王 鑫, 張 展, 劉 鐸, 謝 萍

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫(yī)院 心內(nèi)一科,甘肅 蘭州 730000)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)被視為由各種原因引起的以肺血管壓力升高為主的血管疾病,住院率及病死率高[1]。PAH涉及多種機(jī)制,即免疫炎性反應(yīng)、缺氧誘發(fā)因素等[2]。PAH的自然病史是肺血管阻力增加和右心室衰竭,如不治療會(huì)導(dǎo)致死亡[1]。關(guān)于PAH治療主要從前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑和一氧化氮途徑出發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)[3],多數(shù)PAH患者血清鐵處于低水平。小樣本鐵替代治療PAH方面的臨床研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,鐵替代治療能提高活動(dòng)耐力和生存率。本文收集近年來關(guān)于鐵缺乏(iron deficiency,ID)與PAH相關(guān)性的研究文獻(xiàn),闡述PAH與ID的發(fā)病機(jī)制和療效評(píng)估的最新研究進(jìn)展,且強(qiáng)調(diào)鐵劑的選擇和利弊,為PAH的臨床治療提供理論支持。

1 PAH與ID的概述

成年人中,PAH患病率約為10.6/100萬,且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[1]。PAH的診斷是仰臥平靜呼吸時(shí),右心導(dǎo)管平均肺動(dòng)脈壓力>20 mmHg和肺血管阻力>2 WU[4]。這一定義與之前右心導(dǎo)管肺動(dòng)脈壓力≥25 mmHg的閾值不同,因?yàn)榕c≤20 mmHg相比,平均肺動(dòng)脈壓21～24 mmHg死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。PAH是肺高壓的亞型,根據(jù)潛在原因,進(jìn)一步可分為特發(fā)性PAH(idiopathic PAH,IPAH)、可遺傳PAH、藥物或毒素誘導(dǎo)的PAH、與某些疾病相關(guān)的PAH(結(jié)締組織病、獲得性免疫缺陷綜合征感染、門脈高壓癥、先天性心臟病、血吸蟲病)、對(duì)鈣通道阻滯劑的長(zhǎng)期應(yīng)答的PAH、肺靜脈閉塞性PAH和新生兒持續(xù)性PAH[1]。ID是人體鐵含量降低的病理狀態(tài)。PAH患者的ID定義為血清鐵蛋白<100 μg/L 或血清鐵蛋白100～299 μg/L和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)<20%[5]。ID在PAH人群中約占40%[2]。據(jù)報(bào)道[5],無論是否存在貧血,PAH患者ID總會(huì)引起6min步行距離下降,以及氧氣運(yùn)輸和處理能力的受損。

2 PAH與ID的發(fā)病機(jī)制

PAH常見的病理學(xué)特征是肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)增殖和遷移,以及成纖維細(xì)胞活性失調(diào)。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致黏附能力、增殖和抗凋亡表型增加,促進(jìn)了微血栓形成和血管壁增生。平滑肌細(xì)胞遷移導(dǎo)致其他非肌化遠(yuǎn)端毛細(xì)血管肌化,進(jìn)一步加劇管腔變窄[6]。見圖1。

圖1 PAH發(fā)生機(jī)制

2.1炎癥及氧化應(yīng)激 最近的研究[6]報(bào)告了肺血管重塑與血管周圍炎癥呈正相關(guān)。PAH肺血管炎癥可誘導(dǎo)炎癥因子白介素-6(interleukin,IL-6)升高,激活肝細(xì)胞內(nèi)和膜結(jié)合的IL-6受體,通過JAK2/STAT3途徑刺激鐵調(diào)素表達(dá)[2]。在沒有IL-6信號(hào)傳導(dǎo)的情況下,IL-1β也會(huì)增加肝細(xì)胞鐵調(diào)素的表達(dá)[2]。在分子水平上,鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,FPN)的結(jié)合引起FPN受體泛素化、內(nèi)化和降解,而FPN介導(dǎo)細(xì)胞鐵的釋放和腸道鐵的吸收,FPN破壞引起鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝異常而在細(xì)胞內(nèi)和腸道內(nèi)積累,繼而造成機(jī)體缺鐵[7-8]。IL-6和細(xì)胞內(nèi)高濃度鐵,促進(jìn)線粒體功能障礙和活性氧(reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生,最終引起脂質(zhì)過氧化、DNA損傷和蛋白質(zhì)變性等,這與PAH發(fā)生密切相關(guān)[7]。PAH嚙齒動(dòng)物模型中可見[9],ROS導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,并伴有內(nèi)皮素的過表達(dá)和一氧化氮合成酶途徑的抑制。研究[10]表明,鐵治療可逆轉(zhuǎn)ROS的不利作用。此外,炎癥誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子通過肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)中的崩解蛋白和金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ型受體(bone morphogenetic protein type-Ⅱ receptor,BMPR2)的裂解,且增加NOTCH2信號(hào)傳導(dǎo)阻斷BMPR2表達(dá)[10]。BMPR2受體是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族中的5-羥色胺/蘇氨酸激酶受體,BMPR2功能障礙可通過激活TGF-β通路和增加炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生促進(jìn)血管重塑。此過程通過Smad信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生[6, 11]。BMP/Smad信號(hào)傳導(dǎo)是鐵穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的核心[2, 10]。當(dāng)BMP與BMP受體復(fù)合物結(jié)合時(shí),受體發(fā)生磷酸化并激活Smad,磷酸化的R-Smad與Smad4結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核,激活鐵調(diào)素編碼基因的轉(zhuǎn)錄[11]。此外,在BMPR2功能喪失的情況下,II型BMP受體(即ActR2a)可能會(huì)代替BMPR2,BMP6和BMP7與Alk1/2/3/ActR2a結(jié)合后很可能上調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)[2]。PULSAR II期試驗(yàn)證實(shí)[6],通過平衡BMPR2成功降低了肺血管阻力并改善了6min步行試驗(yàn)(6 minute walk test,6MWT)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)和WHO功能分級(jí)。

2.2缺氧 缺鐵的模擬缺氧狀態(tài)使缺氧誘導(dǎo)因子2α(hypoxia inducible factor2α,HIF2α)穩(wěn)定存在。在缺氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF)調(diào)節(jié)缺氧基因表達(dá),刺激腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成,從而增加肺內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素表達(dá),促進(jìn)收縮肺血管系統(tǒng)和肺血管細(xì)胞增殖[11-12]。同時(shí),血紅蛋白生成消耗鐵進(jìn)一步造成機(jī)體缺鐵狀態(tài)[11]。HIF-α的活化還可誘導(dǎo)DNA損傷。DNA損傷誘導(dǎo)聚二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)活化,該聚合酶負(fù)責(zé)DNA修復(fù)。然而,PARP-1過度激活導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和炎癥反應(yīng)的激活,引起PASMCs增殖[13]。HIF主要通過氧依賴性蛋白體降解進(jìn)行調(diào)節(jié),而這種蛋白體的降解是鐵依賴性的[12]。研究表明[2],缺氧可通過釋放細(xì)胞因子引起炎癥。在最近的動(dòng)物研究[9, 12]中,通過缺鐵誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物PASMCs內(nèi)缺氧及血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn),巨噬細(xì)胞遷移抑制因子,IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α和TGF-β等可使血管收縮、血管生成和組織修復(fù)受損,產(chǎn)生不同的肺血管表型。此外,缺氧狀態(tài)下,交感神經(jīng)張力增加使血管緊張素Ⅰ和Ⅱ水平升高,可導(dǎo)致血管收縮和機(jī)體炎癥水平升高,也可繼發(fā)引起內(nèi)皮素水平升高和一氧化氮水平下降等。長(zhǎng)期如此,可進(jìn)一步使PASMCs肥大和增殖[6]。眾所周知,缺氧可能影響免疫細(xì)胞的發(fā)育、功能和死亡,并觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞異常免疫反應(yīng)[14]。研究表明[15],單獨(dú)使用SU5416抑制VEGFR2可誘導(dǎo)T細(xì)胞缺陷的大鼠產(chǎn)生重度的PAH,并伴肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,而免疫重組后裸鼠的肺血管周圍炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及PAH均減弱。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能是限制內(nèi)皮損傷和炎癥,而鐵能調(diào)節(jié)T細(xì)胞極化和樹突狀細(xì)胞功能[10]。

2.3鐵硫簇 PAH發(fā)生與鐵硫(Fe-S)簇有關(guān),ID通過簡(jiǎn)單的底物剝奪影響Fe-S簇。Fe-S簇是呼吸鏈中復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的重要輔助因子,如未正確組裝的Fe-S簇,呼吸鏈就會(huì)功能失調(diào)[16]。此外,Fe-S簇組裝蛋白1/2是Fe-S簇生物反應(yīng)所必需的支架蛋白,也是microRNA-210(miR-210)的直接抑制靶標(biāo),分別位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)和線粒體[2, 17]。當(dāng)缺氧誘導(dǎo)腎臟產(chǎn)生EPO,促進(jìn)血紅蛋白合成并消耗鐵超過一定閾值時(shí),miR-210會(huì)降低Fe-S簇組裝蛋白1/2的表達(dá),Fe-S簇合成減少[2, 17]。這個(gè)過程削弱了Fe-S簇依賴性線粒體呼吸,導(dǎo)致特定的線粒體的代謝改變,促進(jìn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的糖酵解,這種機(jī)制稱為Warburg效應(yīng)[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)[7],許多蛋白質(zhì)參與了Fe-S簇的組裝和運(yùn)輸,如三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族B成員7是線粒體Fe-S簇轉(zhuǎn)向細(xì)胞質(zhì)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。熱休克蛋白家族A成員9是將新形成的2Fe-2S簇轉(zhuǎn)移到谷胱甘肽5所必需的線粒體伴侶。反過來,谷胱甘肽5是2Fe-2S簇的直接供體,以靶向載脂蛋白。這些蛋白質(zhì)的缺陷導(dǎo)致Fe-S簇功能受損,在慢性狀態(tài)下,鐵攝取增加和鐵利用率降低導(dǎo)致線粒體代謝異常和重編程,促進(jìn)PAH的發(fā)生發(fā)展[17]。此外,一些基因突變也將PAH與鐵穩(wěn)態(tài)異常聯(lián)系起來。如純合子線粒體的Fe-S簇組裝蛋白突變導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肺血管功能障礙[2]。BOLA3(編碼Fe-S簇成熟必需蛋白質(zhì))突變導(dǎo)致PAH相關(guān)的多發(fā)性線粒體功能障礙綜合征[2]。此外,NFU1編碼的蛋白可將Fe-S簇遞送到線粒體呼吸復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ,其突變也與PAH相關(guān)[2]。

2.4基因 miRNA對(duì)PAH發(fā)生發(fā)展的重要調(diào)節(jié)作用已被證明,最近有研究[19]提出miRNAs參與鐵的調(diào)控。在IPAH患者中,一些miRNAs(miR-483-5p、miR-27a-3p、miR-27b-3p、miR-26b-5p、miR-199a-5p和miR-23b-3p)可能會(huì)失調(diào)[20-22]。有證據(jù)表明[23],miR-485-3p可在轉(zhuǎn)錄后下調(diào)FPN,但這種機(jī)制的生理作用尚不確定。這些失調(diào)miRNAs在其他生物學(xué)環(huán)境,也可轉(zhuǎn)錄控制鐵獲取、鐵輸出和鐵儲(chǔ)存等相關(guān)基因的表達(dá)[20-22],如BCL2、MSMO1、SLC7A11、TSPAN5和TXNRD1[20]。SLC7A11表達(dá)減少會(huì)影響谷胱甘肽合成或細(xì)胞內(nèi)鐵代謝的不穩(wěn)定,導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[24-25]。XNRD1的下調(diào)可能通過NRF2信號(hào)使細(xì)胞更易受到鐵死亡的影響[26]。另外,TSPAN5表達(dá)增加可能與細(xì)胞鐵攝取增加引起的NOTCH信號(hào)通路激活有關(guān),而MSMO1表達(dá)下調(diào)可能與血紅素代謝有關(guān)[27-28]。此外,BCL2下調(diào)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。研究表明[6],鐵代謝相關(guān)基因和基因差異表達(dá)增加與氧化應(yīng)激增加相關(guān),但仍需進(jìn)一步研究了解具體的作用途徑和作用方式。

3 PAH合并ID的治療

促進(jìn)前列環(huán)素途徑和一氧化氮途徑,抑制內(nèi)皮素途徑是治療PAH患者的基本途徑。目前的指南[4]推薦對(duì)PAH患者進(jìn)行靶向藥物聯(lián)合治療。Boucly等[30]研究證明,相較于單用或二聯(lián),初始三聯(lián)治療(包括腸外前列環(huán)素)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)PAH患者益處更大。然而,復(fù)雜的藥物管理、高昂的藥物費(fèi)用、靶向藥物的可及性和各種不良反應(yīng)使三聯(lián)組合策略難以實(shí)施[31]。此外,當(dāng)PAH患者合并ID時(shí),單純予靶向藥物可能并不能有效改善患者預(yù)后。因?yàn)榘邢蛩幬飪H通過擴(kuò)張血管,以達(dá)到緩解癥狀的目的。缺鐵可通過多種機(jī)制引起PAH,因此,鐵劑可作為一種的新的策略用于治療PAH患者。當(dāng)患者合并其他因素時(shí),如心力衰竭[32]、特發(fā)性PAH[33]和女性絕經(jīng)期[6]等,補(bǔ)鐵可能對(duì)于患者的益處更大。

3.1PAH患者鐵劑的選擇

3.1.1口服補(bǔ)鐵 口服鐵劑是一種廉價(jià)、安全和有效的方式。目前,市場(chǎng)上常用的口服鐵制劑包括麥芽酚鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵和葡萄糖酸亞鐵。原則上,推薦元素鐵劑量為100～200 mg/d,分2～3次給藥[34]。然而,研究發(fā)現(xiàn)[35],在缺鐵和非貧血的女性中,高劑量元素鐵會(huì)提高鐵調(diào)素的水平,限制鐵劑吸收,且會(huì)出現(xiàn)惡心、黑便、腸胃氣脹、便秘、上腹部不適、金屬味和嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)[5]。劑量調(diào)整頻繁、處方改變、依存性降低或治療中止,使原本“廉價(jià)”鐵劑的真實(shí)成本可能顯著高于產(chǎn)品本身的成本[35]。目前,新的口服制劑主要是將三價(jià)鐵與載體結(jié)合以優(yōu)化吸收并減少不良胃腸道作用,如焦磷酸脂質(zhì)體鐵口服膠囊。最近的數(shù)據(jù)表明[34],較低頻率的給藥,如隔天給藥,可能會(huì)改善腸道耐受性,提高吸收率。因此,建議當(dāng)PAH患者輕中度缺鐵時(shí)選擇中間劑量和隔日服用;當(dāng)鐵缺乏嚴(yán)重時(shí),可考慮選擇高劑量和每日服用,以此增加絕對(duì)吸收。

3.1.2靜脈補(bǔ)鐵 目前,指南建議PAH的ID患者靜脈補(bǔ)鐵。研究發(fā)現(xiàn)[36],靜脈補(bǔ)鐵組血紅蛋白和血清鐵蛋白水平的增加高于口服補(bǔ)鐵組。然而,靜脈鐵劑也存在局限性,包括價(jià)格昂貴,過敏或輸注反應(yīng),如蕁麻疹、心悸、面部潮紅和肌痛,以及感染等[32]。在臨床中,可通過降低輸注速率,以及對(duì)有藥物敏感史、免疫/炎癥/過敏性疾病史、肥大細(xì)胞增多癥等患者不采用靜脈輸注鐵,以避免過敏反應(yīng)的發(fā)生[37]。有研究稱[38],[實(shí)際體重×(9.3(或目標(biāo)血紅蛋白)—實(shí)際血紅蛋白)×1.61]×2.4+鐵儲(chǔ)備,可用于指導(dǎo)鐵劑量,但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

右旋糖酐鐵是最早使用的制劑,蔗糖鐵是使用最廣泛的制劑,異麥芽糖鐵(ferric derisomaltose,FDI)和羧基麥芽糖鐵(ferric car-boxymaltose,FCM)是近年中國(guó)批準(zhǔn)使用的新型鐵劑。與傳統(tǒng)鐵制劑相比,FDI和FCM有一定優(yōu)勢(shì),包括發(fā)生過敏反應(yīng)幾率低、元素鐵生物利用度更高及半衰期更長(zhǎng)等[39]。FCM可單劑量給藥(1000 mg),也可多次給藥(100～200 mg),無需測(cè)試劑量[38],FDI最大單次輸注劑量為20 mg/kg[40]。因此,其能有效的減少輸注次數(shù),降低治療成本。研究表明[38],FCM和FDI可誘導(dǎo)低磷酸鹽血癥發(fā)生,反復(fù)使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的骨軟化,其特征為骨痛、假骨折和低創(chuàng)傷骨折。相比FCM,FDI發(fā)生低磷血癥及過敏等風(fēng)險(xiǎn)較低[41]。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)在給藥前檢測(cè)血清磷酸鹽濃度和維生素D狀態(tài),以評(píng)估患低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)[38]。低磷酸鹽血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為中度及以上時(shí),以FDI作為優(yōu)選;風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí),使用低分子右旋糖酐鐵(無低磷血癥風(fēng)險(xiǎn))。如除FCM外無其他靜脈內(nèi)鐵制劑,建議使用FCM的最大劑量的1/2[38]。低磷酸鹽血癥通常在8～10周內(nèi)恢復(fù),但臨床醫(yī)生仍應(yīng)在2周后重復(fù)測(cè)量磷酸鹽水平(此時(shí)最低值),避免患者出現(xiàn)肌肉功能障礙、精神狀態(tài)改變和骨軟化等[34, 38]。目前,缺乏妊娠早期(第1～3月)PAH患者使用FCM和FDI的證據(jù)[38]。

3.2鐵替代治療PAH患者的益處

3.2.1降低肺動(dòng)脈壓 研究表明[30],降低肺動(dòng)脈壓有助于通過降低血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激來逆轉(zhuǎn)重塑和提高長(zhǎng)期生存率。在劇烈運(yùn)動(dòng)中氧氣提取增加約3倍,繼而混合靜脈血的氧飽和度下降,肺部暴露于缺氧期間繼發(fā)肺血管阻力升高[42]。補(bǔ)鐵可能提供1種機(jī)制,用于減少缺氧性肺血管阻力。1項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照生理學(xué)研究[42],選取32名50～80歲的健康人行靜脈單劑量FCM(15 mg/kg至最大1 g)或安慰劑治療,在8周的觀察過程中輸液耐受性良好。結(jié)果表明,運(yùn)動(dòng)期間收縮期肺動(dòng)脈壓力降低了約3 mmHg[(39.4±1.0) mmHg vs (36.9±0.9) mmHg,P<0.01],這種效果持續(xù)了8周。這項(xiàng)研究證明了缺鐵與缺氧性肺血管收縮有關(guān),且這種異常可通過靜脈注射鐵來糾正。因此,缺氧性PAH因補(bǔ)鐵而減弱,因鐵耗竭而加重。另一種可能機(jī)制是左心室功能的改善,正性肌力狀態(tài)的實(shí)質(zhì)性變化引起的肺動(dòng)脈壓力降低。有研究[12]發(fā)現(xiàn),高海拔地區(qū)通過補(bǔ)鐵逆轉(zhuǎn)了約40%的PAH對(duì)缺氧的反應(yīng),PAH降低6 mmHg[(37(34～40) mmHg vs 31 (29～33) mmHg,P=0.01]。此外,1項(xiàng)Ⅱ期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉臨床試驗(yàn)[43],將60例IPAH患者1∶1隨機(jī)分配后,分別予12周鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液和安慰劑治療,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組肺血管阻力明顯降低。

3.2.2提升活動(dòng)耐力 6MWT是評(píng)估患者身體能力簡(jiǎn)單可行的方法,與生活質(zhì)量測(cè)量和運(yùn)動(dòng)耐量(運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)高峰期的攝氧量)有良好的相關(guān)性,重要的是6min步行距離與慢性心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)后密切相關(guān)[44]。Ghio等[45]通過使用焦磷酸脂質(zhì)體鐵膠囊,進(jìn)行為期16周的縱向觀察性發(fā)現(xiàn),6 min步行距離顯著改善[(500(390～500) m vs 530(410～550) m,P=0.043],但未證實(shí)補(bǔ)鐵對(duì)肺動(dòng)脈壓力的影響,這可能是由于IPAH合并ID患者僅22例(6例貧血,16例不貧血)樣本量不足,且未將治療組與對(duì)照組比較分析。Molssn[46]研究結(jié)果表明,口服麥芽酚鐵可提升PAH患者運(yùn)動(dòng)耐力[(331±147)m vs (381±131) m,P=0.004],證實(shí)了補(bǔ)鐵與NT-proBNP、鐵的狀態(tài)、血紅蛋白和右心室尺寸改善相關(guān)。

Viethen等[47]將20例PAH的ID患者(伴或不伴貧血)單次輸注FCM≤1000 mg,2個(gè)月后,無氧閾[(647.0±70.0) ml/min vs (747.1±93.4) ml/min,P=0.03]和6MWT[(346.5±28.3) m vs (374.0±25.5) m,P=0.007]顯著增加。根據(jù)貧血狀態(tài)和右心功能對(duì)患者進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn),靜脈鐵對(duì)貧血和無貧血患者均有益,但貧血患者益處更明顯。有研究[3, 48]得到相同結(jié)果,進(jìn)一步證實(shí)FCM補(bǔ)鐵對(duì)PAH合并ID患者活動(dòng)耐力的改善。這可能是由于運(yùn)動(dòng)能力的提高是血紅蛋白和肌紅蛋白改善心臟、骨骼和吸氣肌氧代謝的結(jié)果[3]。Ruiter[49]研究表明,運(yùn)動(dòng)耐力時(shí)間提升和達(dá)到無氧閾的時(shí)間延長(zhǎng), 但6 MWT未發(fā)生變化。因此,不能證明6MWT降低來解釋疾病嚴(yán)重程度的差異。

鐵對(duì)血紅蛋白的形成至關(guān)重要,與活動(dòng)耐力密切相關(guān)。研究表明[50],與正常人相比,缺鐵患者6MWT降低,無論是否存在貧血。Howard[51]首次針對(duì)無貧血患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,為期12周,并對(duì)兩種靜脈鐵進(jìn)行比較,39例歐洲患者接受FCM 1000 mg(體重<67 kg,15 mg/kg)或生理鹽水,17例中國(guó)患者接受右旋糖酐鐵(20 mg/kg)或生理鹽水,結(jié)果表明,補(bǔ)鐵對(duì)運(yùn)動(dòng)能力(心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或6 MWT)或心肺血流動(dòng)力學(xué)的任何測(cè)量均無影響。本試驗(yàn)患者均未發(fā)生貧血,且多數(shù)屬于較輕功能級(jí)別(Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí):60%)。此外,該研究還包括遺傳性PAH患者,存在潛在的基因突變,因此其可能不太可能從補(bǔ)鐵中獲得臨床益處。

3.2.3改善鐵水平 Ruiter等[52]另一項(xiàng)研究納入21例缺鐵患者,口服鐵(富馬酸亞鐵200 mg,3次/d)連續(xù)4周,結(jié)果發(fā)現(xiàn),僅2例在4周后血清鐵水平升高。研究者懷疑鐵攝取受損,可能歸因于胃腸道水腫。矛盾的是,新型口服鐵劑焦磷酸鐵改善腸道吸收后也未改善體內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)[45]。此外,麥芽酚鐵有顯著作用,試驗(yàn)組血清鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵飽和度均顯著增加。因此,仍需進(jìn)一步明確口服鐵在鐵穩(wěn)態(tài)方面的作用。相比口服鐵,靜脈鐵恢復(fù)鐵水平的效果顯著, 輸注后4h達(dá)到最高鐵濃度,并在4周降至對(duì)照組水平。鐵蛋白和鐵調(diào)素濃度分別在23h和4h時(shí)大幅上升,并在整個(gè)8周內(nèi)保持升高[42]。此外,其他幾項(xiàng)研究[3, 47, 49, 51]也展現(xiàn)了靜脈在補(bǔ)充機(jī)體鐵水平方面的優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

綜上所述,篩查和治療PAH患者ID的好處超過風(fēng)險(xiǎn)。如患者有貧血和缺鐵,可考慮補(bǔ)充鐵,這種益處不僅體現(xiàn)在肺動(dòng)脈壓力方面,且也在活動(dòng)耐力方面表現(xiàn)出來。但目前研究?jī)H評(píng)估了補(bǔ)鐵對(duì)缺氧性PAH的效果,且亞最大運(yùn)動(dòng)能力向最大運(yùn)動(dòng)能力轉(zhuǎn)變的補(bǔ)鐵劑量及時(shí)間需進(jìn)一步確定。脂質(zhì)體鐵和隔日服用可作為口服鐵劑的首選。較新的靜脈注射鐵制劑,如FCM和FDI,發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)似乎非常低。另外,部分研究結(jié)果存在差異,有無貧血及有無遺傳性因素對(duì)補(bǔ)鐵治療PAH療效的影響需進(jìn)一步研究,且這些研究由于樣本量小,隨訪時(shí)間短,無法在臨床上推廣,因此需大規(guī)模和可靠的隨機(jī)對(duì)照研究,以探索補(bǔ)鐵對(duì)PAH患者長(zhǎng)期的潛在效用。