管凱，陳貞霞，史訓(xùn)瑩，趙曉嵐，陳凱琪，鄭鳳標(biāo)，王愛民（通信作者）

漳州市第三醫(yī)院 （福建漳州 363005）

截至2020 年，全世界范圍內(nèi)新增頭頸部癌癥（head and neck cancer，HNC）患者數(shù)量已近100 萬例，包括上消化道區(qū)域的多種惡性腫瘤，其中約有60%～70%患者治療期間需進(jìn)行放射放療[1-2]。根據(jù)美國放射腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）提供的勞動(dòng)力人口統(tǒng)計(jì)等數(shù)據(jù)預(yù)測，2015—2025 年放射治療的需求量將增長約19%[3]。放射治療作為抗腫瘤治療的局部治療手段，在臨床中得到廣泛應(yīng)用，且隨著放射技術(shù)的不斷發(fā)展和精確放療的應(yīng)用，放射治療的療效得到顯著提高[4-6]。

近年來，金屬植入物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益普及，其廣泛用于修復(fù)受損組織。鈦合金因其優(yōu)異的耐腐蝕性、機(jī)械性能和生物相容性，在骨科、牙科和外科等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[7-9]。但是當(dāng)具有高原子序數(shù)和密度的生物醫(yī)用金屬植入物位于腫瘤區(qū)域附近或射束方向時(shí)，由于金屬材料對射線的衰減、金屬前向散射效應(yīng)等，會(huì)在輻射場中引起劑量散射和變化，進(jìn)而對放射治療的劑量分布產(chǎn)生影響[10-13]。因此，隨著精確放療時(shí)代的來臨，研究鈦合金植入物對放射治療劑量的影響對于提高放射治療劑量精度非常重要。本研究主要采用指型電離室測量方法，輔以放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）算法，探索3D 打印鈦合金植入物結(jié)構(gòu)對6 MV X 線劑量分布的影響，以更準(zhǔn)確地評估患者的放射治療效果，提高治療療效并減少并發(fā)癥。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

選取醫(yī)用鈦合金Ti6Al4V 作為基體材料，利用激光選區(qū)熔化技術(shù)進(jìn)行植入物典型特征結(jié)構(gòu)3D 打印，打印后采用激光拋光的方式進(jìn)行植入物表面處理。使用Elekta Precise System 醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的6 MV X 線，分別對拋光前后的鈦合金植入物進(jìn)行照射，通過德國IBA FC65-G 指型電離室輔以IBA DOSE 1 靜電計(jì)進(jìn)行劑量測量。針對3D打印表面積為30 mm×30 mm 的鈦合金植入物，就厚度（1 mm 和3 mm）、網(wǎng)格密度（0%、20%和50%）及表面情況（是否拋光）3 個(gè)方面在6 MVX線照射下進(jìn)行劑量測量，同時(shí)在CT 模擬機(jī)下掃描水箱及樣本，并導(dǎo)入TPS 進(jìn)行計(jì)算。

1.2 實(shí)驗(yàn)材料

本實(shí)驗(yàn)采用醫(yī)用鈦合金Ti6Al4V 材料作為金屬植入物，包括未經(jīng)表面激光拋光處理和已經(jīng)表面激光拋光處理的2 種板狀樣品，尺寸分別為30 mm×30 mm×1 mm 和 30 mm×30 mm×3 mm。其中，同一尺寸下的鈦合金植入物分為網(wǎng)格密度為0%、20% 和50%。鈦合金植入物經(jīng)激光拋光處理后，其表面粗糙度由2.301 μm 降至0.332 μm，表面變得平整、光潔，并避免了表面粉末粘接等問題，厚度基本無變化。拋光層組織由α+β 相轉(zhuǎn)變?yōu)棣? 相，且拋光層優(yōu)勢生長方向?yàn)椋?02）方向。

1.3 方法

（1）照射方法：采用Elekta Precise System 醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的6 MV X 線，在30 cm×30 cm×30 cm 的測量水箱中進(jìn)行照射鈦合金Ti6Al4V植入物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過程中保持源皮距為100 cm，照射野為10 cm×10 cm，醫(yī)用電子直線加速器的出束量為100 MU，指型電離室置于水箱水平面下5.2 cm 處，分別將表面拋光處理前后不同尺寸和網(wǎng)格密度的鈦合金植入物置于指型電離室前后表面。需要注意，水箱的水面高度可通過添加或排放實(shí)驗(yàn)用水改變。（2）測量方法：測量過程中，實(shí)驗(yàn)使用的IBA FC65-G 指型電離室固定于水箱中的某一位置；將鈦合金Ti6Al4V 植入物分別置于指型電離室的前方或后方，且植入物與電離室之間的垂直距離為1 cm；指型電離器連接到用于測量吸收劑量的IBA DOSE 1 靜電計(jì)上，分組測量劑量數(shù)值，將讀數(shù)乘以校準(zhǔn)后的修正因子，得到最終吸收劑量值；每組植入物測量5 次，并取其平均值。（3）TPS算法：將導(dǎo)入TPS 的數(shù)據(jù)分別在樣本前后表面勾畫靶區(qū)，采用Collapsed Cone 算法（照射野為10 cm×10 cm，處方劑量為100 cGy），計(jì)算靶區(qū)的機(jī)器跳數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 軟件對經(jīng)測量得到的劑量值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并計(jì)算其平均值，再采用Origin 2019b 軟件對平均劑量值與劑量變化數(shù)據(jù)進(jìn)行繪圖和比較分析。

2 結(jié)果

在20 ℃、標(biāo)準(zhǔn)大氣壓環(huán)境條件下，對30 mm×30 mm 的鈦合金植入物進(jìn)行照射處理，測量結(jié)果如圖1 所示。由圖1（a1）和（b1）可知，當(dāng)鈦合金植入物位于電離室前表面時(shí)，無論是否進(jìn)行拋光處理，測得的平均劑量值都會(huì)隨網(wǎng)格密度的增加而增加。同時(shí)，比較圖1（a1）和（b1）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)植入物厚度增加時(shí)，植入物后方的平均劑量值反而降低，即植入物厚度為3 mm 時(shí)測得的平均劑量值均低于厚度為1 mm 時(shí)測得的劑量值。此外，結(jié)合圖1（a2）和（a2）的劑量變化可以發(fā)現(xiàn)，隨著植入物網(wǎng)格密度的增加和厚度的減小，植入物后方平均劑量的降低幅度逐漸減小，即被植入物吸收的劑量會(huì)隨網(wǎng)格密度增加和厚度減小而減少，測得的平均劑量越靠近空白測試劑量。當(dāng)植入物厚度為3 mm、網(wǎng)格密度為0%、未進(jìn)行拋光處理時(shí)，劑量變化出現(xiàn)了最大降幅，為-3.74%，如圖1（b2）所示。需要注意的是，本研究所述的空白測試劑量是指未放入植入物時(shí)測得的劑量值，而劑量變化是指測得的平均劑量相對空白測試劑量降低的百分比。如圖1（c1）（c2）（d1）（d2）所示，當(dāng)植入物位于電離室后表面時(shí)，測得的平均劑量值和劑量變化與植入物網(wǎng)格密度和厚度之間無明顯的單調(diào)關(guān)系。當(dāng)植入物厚度為1 mm、網(wǎng)格密度為0%、進(jìn)行拋光處理時(shí)，劑量變化出現(xiàn)了最大增幅，為+0.56%，如圖1（c2）所示。

圖1 不同厚度鈦合金植入物對劑量的影響

綜合圖1（a）（b）（c）（d）的數(shù)據(jù)可得，由于金屬植入物的吸收或散射作用，植入物后表面測得的平均劑量往往低于植入物前表面測得的平均劑量。植入物后表面的劑量變化往往為正值，即劑量降低；而植入物前表面的劑量變化則有正有負(fù)，情況較為復(fù)雜。另外，對鈦合金植入物進(jìn)行拋光處理后，植入物后表面劑量降低幅度變小，測得的劑量更接近空白測試劑量。通過TPS 計(jì)算可知，對比無樣本時(shí)機(jī)器跳數(shù)，當(dāng)樣本位于電離室前表面時(shí)，拋光前增加0.70%，拋光后增加0.66%；當(dāng)樣本位于電離室后表面時(shí)，拋光前減少0.3%，拋光后減少0.1%，其結(jié)果與電離室直接測量值相近。

3 討論

放射治療的最優(yōu)效果是將X 線、電子束等射線劑量盡可能集中在腫瘤靶區(qū)，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，盡可能避免對腫瘤附近正常組織和器官產(chǎn)生不必要的照射[14-15]。研究表明，在放射治療過程中，如果射線的照射劑量變化超過原本范圍的一定值，將影響腫瘤的控制率并對周圍正常組織產(chǎn)生一定程度的輻射，可能導(dǎo)致并發(fā)癥[16-18]。

金屬植入物界面處的劑量變化已得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。研究表明，在金屬植入物受到照射的界面處存在劑量增強(qiáng)效應(yīng)，尤其是原子序數(shù)較高的金屬物質(zhì)，其表現(xiàn)會(huì)更加顯著。模擬結(jié)果表明，在受到射線照射的入射面處產(chǎn)生了十分強(qiáng)烈的劑量增強(qiáng)現(xiàn)象[19]。Hsu 等[20]也以實(shí)驗(yàn)的方式發(fā)現(xiàn)了植入物表面劑量增強(qiáng)現(xiàn)象，并總結(jié)分析了金屬植入物材料和入射光子能量兩種不同因素對劑量的影響規(guī)律。此外，相較于其他金屬植入物，鈦在放射治療過程中對射線劑量的影響較小[21]。這一點(diǎn)在Ozen 等[22]的研究中也得到驗(yàn)證，其研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用鈦合金的表面劑量增強(qiáng)效應(yīng)最高可達(dá)18%。入射面劑量增強(qiáng)現(xiàn)象在本研究結(jié)果中也有體現(xiàn)，當(dāng)植入物位于電離室后表面時(shí)，測量的劑量值即為入射面的劑量值，其往往高于空白測試劑量。

劉明等[23]采用電離能量為6 MV 的X 線對植入鈦合金板和不銹鋼板的人體標(biāo)本開展了分次照射，用熱釋光儀測量射線劑量，發(fā)現(xiàn)植入金屬后植入物入射表面處的吸收劑量比未植入金屬時(shí)分別增強(qiáng)了15.46% 和21.65%。鄧小武等[24]則以8 MV X 線對含有鎳鈦合金支架的體膜進(jìn)行照射實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相較于單純空腔的前點(diǎn)劑量，存在鎳鈦合金支架體膜的前點(diǎn)劑量增加了1.4%左右。倪昕曄等[25]基于蒙特卡羅算法模擬了6 MV X 線照射位于水箱水平面下方5 cm 處的不銹鋼鋼板，發(fā)現(xiàn)不銹鋼鋼板入射表面處的劑量值增加了19.6%。姜瑞瑤等[26]的研究表明，以單一方向照射測量鈦合金板材時(shí)，其測量結(jié)果與治療計(jì)劃系統(tǒng)中的劑量計(jì)算值有6.6%的偏差。

由于金屬植入物會(huì)吸收或散射放射治療過程中的射線，導(dǎo)致人體正常組織和器官受到的額外照射劑量增多，進(jìn)而增加放射治療過程中的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。此外，金屬植入物會(huì)對照射過程中的原射線產(chǎn)生衰減作用，同時(shí)與散射線和次級電子等物質(zhì)發(fā)生相互作用，導(dǎo)致放射治療過程中劑量不均勻，嚴(yán)重影響治療方案的設(shè)計(jì)和臨床治療效果[29-30]。對于劑量升高的現(xiàn)象，Das 等[31]將其定義為背散射效應(yīng)，其研究表明，在聚乙烯組織填充模體中鉛交界面處測得的劑量較之前的空白測試劑量提高了50%～70%。通常來說，人體內(nèi)存在不均勻組織，也會(huì)對放射治療過程的劑量分布產(chǎn)生影響，其影響一般分為兩種：一是放射過程中對原射線產(chǎn)生衰減作用，二是系統(tǒng)或植入物產(chǎn)生的散射線與次級電子造成不平衡現(xiàn)象[32]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)植入物位于電離室前方時(shí)，測得的平均劑量隨著植入物厚度的減小而增加。原因可能為，厚度的降低減弱了放射過程中金屬植入物對原射線的衰減作用，劑量（降低）變化幅度因厚度的減小而減小的原因也是如此；而測得的平均劑量隨網(wǎng)格密度的增加而增加，劑量變化幅度隨網(wǎng)格密度的增加而減小，其原因則是鏤空面積的增加使射線束穿過網(wǎng)格，不再發(fā)生射線散射效應(yīng)，減少了散射過程中被吸收的部分。當(dāng)植入物位于電離室后表面時(shí)，測得的平均劑量值和劑量變化與植入物網(wǎng)格密度和厚度之間不存在明顯的單調(diào)關(guān)系。這種現(xiàn)象可能由系統(tǒng)或植入物產(chǎn)生的散射線與次級電子導(dǎo)致。

目前，因鈦合金對射線劑量產(chǎn)生的影響較小，且具有優(yōu)良的生物相容性和高強(qiáng)度，被廣泛應(yīng)用于牙科等領(lǐng)域。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展，個(gè)性化3D 打印鈦合金植入物的臨床應(yīng)用日趨普遍[22，33]。Zhuang 等[34]對植入3D 打印鈦合金椎體的14 例患者進(jìn)行了35、40 Gy/5 次的賽博刀治療，14 例患者的毒性反應(yīng)多為1～2 級，僅有1 例患者出現(xiàn)了3 級食管炎，但相關(guān)癥狀在治療后1 周內(nèi)得到緩解。后續(xù)隨訪期間，13 例患者的腫瘤局部控制效果較好，僅1 例患者術(shù)后復(fù)發(fā)（該患者術(shù)后未行放射治療），但該患者在接受局部放射治療后療效確切。

本研究結(jié)果顯示，隨著鈦合金植入物網(wǎng)格密度的增加，不管是電離室前方還是后方，其對劑量的影響均呈下降趨勢。當(dāng)植入物位于電離室前方時(shí)，測得的平均劑量會(huì)隨植入物厚度的減小而增加。這意味著放射治療過程中需考慮植入物的厚度和網(wǎng)格密度，以避免對放射劑量產(chǎn)生不利影響。此外，對鈦合金表面進(jìn)行激光拋光處理后，放射過程中劑量變化幅度會(huì)減小，即植入物對劑量的影響進(jìn)一步下降。本研究的劑量變化范圍為-3.74%～+0.56%，與鄧小武等[24]的研究結(jié)果相似，表明拋光處理可有效減少鈦合金植入物對劑量的影響。本研究結(jié)果還顯示，鈦合金植入物樣本位于電離室后方時(shí)，無論是否進(jìn)行拋光處理，都會(huì)使劑量值因金屬背向散射效應(yīng)而增加，意味著放射治療過程中需對這種效應(yīng)進(jìn)行更細(xì)致的考慮。

綜上所述，本研究通過直接測量同時(shí)輔以TPS計(jì)算方式，探討了鈦合金植入物對放射治療的影響，鈦合金植入物網(wǎng)格密度增加、厚度減小時(shí)，對放射治療劑量的影響變小；若對鈦合金植入物表面進(jìn)行拋光處理，則影響會(huì)進(jìn)一步減小，可為臨床治療提供參考依據(jù)，有助于醫(yī)師制定更精準(zhǔn)的治療方案，優(yōu)化放射治療效果。