT3突變、危險(xiǎn)分層、性別不影響患者生存。年齡對(duì)PFS(P<0.01)和OS(P<0.01)產(chǎn)生影響,治療方案影響患者OS(P=0.021),見(jiàn)表3。

表3 影響APL患者 PFS及OS單因素分析

2.5影響APL患者PFS和OS的多變量分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,僅年齡是影響PFS(P<0.01)和OS(P<0.01)獨(dú)立預(yù)后因素,而治療方案對(duì)PFS(P=0.213)和OS(P=0.097)無(wú)影響。

3 討 論

通過(guò)13年的隨訪,本研究表明APL患者發(fā)病中位年齡35歲,小于14歲患者26例,大于60歲患者14例,同時(shí)發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng),是嚴(yán)重威脅中青年健康的惡性疾病之一[8]。在過(guò)去20年中,由于ATRA和ATO等藥物的應(yīng)用、診斷工具、分子監(jiān)測(cè)、支持性治療的改進(jìn),APL的生存取得了顯著的進(jìn)步,成了AML中最可能治愈的亞型[9],本研究5年P(guān)FS為73.3%,5年OS為79.5%,中位PFS及OS均未達(dá)到,較部分文獻(xiàn)報(bào)道略低[4],可能與失訪較多有關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)影響ALP患者生存的因素越來(lái)越多,因?yàn)槠浒l(fā)病率較低,各中心報(bào)道尚不統(tǒng)一[10-14]。

APL是一種高度可治愈的疾病,但ED挑戰(zhàn)仍然存在,而且在ATRA加ATO時(shí)代,真實(shí)世界的數(shù)據(jù)很少。本研究從2010-2022年,共有163名APL患者,雖然經(jīng)歷治療方式改變,APL患者的OS和PFS顯著改善,早期死亡率沒(méi)有顯著下降。值得注意的是,年齡較大和WBC計(jì)數(shù)較高可以確定ED率極高,也代表這兩種情況都是治愈所有患者的障礙[15]。也有發(fā)現(xiàn)ED患者中PT、APTT和D-二聚體升高,纖維蛋白原水平較低,但僅觀察到了危險(xiǎn)分層和出血史與凝血參數(shù)的相關(guān)性,但僅僅血小板計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與ED相關(guān),然而,凝血參數(shù)沒(méi)有觀察到與ED相關(guān)性[16]。本研究中ED組纖維蛋白原水平降低,但與非ED組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但無(wú)論出血癥狀如何,在診斷疑似APL患者時(shí)都必須檢查凝血參數(shù),除早期使用ATRA外,還應(yīng)輸注新鮮冷凍血漿,減少出血導(dǎo)致死亡。治療模式的演變可以降低ED率,改善臨床結(jié)果,并使患者免受化療的毒性。APL對(duì)蒽環(huán)類藥物的敏感性,使這種致命的疾病可以治愈,但死亡率很高。ATRA-ATO提高了生存率,但回顧性研究發(fā)現(xiàn)早期死亡仍然是個(gè)問(wèn)題[17]。Nauffal等[18]也報(bào)道了ATRA的應(yīng)用時(shí)機(jī)和ED之間缺乏關(guān)系,這表明患者其他相關(guān)因素影響不良的早期結(jié)局。考慮到當(dāng)前ATO+ATRA時(shí)代的復(fù)發(fā)率非常低,現(xiàn)在應(yīng)該修改生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,以專注于ED而不是復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這些高風(fēng)險(xiǎn)和極高風(fēng)險(xiǎn)組包括所有白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于5×109/L的患者以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低但年齡較大的患者,年齡成為預(yù)測(cè)ED的重要因素這一事實(shí)值得深究[19]。眾所周知,年齡是急性白血病發(fā)病機(jī)制和預(yù)后以及凝血系統(tǒng)病理的主要因素,研究衰老對(duì)白血病或凝血系統(tǒng)本身的影響是否有助于增加早期死亡風(fēng)險(xiǎn),這將是一件有趣的事情,可以識(shí)別隱藏在先前歸類為低風(fēng)險(xiǎn)中的高風(fēng)險(xiǎn)患者[20]。如果應(yīng)用積極的針對(duì)老年患者支持性手段,可以挽救這些患者,也許目前指導(dǎo)治療的APL的整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)應(yīng)該進(jìn)行改良,并關(guān)注ED的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)糾正將年齡作為重要預(yù)后因素,臨床工作中如果使用白細(xì)胞計(jì)數(shù)分層,應(yīng)與年齡相關(guān)。如何進(jìn)一步因此降低ED,是我們需要思考的問(wèn)題,早診斷早治療,疾病早期盡量減少化療藥物使用,高齡及高?；颊邞?yīng)用更加積極的支持性手段和精細(xì)的檢測(cè)手段。此外,感染是白血病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡危險(xiǎn)因素[21],加強(qiáng)防控等措施或許對(duì)減少ED有所幫助。

其次,爭(zhēng)議較大的是合并FLT3-ITD突變與ACA對(duì)預(yù)后的影響。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,包括60例APL患者,發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD是5年P(guān)FS的獨(dú)立不良因素,ACA是5年OS的獨(dú)立不良因子,在化療加ATRA治療的APL患者中,FLT3-ITD和ACA與較差的OS和PFS結(jié)果相關(guān)[22]。有文獻(xiàn)指出FLT3-ITD突變不影響以ATO和ATRA為基礎(chǔ)的方案治療成人APL患者的生存結(jié)果[23]。有報(bào)道APL患者ACA陽(yáng)性率31.6%,接受化療加ATRA治療,無(wú)和有ACA在CR(分別為92.3%和66.7%,P=0.025)、3年OS(分別為92%和65.0%,P=0.017)和3年P(guān)FS(81.4%和44.4%,P=0.024)方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。有研究對(duì)僅接受ATO治療的患者進(jìn)行了匯總分析,以確定ACA和(或)復(fù)雜核型的預(yù)后重要性,證明了僅僅攜帶復(fù)雜核型ACA的患者的生存率較低(P=0.002),但總體ACA患者無(wú)影響(P=0.142)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)ACA陽(yáng)性率(14.1%)及FLT3-ITD突變率(11.7%)遠(yuǎn)低于其他文獻(xiàn)[25],對(duì)APL患者的PFS與OS進(jìn)行單因素與多因素分析時(shí),并未觀察FLT3-ITD突變及ACA對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響,前期也做過(guò)報(bào)道[26]。目前文獻(xiàn)結(jié)果的差異性可能與病例數(shù)較少或選擇治療方案的差異性有關(guān),仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

再者,治療方式的改變對(duì)預(yù)后的影響。中國(guó)APL診療指南推薦中低危患者一般采用ATRA-ATO的無(wú)化療方式,高?；颊呒佑渺柟袒焄5],與ATRA-ATO加化療相比,ATRA-ATO在高危APL中的療效仍然未知。一項(xiàng)隨機(jī)的多中心非劣效性III期研究,以比較ATRA-ATO和ATRA-ATO加化療在新診斷的所有風(fēng)險(xiǎn)APL中的療效,患者被分配接受ATRA-ATO誘導(dǎo)、鞏固和維持,或ATRA-ATO加化療誘導(dǎo),然后接受3個(gè)周期的鞏固治療,并用ATRA-ATO維持治療。在非化療組中,使用羥基脲來(lái)控制白細(xì)胞增多,兩組完全緩解率均為97%。在所有風(fēng)險(xiǎn)分層患者中,非化療組和化療組的2年無(wú)病生存率分別為98%和97%(P=0.62),高危患者分別為94%和87%(P=0.52),研究表明,ATRA-ATO在治療所有風(fēng)險(xiǎn)APL患者方面具有與ATRA-ATO加化療相同的療效[27]。另外有研究評(píng)估ATRA-ATO的無(wú)化療應(yīng)用于高危APL,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2年的DFS和OS分別為94%和100%,所有患者在鞏固期結(jié)束時(shí)均達(dá)到了完全的分子緩解[28]。有報(bào)道阿糖胞苷聯(lián)合伊達(dá)比星加ATRA的標(biāo)準(zhǔn)化療方案并未改善高危APL患者的治療結(jié)局,就治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率或治療結(jié)局而言,蒽環(huán)類藥物加ATRA加阿糖胞苷不如ATO加ATRA[29]。本研究中聯(lián)合化療患者78例(47.9%),其中高?；颊?9例,低中危患者49例,因?yàn)槠渌蛩?1例高?；颊邲](méi)有遵循指南聯(lián)合化療,但多因素Cox回歸分析APL患者是否加用化療不影響PFS及OS,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[27-28]。因此在低風(fēng)險(xiǎn)患者中,APL經(jīng)ATRA和ATO治療后,大部分患者可以治愈,在高危患者中,盡量減少化療已被證明是可行的。

綜上所述,年齡和風(fēng)險(xiǎn)分層是導(dǎo)致APL患者早期死亡的影響因素,高齡是APL患者不良PFS和OS的獨(dú)立影響因素,患者危險(xiǎn)度分層應(yīng)考慮加入年齡因素,而FLT3-ITD突變、ACA及是否加用化療對(duì)APL患者的ED、ORR以及長(zhǎng)期生存沒(méi)有產(chǎn)生影響,高危APL患者減少化療是可行的。