李平順 田杰祥 周孟茹 魏勇 王鋼*

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是世界上最常見的骨病,其特征是骨礦物質(zhì)密度低,使受影響的骨骼容易骨折。骨穩(wěn)態(tài)取決于破骨細(xì)胞(osteoclasts,OC)的骨吸收與成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)的骨形成之間的精確平衡,并涉及一系列復(fù)雜且高度調(diào)控的步驟。當(dāng)骨吸收速度快于骨形成速度時,骨穩(wěn)態(tài)就會被破壞?；诠欠€(wěn)態(tài)的多種調(diào)節(jié)機制,臨床上出現(xiàn)了一系列針對OP的藥物,包括雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、分子靶向藥物等。然而,許多藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或不適合長期使用。所以,基于OP的新發(fā)病機制,尋找更有效的治療藥物迫在眉睫。雖然OP 涉及多種分子機制,但疾病發(fā)作的兩個關(guān)鍵因素是雌激素減少和氧化應(yīng)激增加;有趣的是,雌激素似乎會誘導(dǎo)骨細(xì)胞發(fā)生自噬,而氧化應(yīng)激是由自噬缺陷引起的。自噬是一種重要的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng),可回收有缺陷的大分子和細(xì)胞器以維持細(xì)胞的新陳代謝。越來越多的證據(jù)表明,自噬是免疫細(xì)胞、骨細(xì)胞分化與活化的必需過程,自噬失調(diào)可導(dǎo)致骨免疫紊亂,直接或間接引起OB/OC比例失衡,骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,骨骼質(zhì)量與強度降低。本綜述以“伏毒”理論為切入點,以“伏毒-細(xì)胞自噬-骨免疫”學(xué)說為基礎(chǔ),探討自噬、骨免疫學(xué)與OP的關(guān)系,為OP發(fā)病機制和潛在治療靶點提供了新的見解。

1 伏毒理論

“伏毒”首見于《脈經(jīng)》“熱病……伏毒傷肺中脾者死;熱病……伏毒在肝腑足少陽者死”中熱病的論述[1]?！胺?匿藏也”;所謂“伏邪”指藏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪?！岸?邪氣蘊結(jié)不解之謂”,當(dāng)邪氣過盛則可蘊而成毒。

國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為“伏毒”是指邪毒深伏潛匿,伏而不覺,發(fā)時始顯;且毒愈深,氣愈虛,虛愈甚,邪愈滯,正愈傷,故伏毒具有纏綿、蟄伏、暗耗、多變、難治等致病特點。伏毒的成因無外乎外、內(nèi)兩端。外感邪毒入侵人體后,若正氣盛,則暫不發(fā)病;若正氣虛,則邪毒得以深伏內(nèi)藏。內(nèi)傷“伏毒”則是內(nèi)傷久病,臟腑虧虛、陰陽失調(diào),則濕、寒、熱、火等內(nèi)生邪氣及痰飲、瘀血等有形實邪,郁積不化,日久醞釀而成濕毒、熱毒、火毒、瘀毒、痰毒等,皆屬伏毒[2]。

OP歸屬于中醫(yī)“骨萎”,老人多虛多瘀,而骨痿的基本病理特點恰恰是虛、瘀。因虛至瘀,瘀久致虛,虛、瘀相互作用,產(chǎn)生新的病理產(chǎn)物,導(dǎo)致“伏毒”的產(chǎn)生,即“虛瘀致毒”?！疤摗?臟腑虧虛,骨骼失養(yǎng);“瘀”,血液成凝滯狀態(tài),骨骼及周圍組織中的細(xì)胞難以通過血液進(jìn)行物質(zhì)交換,骨骼微循環(huán)被破壞,骨代謝紊亂;“毒”,骨細(xì)胞肥大、萎縮,或變性、凋亡。“伏毒”作用于骨骼,表現(xiàn)為骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,骨骼質(zhì)量與強度降低,形成骨痿[3]。

2 自噬的中醫(yī)微觀機制

自噬是一個集合術(shù)語,涵蓋了一系列分解代謝途徑,通過溶酶體降解和細(xì)胞質(zhì)成分的循環(huán),如蛋白質(zhì)聚集物、受損或無用的細(xì)胞器以及入侵的病原體,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[4]。自噬的3種主要亞型是,微自噬(通過內(nèi)溶酶體腔室的限制膜內(nèi)陷直接獲得胞質(zhì)貨物)、伴侶介導(dǎo)的自噬(伴侶介導(dǎo)的未折疊蛋白通過KFERQ 樣多肽序列募集到溶酶體)和巨自噬(以雙膜囊泡為特征,即自噬體,它在與溶酶體融合以進(jìn)入裂解室之前完全吞噬目標(biāo)物)[5-6]。

自噬是由一系列自噬相關(guān)基因(autophagy related genes,ATGs)調(diào)控的。自噬的過程可以分為4個步驟[7-10]:①誘導(dǎo)自噬:該過程中涉及Atg1/ulk1復(fù)合物;②自噬體的形成:III類PI3K-Atg14復(fù)合體、Atg9-Atg2-WIPI-1(Atg18)復(fù)合體和Atg5-Atg12-Atg16L1復(fù)合體參與了自噬體的膨脹和成熟,還需要LC3/ GABARAP(酵母中的Atg8)的脂化作用,這取決于ATG3、ATG4和ATG7;③自噬體與溶酶體的轉(zhuǎn)運和融合:該過程需要Rab7、異位p-顆粒自噬蛋白5同源物(EPG5)、HOPS、pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域含蛋白家族成員1 (PLEKHM1) 12和可溶性NSF附著蛋白受體(SNAREs);④完成自噬:這需要通過水解酶降解自噬體貨物,并通過轉(zhuǎn)運體/permeases將降解產(chǎn)物釋放到細(xì)胞質(zhì)中,在那里它們可以被重新用于合成生物大分子或其他代謝途徑。

正常情況下,自噬可通過清除老化或受損的細(xì)胞器起到維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用,然而,當(dāng)自噬過度被激活或抑制則可導(dǎo)致各種病理過程。自噬的過程可看作是機體對于正氣與邪氣的調(diào)控反應(yīng),是中醫(yī)陰陽動態(tài)平衡的微觀體現(xiàn)。在邪氣侵襲初期,自噬對細(xì)胞起著保護(hù)作用,當(dāng)自噬功能被抑制時,則易導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生,而疾病發(fā)生后期,自噬被過度激活必然耗傷正氣。各種疾病的發(fā)生發(fā)展皆與絕對的或相對的自噬不足和自噬過度相關(guān),這與“正虛”和/或“邪實”導(dǎo)致機體陰陽失和而發(fā)病相類似[11]。

正氣是指人的形體結(jié)構(gòu)、精微物質(zhì)及正常的功能活動、抗病能力和康復(fù)能力,以及人體對外界的適應(yīng)能力、調(diào)控能力,有維護(hù)自身生理平衡與穩(wěn)定的功能。正如《內(nèi)經(jīng)》中所言:“邪之所湊,其氣必虛。”外感邪毒入侵人體后,若正氣盛,則暫不發(fā)病;若正氣虛,則內(nèi)傷“伏毒”。以O(shè)P為例,“伏毒”作用于骨骼,引起骨細(xì)胞絕對的或相對的自噬不足和/或自噬過度,導(dǎo)致骨細(xì)胞肥大、萎縮,或變性、凋亡,骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,骨骼質(zhì)量與強度降低,形成骨痿;從此種意義上講,自噬的失調(diào)與伏毒的形成和致病密切相關(guān)。

3 自噬與骨免疫學(xué)

人們早就認(rèn)識到免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)密切相關(guān),這種串?dāng)_,也稱為骨免疫學(xué),是骨骼健康所需的主要過程。例如,各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(T和B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC)與OC誘導(dǎo)的骨吸收有關(guān);免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子,例如IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-17在OC-OB耦合中充當(dāng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,以維持骨重塑的平衡[12]。

骨免疫學(xué)是通過許多細(xì)胞和分子過程實現(xiàn)的,最近發(fā)現(xiàn)自噬在其中起著不可或缺的作用[13]。隨著對細(xì)胞自噬和骨免疫分子機制的更深刻理解,自噬系統(tǒng)和骨免疫之間的密切關(guān)系逐漸被揭示出來:自噬在自噬銜接蛋白的幫助下,通過模式識別受體(pattern recognition receptor,PRRs)觸發(fā)一系列免疫反應(yīng),從而完成清除細(xì)胞內(nèi)微生物的基本過程[14]。同時,自噬通過消除內(nèi)源性炎癥小體干擾細(xì)胞因子等免疫介質(zhì),以及通過調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)等形式進(jìn)一步影響免疫反應(yīng),最終引起OC/OB比例失調(diào),導(dǎo)致骨質(zhì)流失或關(guān)節(jié)破壞[15]。

3.1 自噬參與T、B淋巴細(xì)胞的分化與活化

自噬對T淋巴細(xì)胞分化與活化的影響:此效果可通過控制先天免疫細(xì)胞來實現(xiàn)的,例如,自噬缺陷的巨噬細(xì)胞大量分泌IL-1α和 IL-1β,在IL-6和TGF-β的協(xié)同作用下誘導(dǎo)Th17型T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)[16]。ATG5缺陷小鼠的骨髓樣細(xì)胞在感染結(jié)核分枝桿菌后具有更高水平的IL-17,使用結(jié)核分枝桿菌抗原在體外刺激ATG5缺陷小鼠肺細(xì)胞淋巴細(xì)胞也表現(xiàn)出類似的CD4+T淋巴細(xì)胞的IL-17表達(dá)增加的現(xiàn)象[17]。T淋巴細(xì)胞在自噬的幫助下維持其活化狀態(tài)[18]:①自噬抵消了上調(diào)的CD95和CD95 L對TCR刺激產(chǎn)生的促凋亡作用;②自噬消除了T淋巴細(xì)胞中受損的線粒體并維持正常的氧化應(yīng)激水平以抑制細(xì)胞凋亡;③自噬通過維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通量的穩(wěn)態(tài)參與T淋巴細(xì)胞活化。

自噬對B淋巴細(xì)胞及抗體免疫反應(yīng)的影響:漿細(xì)胞是終末活化期的B淋巴細(xì)胞,是獲得性體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞。存在于次級淋巴器官(如脾臟和淋巴結(jié))中的B淋巴細(xì)胞在遇到抗原后會分化為壽命短的漿細(xì)胞。反復(fù)刺激T淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生記憶性B淋巴細(xì)胞和長壽漿細(xì)胞,這些細(xì)胞可在特化的骨髓生態(tài)位中終生存活,維持基礎(chǔ)抗體水平并保留針對特定抗原的免疫記憶,從而能夠及時產(chǎn)生防止病原體和有毒物質(zhì)的抗體。漿細(xì)胞是專門的抗體分泌細(xì)胞,其中合成、組裝和分泌大量抗體。B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化是由細(xì)胞應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)在重塑過程,與蛋白質(zhì)組學(xué)可塑性有關(guān),涉及細(xì)胞壓力、代謝和細(xì)胞更新之間的復(fù)雜關(guān)系?？贵w產(chǎn)生的調(diào)控涉及研究這種特殊分泌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)折疊和組裝,以及分析骨髓長壽漿細(xì)胞及其周圍環(huán)境的成分。自噬在漿細(xì)胞分化中起著至關(guān)重要的作用,它涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、分化和抗體產(chǎn)生之間的平衡。自噬是決定長壽漿細(xì)胞命運和機體長期免疫力的內(nèi)在因素[19]。

3.2 自噬對免疫效應(yīng)分子的調(diào)控

自噬調(diào)節(jié)炎癥小體的激活:炎性體是一種胞質(zhì)多蛋白復(fù)合物,屬于一類新的炎癥信號通路,炎性體控制各種炎癥因子的成熟和分泌,例如IL-1β、IL-17和 IL-33等。胞質(zhì)NLR家族的成員(如NLRP3和NLRP1)與自噬受體相互作用形成炎性體[20]。在野生型巨噬細(xì)胞中,TLR激動劑LPS不能誘導(dǎo)炎性體激活和IL-1β 的分泌;當(dāng)自噬調(diào)控基因ATG16L1或ATG7被敲除或使用化學(xué)試劑抑制自噬,LPS依賴性炎性體被重新激活;這些發(fā)現(xiàn)表明自噬調(diào)節(jié)炎性體的激活,同時限制炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-17的產(chǎn)生[21]。

迄今為止,自噬抑制炎性體的機制尚不清楚。一種可能的分子機制是通過自噬直接降解炎性體,因為自噬下調(diào)ROS的產(chǎn)生,從而抑制炎性體。自噬相關(guān)基因缺陷,如ATG5、ATG7、ATG12和ATG16L1, 導(dǎo)致線粒體的異常積累和ROS的大量增加。ROS可被先天免疫細(xì)胞中的炎性小體識別,釋放促炎因子,進(jìn)而引起炎癥。自噬可以減少線粒體聚集和線粒體和過氧化物酶體的明顯滲漏,從而負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ROS。這些發(fā)現(xiàn)表明ROS激活的自噬可能是一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制[22]。

自噬對細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的影響:研究發(fā)現(xiàn)自噬可直接影響某些細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄、加工和分泌。值得一提的是,正常自噬通路的破壞會增加促炎細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β和IL-17的分泌[23]。

3.3 骨免疫對骨重塑的調(diào)控

骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的串?dāng)_最初通過研究發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞來源的IL-1可以誘導(dǎo)OC的分化。研究發(fā)現(xiàn)源自適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T輔助細(xì)胞通過產(chǎn)生RANKL在關(guān)節(jié)炎的炎癥性骨丟失中發(fā)揮關(guān)鍵作用;Th17細(xì)胞來源的IL-17是促進(jìn)OC生成的關(guān)鍵炎癥因子;而Th2細(xì)胞來源的IL-4和IL-10被認(rèn)為是OC的抑制劑。另一方面,Treg細(xì)胞以直接的細(xì)胞間接觸依賴性方式抑制OC生成,主要因為Treg上的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)細(xì)胞與OCPs上的 CD80和CD86結(jié)合,從而產(chǎn)生IL-4、IL-10和TGF-β;來自先天免疫系統(tǒng)的抗原呈遞細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞,不僅充當(dāng)OC前體,還參與OC生成調(diào)控[24]。

4 自噬與OP

絕經(jīng)后OP涉及多種分子機制,但疾病發(fā)作的兩個關(guān)鍵因素是雌激素減少和氧化應(yīng)激增加。有趣的是,雌激素似乎會誘導(dǎo)骨細(xì)胞發(fā)生自噬,而氧化應(yīng)激是由自噬缺陷引起的。自噬以基礎(chǔ)水平存在于所有細(xì)胞中,以維持穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)細(xì)胞存活以響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激條件,例如營養(yǎng)剝奪和缺氧。自噬是免疫細(xì)胞激活/極化和OC分化的必需過程,可保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激;自噬在成骨過程中的本質(zhì)是參與OB的分化和礦化,特別是自噬體在細(xì)胞外鈣轉(zhuǎn)運中的作用[25]。此外,自噬還參與維持骨髓造血干細(xì)胞生態(tài)位。

4.1 氧化應(yīng)激中自噬的調(diào)節(jié)

氧化應(yīng)激在調(diào)節(jié)骨重塑過程的平衡中起著關(guān)鍵作用,包括對骨形成和骨吸收的影響。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)可導(dǎo)致骨細(xì)胞和OB凋亡并抑制骨礦化和成骨,這與不平衡的OC形成相結(jié)合,導(dǎo)致骨質(zhì)流失加劇和OP進(jìn)展[26]。在生理水平上,ROS可以作為信號分子參與細(xì)胞過程,如分化、增殖、凋亡、自噬和氧化還原信號;相反,過量的ROS水平會導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA受損,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。為了應(yīng)對氧化應(yīng)激,自噬由細(xì)胞損傷引起的ROS水平調(diào)節(jié),并通過細(xì)胞保護(hù)機制支持細(xì)胞存活,減輕氧化應(yīng)激造成的損傷。然而,ROS的過度積累也會通過自噬失調(diào)加劇細(xì)胞損傷,導(dǎo)致線粒體功能障礙和ROS水平升高[27]。

4.2 成骨細(xì)胞自噬

自噬在骨形成中起著重要作用,包括骨髓干細(xì)胞(bone marrow stem cell,BMSCs)分化成OB再到骨細(xì)胞、成骨、分化和骨基質(zhì)的形成。BMSC分化需要能量,而自噬體降解產(chǎn)物可被線粒體氧化,為其分化提供合適的能量供應(yīng)[28]。BMSC向OB的分化過程涉及AMP活化蛋白激酶(AMPK)/mTOR信號軸介導(dǎo)的自噬的早期階段以及Akt/mTOR信號軸激活的后期階段[29]。相反,自噬水平的降低會直接抑制內(nèi)源性BMSCs的功能,進(jìn)一步促進(jìn)OP的發(fā)展[30]。當(dāng)BMSCs完全分化為OB時,基礎(chǔ)自噬被完全抑制,但這并不表示分化的細(xì)胞不再具有自噬能力[31]。體外研究發(fā)現(xiàn),OB中FIP200消融誘導(dǎo)的自噬缺陷導(dǎo)致OB分化功能障礙[32]。此外,下調(diào)自噬標(biāo)志物(如LC3-II和ATG7)的表達(dá)已被證明會導(dǎo)致OB分化受到抑制[33]。

此外,自噬還直接參與OB的礦化過程。OB中ATG7的條件性敲低導(dǎo)致體內(nèi)礦化能力降低[34],Osterix-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠中自噬相關(guān)基因Fip200或Atg5的敲除也導(dǎo)致小鼠礦化受損和骨量減少[35]。這些結(jié)果表明,在OB的礦化過程中需要自噬,這可歸因于自噬泡作為將磷灰石晶體分泌到細(xì)胞外基質(zhì)的載體。

4.3 破骨細(xì)胞自噬

OC從骨髓的造血干細(xì)胞分化而來,在骨重塑的開始階段至關(guān)重要,隨后分化成多核OC,然后遷移到骨骼表面。據(jù)報道,響應(yīng)缺氧應(yīng)激而產(chǎn)生的HIF1-α可上調(diào)BNIP3,從而增加Beclin-1的水平,然后激活伴隨自噬相關(guān)基因ATG的自噬通量,從而通過上調(diào)CTSK、NFATC1和MMP9,進(jìn)而刺激OC分化和生成[36]。此外,據(jù)報道,自噬起始蛋白Beclin-1的水平在OC分化過程中會增加。Ctsk細(xì)胞表達(dá)條件性Beclin-1缺陷小鼠通過減弱OC功能而表現(xiàn)出骨皮質(zhì)厚度增加;而 Beclin-1在OC前體中的過度表達(dá)已被報道可增強體外自噬誘導(dǎo)的OC生成并增加骨吸收[37]。

除了在破骨細(xì)胞分化中的作用外,自噬還被證明對OC功能至關(guān)重要。終末分化的OC通過蒂緊密附著在骨表面,F-actin、talin、vinculin和α-actinin是OC附著的關(guān)鍵錨定目標(biāo),然后溶酶體遷移到骨表面并吸收骨。自噬相關(guān)蛋白 ATG4B、ATG5、ATG7和LC3都已被證明在促進(jìn)骨吸收活動中起著至關(guān)重要的作用。例如,敲低OC中的ATG5和ATG7可顯著減少骨陷阱的深度和體積,并降低將溶酶體遞送至折疊膜邊界的能力,盡管這似乎不會影響破骨細(xì)胞的形成[38]。

4.4 線粒體自噬

線粒體在ATP的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用,ATP為細(xì)胞提供90 %以上的能量。線粒體DNA完整性和修復(fù)能力在應(yīng)激反應(yīng)中受損,例如線粒體跨膜電位(mitochondrial transmembrane potential,MMP)增加、氧化應(yīng)激和缺鐵。如果損傷超過線粒體內(nèi)膜的膜電位,功能失調(diào)的線粒體將通過自噬途徑清除,這被稱為線粒體自噬。線粒體自噬不僅通過清除由氧化應(yīng)激引起的受損線粒體來保護(hù)細(xì)胞免于凋亡,而且還促進(jìn)新線粒體的生物合成,這對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明,異常的線粒體自噬在干細(xì)胞分化和骨代謝紊亂中起著關(guān)鍵作用,進(jìn)一步參與OP的發(fā)病,其機制可能與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和Pink1等信號有關(guān)[39]。

5 討論

長期以來,自噬一直被認(rèn)為是細(xì)胞分化的必要組成部分,在OC中,自噬效應(yīng)與OC的分化、活性、功能呈正相關(guān);在OB中,自噬效應(yīng)與OB分化階段有關(guān):①BMSCs向OB分化階段:細(xì)胞自噬可以促進(jìn)OB分化;②成熟OB階段:當(dāng)BMSCs完全分化為OB時,基礎(chǔ)自噬被完全抑制。自噬抑制可導(dǎo)致體外礦化受損和體內(nèi)骨量/體積減少,隨之誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和RANKL的產(chǎn)生,誘導(dǎo)OC分化,這些結(jié)果表明自噬在成骨細(xì)胞分化和礦化過程中的基本作用,它作為礦化載體,保護(hù)OB免受氧化應(yīng)激增加。這與OB中自噬缺陷/抑制導(dǎo)致骨質(zhì)疏松樣表型并誘導(dǎo)OC分化的現(xiàn)象一致[40]。

當(dāng)人體外感邪毒或內(nèi)傷“伏毒”(類似于缺氧、遺傳、激素和營養(yǎng)、年齡等因素),導(dǎo)致陰陽失衡(即產(chǎn)生氧化應(yīng)激和自噬激活),T、B淋巴細(xì)胞分化及炎癥因子分泌增加,誘導(dǎo)的ROS損害OB和骨細(xì)胞的骨形成并促進(jìn)OC的骨吸收,OC自噬效應(yīng)強于OB和骨細(xì)胞的保護(hù)作用,從而破壞骨穩(wěn)態(tài);而成熟OB的自噬被抑制,最終加速OP的進(jìn)展。若致病因素導(dǎo)致自噬抑制,OB數(shù)量與功能下降,導(dǎo)致骨骼礦化受損和體內(nèi)骨量/體積減少,隨之誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和RANKL的產(chǎn)生,誘導(dǎo)OC分化,進(jìn)一步誘發(fā)OP。

近年來隨著對細(xì)胞自噬與骨免疫學(xué)的深入探索發(fā)現(xiàn),以“伏毒”理論為切入點,以“伏毒-細(xì)胞自噬-骨免疫”學(xué)說為基礎(chǔ),探討自噬是免疫細(xì)胞、骨細(xì)胞分化與活化的必需過程,自噬失調(diào)可導(dǎo)致骨免疫紊亂,直接或間接引起OB/OC比例失衡,骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,骨骼質(zhì)量與強度降低,最終導(dǎo)致OP。

中藥通過調(diào)控細(xì)胞自噬、骨免疫治療OP具有廣闊的研究前景,但“伏毒-細(xì)胞自噬-骨免疫”學(xué)說仍處于探索初期,其循證依據(jù)有待我們的進(jìn)一步探究。未來將繼續(xù)堅持在中醫(yī)辨證論治原則下利用現(xiàn)代分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及蛋白組學(xué)等相關(guān)技術(shù),對“伏毒-細(xì)胞自噬-骨免疫”學(xué)說進(jìn)一步深入研究,以期為OP的機制研究、診斷及治療提供新思路。