楊建成 曾玉紅

西安交通大學(xué)附屬西安市紅會醫(yī)院骨質(zhì)疏松科,陜西 西安 710054

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微觀結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致的骨脆性增加并易發(fā)生骨折的代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥,特別是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥作為一種慢病,需要長期用藥。長期用藥不但藥物的不良反應(yīng)會逐步顯現(xiàn),并且藥物治療的依從性也會逐漸下降。物理治療是一種非侵入性的治療方法,相對于藥物更加安全。脈沖電磁場(pulsed electromagnetic field,PEMF)作為一種常用的物理治療方法,早在1979年就已被美國FDA批準應(yīng)用于治療骨折后骨不連[1]。同時PEMF具有減輕疼痛、增強骨質(zhì)和改善患者功能預(yù)后等作用,是國內(nèi)各級骨質(zhì)疏松診療指南推薦的有效物理治療工具[2-3]。目前,針對PEMF對骨質(zhì)疏松的治療已有多篇綜述報道,但是這些文章都側(cè)重于對基礎(chǔ)研究及分子機制的總結(jié)[4-6]。盡管部分文章也有對臨床相關(guān)研究的報道,但是相關(guān)引用都是英文文獻,因而忽視了很多中文文章的重要發(fā)現(xiàn)。重要的是基于PEMF形成的各種治療儀在我國已被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療,因此產(chǎn)生了很多重要的臨床數(shù)據(jù)?；诖?本文對PEMF單獨治療及與抗骨質(zhì)疏松癥藥物和運動療法等聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的國內(nèi)外相關(guān)臨床研究報道進行綜述,以期為臨床上應(yīng)用PEMF治療骨質(zhì)疏松癥提供參考,同時推動PEMF在臨床上的廣泛應(yīng)用。

1 脈沖電磁場單獨治療

早期的研究都是單獨采用PEMF對骨質(zhì)疏松癥進行治療,最多輔以鈣劑及維生素D(VD)的補充。結(jié)果表明PEMF治療可明顯緩解患者的疼痛、改善患者的生活質(zhì)量與活動能力,部分研究顯示對BMD的增加也有一定的作用[7]。

1.1 脈沖電磁場單獨治療對骨質(zhì)疏松癥患者生活質(zhì)量的影響

疼痛是骨質(zhì)疏松癥患者最常見的表型癥狀,嚴重影響患者的生活質(zhì)量[8-9]。PEMF治療可緩解骨質(zhì)疏松癥患者疼痛已是其非常確定的療效之一,因為目前已報道的幾乎所有臨床研究均表明PEMF可明顯緩解患者的疼痛癥狀[10-12]。例如,王淑霞[13]采用PEMF對98例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者治療后,發(fā)現(xiàn)疼痛相比于診治前明顯改善。除了疼痛,骨質(zhì)疏松癥引起的活動能力減弱也是影響患者生活質(zhì)量的因素之一[14]。研究表明PEMF治療能有效增加骨質(zhì)疏松患者的限時站起和行走測試(TUG)評分并降低站立位時的前后擺幅指數(shù)、矩形面積和軌跡長度,同時增加了行走時的步幅、步速而降低了雙支撐相,表明PEMF是降低跌倒風(fēng)險的有效治療措施[15]?？傊?以上研究表明PEMF治療可改善骨質(zhì)疏松癥患者的生活質(zhì)量,表現(xiàn)為減輕疼痛并降低患者的跌倒風(fēng)險。

1.2 脈沖電磁場單獨治療對骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的影響

大量研究顯示PEMF能夠促進原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的BMD、維持骨骼健康?；诿}沖電磁場在臨上治療骨折延遲愈合及骨不連的顯著效果[16],Bassett教授在上世紀80年代末開展了PEMF對骨質(zhì)疏松治療的首次臨床研究。他對20名PMOP婦女的前臂進行每天10 h的PEMF持續(xù)曝露,發(fā)現(xiàn)橈骨BMD在治療第六周后開始增加,盡管12周后結(jié)束治療,但BMD仍持續(xù)增加至18周后才開始下降,直至24周BMD與基線值相比依然增加顯著,表明PEMF在增加BMD方面具有一定的遠期效果[17]。

在我國,上世紀90年代末游偉等[18]首次對30例PMOP患者進行了PEMF的治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后3個月的腰椎與Ward三角區(qū)BMD明顯增加。此后,國內(nèi)不斷有各種型號的PEMF治療儀被研制出來,例如XT-2000B型、TY-PEMF型、BG100型及HX2010型等,與之相關(guān)的臨床研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)[19-22]。結(jié)果表明在一定的治療次數(shù)、強度及頻率下對骨質(zhì)疏松癥患者進行曝露,發(fā)現(xiàn)這些治療儀均能不同程度地提高骨質(zhì)疏松癥患者的BMD。然而,一些研究表明PEMF治療后對骨質(zhì)疏松癥患者BMD并沒有明顯的改善效果[23]。這些研究中BMD在PEMF治療前后無顯著差異的一個可能原因是由于研究納入的樣本量太小。因此,將來的研究應(yīng)提高樣本量,同時設(shè)置多中心研究,以進一步明確PEMF對BMD的改善效果。

2 脈沖電磁場聯(lián)合治療

近年來,越來越多的研究將PEMF與其他療法聯(lián)合以研究對骨質(zhì)疏松癥的治療作用,表明這種聯(lián)合作用具有更明顯的治療效果。

2.1 脈沖電磁場與抗骨質(zhì)疏松癥藥物的聯(lián)合

臨床上使用的抗骨質(zhì)疏松癥藥物種類已非常多,大體上可以分為抑制骨吸收類、促進骨形成類、雙向調(diào)節(jié)類及中藥等[24]。目前,已有大量有關(guān)PEMF與抑制骨吸收類的如降鈣素[25]、雙膦酸鹽類(包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉)[21,26]及活性維生素D及其類似物(α-骨化醇和骨化三醇)[27];與促進骨形成類,主要是特立帕肽[20,22];與中藥,包括已上市的淫羊藿總黃酮與仙靈骨葆膠囊及一些醫(yī)院自制的中藥復(fù)方制劑[28-30]等抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合用于治療原發(fā)性及一些繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,這些研究結(jié)果均表明PEMF與藥物的聯(lián)合應(yīng)用對骨質(zhì)疏松癥的治療效果明顯優(yōu)于單獨藥物治療,表明脈沖電磁場是值得推薦的輔助治療工具。

2.2 脈沖電磁場與運動療法的聯(lián)合

運動療法不僅可增強肌力、改善平衡與步行能力,還可增加BMD與骨強度,發(fā)揮綜合防治作用[31-32]。研究表明PEMF與運動療法的結(jié)合在骨質(zhì)疏松的治療上可發(fā)揮更好的效果。Ebid等[33]將95名骨質(zhì)疏松或骨量減少的男性患者隨機分為運動治療組、PEMF組及聯(lián)合治療組,在治療12周后及開始治療6個月后,聯(lián)合治療組腰椎及全髖的BMD明顯優(yōu)于單獨治療組。Eid等[34]則采用有氧訓(xùn)練與PEMF療法對45名切除了甲狀腺的女性患者進行治療12周,結(jié)果顯示有氧訓(xùn)練與PEMF聯(lián)合治療對患者髖部BMD的增加作用明顯強于單獨治療。楊佳[35]將142例老年性骨質(zhì)疏松患者隨機分為PEMF單獨治療組及與間歇性全身振動聯(lián)合治療組,在干預(yù)24周后,聯(lián)合治療組的BMD相較于PEMF單獨治療提升更明顯。因此,脈沖電磁場與運動療法的聯(lián)合是治療骨質(zhì)疏松癥的潛在選擇。

3 脈沖電磁場的治療參數(shù)

3.1 脈沖電磁場的治療強度與頻率

目前,不同臨床研究中使用的PEMF強度與頻率各不相同,強度及頻率范圍分別在0.2～120 mT與1～100 Hz之間。其中,絕大多數(shù)臨床研究采用的PEMF強度在0.2～20 mT、頻率在5～50 Hz之間。在臨床上,尚未見不同強度或不同頻率的PEMF治療骨質(zhì)疏松癥的比較研究,但是在動物模型上已有相關(guān)的研究報道。例如,Wang等[36]采用強度1.6 mT,頻率分別為8、50和75 Hz的PEMF對卵巢切除(OVX)小鼠進行4周的曝露,結(jié)果顯示50和75 Hz的PEMF明顯減弱了OVX小鼠的骨結(jié)構(gòu)惡化,而8 Hz無顯著影響。因此,PEMF在臨床上應(yīng)用時頻率及強度的選擇很重要,不同頻率與強度就有可能產(chǎn)生不同的治療效果[37]。

3.2 脈沖電磁場的治療時間與周期

通過對臨床相關(guān)的文獻進行回顧發(fā)現(xiàn),在不同研究中PEMF對骨質(zhì)疏松癥患者的治療時間每次為10～60 min,每天1次,共治療10～60次,持續(xù)時間在14～180 d之間。其中,絕大多數(shù)研究采用的治療時間與周期是30～50 min每次,每天1次,共治療20～30次,持續(xù)時間在28～90 d之間。最常用的治療方案是40 min每次,每療程為10次,第一療程每日1次,第二療程隔日1次,第三療程隔2日1次,約2個月[20]。在臨床上,還未見比較不同治療時間與周期對骨質(zhì)疏松癥治療效果是否有差別的研究。但是田永芝等[38]比較了不同治療次數(shù)對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者BMD的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEMF治療60次后骨質(zhì)疏松癥患者的全髖、股骨頸及腰椎BMD明顯高于治療30次的患者。因此,應(yīng)用PEMF治療骨質(zhì)疏松癥時,應(yīng)注重治療次數(shù)或治療周期的選擇。

4 脈沖電磁場治療骨質(zhì)疏松癥的機制

大量的基礎(chǔ)研究已經(jīng)證明PEMF可以通過Ca2+/CaM、BMP2/Smad、Wnt/β-catenin及EGFR/MAPK/p38等信號通路促進成骨細胞增殖、分化,而通過RANK/RANKL/OPG與NF-κB信號通路抑制破骨細胞的形成,相關(guān)研究已被詳細的綜述[5,39]。在臨床試驗中,一般只能通過評價患者血清生化指標判斷成骨細胞與破骨細胞的功能狀態(tài)及被調(diào)控的信號分子[40-41]。

4.1 對骨轉(zhuǎn)換標志物的影響

研究表明,骨質(zhì)疏松癥患者在接受PEMF治療后,血清骨形成標志物如骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BALP)、骨鈣素(osteocalcin,OC或bone glaprotein,BGP)、I型前膠原氨基末端肽(type I procollagen amino-terminal peptide,P1NP)及I型前膠原羧基末端肽(type I procollagen carboxyl-terminal peptide,P1CP)明顯增加,而骨吸收標志物I型膠原交聯(lián)C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide,CTX)顯著降低[19,30,42-44]。然而,對于骨形成標志物,部分研究表明PEMF治療明顯降低了血清BGP/OC及ALP水平[25,35]。不同研究中血清骨形成標志物水平的不同可能與破骨-成骨的偶聯(lián)機制有關(guān),也有可能與骨質(zhì)疏松癥患者的肝腎功能有關(guān)?？傊?從PEMF對骨質(zhì)疏松癥患者血清骨轉(zhuǎn)換標志物水平的影響來判斷,PEMF可抑制破骨細胞活性,這與體外及動物模型研究結(jié)果類似[45]。

4.2 對信號通路的影響

Wnt/β-catenin信號通路在成骨細胞的增殖與分化中起著重要作用,是調(diào)控骨正常生長和代謝極為重要的通路[46]。RANKL與破骨細胞表面的RANK結(jié)合后促進破骨細胞的分化和激活,而OPG則可競爭性抑制RANKL與RANK的結(jié)合抑制破骨細胞功能[47]。在臨床研究中,Catalano等[42]發(fā)現(xiàn)PMOP患者在接受PEMF治療后30 d后,患者血清BALP及β-catenin水平顯著增加,RANKL/OPG比率明顯降低;在治療60 d后,患者血清BALP及β-catenin明顯增加而CTX及RANKL顯著降低,表明PEMF可能通過調(diào)控RANKL/OPG及Wnt/β-Catenin信號通路調(diào)節(jié)骨代謝。在動物骨質(zhì)疏松模型上,幾項研究也發(fā)現(xiàn)了PEMF對RANKL/OPG及Wnt/β-Catenin信號通路的調(diào)控[48-50]?？傊?臨床研究提示PEMF可能通過調(diào)控Wnt/β-Catenin及RANKL/OPG信號通路調(diào)節(jié)成骨細胞與破骨細胞的功能,進而防止骨質(zhì)流失,增加骨量。

此外,研究發(fā)現(xiàn)PEMF治療可降低PMOP患者血清PTH水平,提高血清血清25(OH)D2及25(OH)D3水平[51]。另一項研究對脊髓損傷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥患者采取PEMF與降鈣素的聯(lián)合治療,也發(fā)現(xiàn)治療后患者的血清PTH水平明顯降低,而1,25-(OH)2D3水平明顯升高,并且與單純治療組相比差異顯著[25]。這些結(jié)果表明PEMF可能通過調(diào)控PTH分泌及VD代謝來提高BMD,起到治療骨質(zhì)疏松癥的作用。

5 結(jié)論與展望

本文通過對有關(guān)PEMF治療骨質(zhì)疏松癥的國內(nèi)外臨床研究文獻進行綜述,發(fā)現(xiàn)PEMF在增加骨質(zhì)疏松癥患者BMD、緩解疼痛及改善患者生活質(zhì)量方面具有一定的治療效果,特別是在緩解疼痛上效果尤為顯著。在實際的臨床應(yīng)用中,將抗骨質(zhì)疏松癥藥物與PEMF聯(lián)用對治療骨質(zhì)疏松癥是更好的選擇,因為聯(lián)合使用相比單純PEMF及單純藥物對骨質(zhì)疏松癥的治療效果更好。在機制方面,PEMF可能通過調(diào)控Wnt/β-Catenin及RANKL/OPG信號通路調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換,進而增加骨量、防止骨質(zhì)流失。然而,PEMF在臨床應(yīng)用方面還面臨許多未解決的問題。首先,目前的臨床報道都是單中心、小樣本量的研究,將來需要大樣本量、多中心的隨機對照試驗以進一步確定PEMF與藥物治療對骨質(zhì)疏松癥的療效。其次,目前的臨床研究大都忽視了對遠期預(yù)后的觀察,未來的應(yīng)該重視PEMF對降低骨折風(fēng)險及防止藥物并發(fā)癥等方面的研究。最后,目前不同臨床研究中所使用的PEMF參數(shù),如頻率與強度都不盡相同,那么不同頻率與強度的PEMF對骨質(zhì)疏松癥的效果如何,值得去探索。此外,目前PEMF治療骨質(zhì)疏松癥的作用機制尚未完全明確,需進一步從臨床到動物模型,從整體到細胞、分子等多個層面去系統(tǒng)研究PEMF的作用機制。