王銘揚 馬菡 王清泉 張軍平

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381;2國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心;3天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)

病毒性心肌炎(VMC)是指由于病毒感染所致的心肌組織急性或慢性炎癥病變,多呈局限性,部分呈彌漫性,屬于感染性心肌損害疾病〔1〕。我國病毒性心肌炎的發(fā)病人數(shù)呈逐年增加的趨勢,可于嬰幼兒到老年人各個年齡段發(fā)生,如治療不及時或自身免疫力低下,極易導(dǎo)致?lián)p傷心肌,引發(fā)各方面后遺癥〔2〕。其中心血管系統(tǒng)方面癥狀主要表現(xiàn)為胸悶、胸部不適、胸痛及心悸等。遷延日久易造成心肌損傷,誘發(fā)擴張型心肌病、冠心病、慢性心力衰竭等,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。研究表明,在病毒性心肌炎的恢復(fù)期當(dāng)中,及時應(yīng)用中醫(yī)藥治療可以明顯改善上述情況,防止心血管疾病的發(fā)生。

1 病毒性心肌炎的特征與診斷

1.1病毒性心肌炎的常見癥狀與體征 引起病毒性心肌炎的常見病毒有柯薩奇病毒、艾柯病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、流感與副流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、傳染性肝炎病毒等,在國內(nèi)報道中以感染柯薩奇B組第2～6型最為常見,其次為艾柯病毒及腺病毒?；颊咴诟腥鞠嚓P(guān)病毒后,如遇適合的條件因子,如發(fā)熱、感染、劇烈運動、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)病毒性心肌炎?；颊呋疾『蟀Y狀表現(xiàn)取決于年齡及感染后急性或慢性過程,預(yù)后大多良好。研究表明,胸痛是最常見的癥狀,占95%,其次是呼吸困難,占49%〔3〕。其他典型但非特異性的癥狀包括疲勞、心悸和暈厥等。另有研究發(fā)現(xiàn),18%～80%的患者有發(fā)燒、流感樣癥狀或胃腸道癥狀的前驅(qū)癥狀〔4〕。其中心臟受累輕者可無癥狀或有胸悶、胸痛、心悸、乏力等表現(xiàn)。但此類患者易忽略自身癥狀而延緩就醫(yī),易造成心肌損傷,或遇條件因子復(fù)發(fā)。

1.2病毒性心肌炎的診斷與治療 對于病毒性心肌炎的診斷,目前心內(nèi)膜活檢仍然是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其有創(chuàng)性,在臨床中推廣及開展受到限制〔5〕。當(dāng)患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定,無法使用更準(zhǔn)確的影像學(xué)手段時,超聲心動圖通常是診斷心肌炎的常用方法〔6〕。其在排除心力衰竭或胸痛的其他原因方面起著重要作用,病毒性心肌炎超聲心動圖最常見的表現(xiàn)是節(jié)段性室壁運動異常(最常累及下壁或下外側(cè)壁),舒張期功能障礙伴左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)保留及整體左室收縮功能障礙,同時也可表現(xiàn)為肥大、擴張或限制性心肌病的影像學(xué)特征。但由于缺乏特定的超聲心動圖發(fā)現(xiàn),其診斷準(zhǔn)確性有限。冠狀動脈CT成像與超聲心動圖相同,可用于鑒別病毒性心肌炎與缺血性心臟病〔7〕。心臟放射性核素顯像能夠定位和可視化壞死的心肌區(qū)域,當(dāng)心肌細胞壞死,細胞膜完整性的喪失會導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白的暴露從而被蛋白抗體標(biāo)記,但目前現(xiàn)有研究的的數(shù)量和結(jié)果并不支持用于病毒性心肌炎的確診〔8〕。心臟磁共振成像目前已成為推薦用于診斷和病毒性心肌炎患者的無創(chuàng)性技術(shù)。通過對心臟結(jié)構(gòu)進行評估,結(jié)合超聲心動圖及前驅(qū)癥狀能夠?qū)Σ《拘孕募⊙谆颊咛峁?zhǔn)確的鑒別診斷及預(yù)后評估,從而制定合理的治療方案〔9,10〕。對于病毒性心肌炎的治療,目前尚無特異性治療,針對患者不同時期,不同臨床表現(xiàn)及個體差異進行治療方案的制定。目前對于病毒性心肌炎的治療主要包括病毒治療、免疫治療及對癥處理等。其中抗病毒治療主要用于疾病早期的感染階段,針對恢復(fù)期患者應(yīng)注意充分休息及應(yīng)用營養(yǎng)心肌藥物,改善心肌代謝。

2 病毒性心肌炎的發(fā)病機制

病毒性心肌炎發(fā)病后急性期一般持續(xù)1～7 d,其中病理機制涉及急性心肌細胞損傷和死亡,病毒接觸宿主蛋白及自身免疫反應(yīng)激活。急性心肌損傷的機制可直接由病毒導(dǎo)致,也可間接發(fā)生,并且根據(jù)所涉及的致病因素而有所不同。例如,腺病毒和腸道病毒能夠通過相同的跨膜受體柯薩奇病毒和腺病毒受體(CAR)感染心肌細胞,通過病毒蛋白酶2A介導(dǎo)的宿主蛋白裂解引起嚴(yán)重的細胞病變〔11〕。而細小病毒B19(B19V)則能夠直接感染內(nèi)皮細胞,并通過病毒蛋白A型流感病毒蛋白(NS1)觸發(fā)促炎細胞因子的釋放。其他病毒中,流感病毒由于病毒和心臟抗原的擬合,可以通過激活自身反應(yīng)性T細胞間接引起心肌炎〔12〕。

2.1炎癥反應(yīng) 病毒性心肌炎感染期的特點是病毒感染和隨后對心肌的直接損害。其主要是由先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)引起的心肌炎癥、心肌細胞壞死和凋亡所造成的〔13〕。一方面,免疫反應(yīng)是清除病原體的必要條件;另一方面,持續(xù)的過度免疫反應(yīng)可能會導(dǎo)致心肌損傷乃至擴張型心肌病〔14〕。在VMC中,病毒通過與黑色素瘤分化相關(guān)基因(MDA)5、Toll樣受體(TLR)等多種途徑相互作用來觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。在病毒感染的早期階段,MDA5對于調(diào)節(jié)干擾素(IFN)-α的表達非常重要。研究表明,MDA5的缺失會抑制VMC小鼠IFN-α的表達并使死亡率上升。另外,巨噬細胞、中性粒細胞、樹突細胞等可以通過TLR識別病毒,并激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB等,促進腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2和IFN-g等促炎細胞因子的產(chǎn)生〔15〕。研究表明,Th17細胞與心肌炎的進展密切相關(guān),IL-17敲除小鼠心肌炎癥程度較對照組相當(dāng),但心臟纖維化發(fā)生的程度較輕。另有研究發(fā)現(xiàn),在心肌炎或炎癥性心肌病患者中調(diào)節(jié)性T細胞減少,導(dǎo)致患者外周免疫耐受降低,心臟炎癥反應(yīng)增加〔16〕

感染后階段的主要特征包括心臟重塑、心臟纖維化和心功能障礙。感染期過后,一些患者會出現(xiàn)緩解,包括病毒滴度降低、炎癥改善和心肌損傷完全消退。但由于病毒基因組或抗體的持續(xù)存在,其他一些患者可能會經(jīng)歷慢性炎癥和擴張型心肌病,其中尤其以老年患者多見。持續(xù)的心肌感染和(或)T細胞對心臟抗原的不耐受則可能導(dǎo)致慢性炎癥〔17,18〕。其結(jié)果使促炎細胞因子持續(xù)釋放,激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并導(dǎo)致纖維化細胞因子的產(chǎn)生,兩者結(jié)合可能發(fā)展為心臟結(jié)構(gòu)重塑和心肌纖維化。同時,心臟抗原的交叉反應(yīng)也會加劇心肌細胞的損傷,最終損害心功能,甚至出現(xiàn)心力衰竭〔19〕。

2.2線粒體損傷 越來越多的證據(jù)表明,線粒體可以作為許多信號通路的靶點,線粒體調(diào)節(jié)許多基本的細胞功能,其中包括炎癥、免疫激活、細胞生長和分化〔20〕。由于線粒體特殊的功能,使其擁有突出的抗病毒能力例如:①受損的線粒體可以釋放(ROS)等抗病毒分子,以阻礙病毒生長;②線粒體作為細胞程序性死亡或凋亡的關(guān)鍵節(jié)點,病毒感染的細胞可以利用線粒體來限制病毒傳播;③線粒體作為宿主免疫信號通路的中樞,向受感染的細胞及其近端組織發(fā)出病原體持續(xù)入侵的標(biāo)志〔21〕。線粒體DNA(mtDNA)作為線粒體合成的關(guān)鍵分子,其過度釋放被認為是一種可在各種疾病中啟動先天免疫和炎癥病理因素。受損的線粒體通常通過細胞線粒體自噬進行清楚,但在自噬功能受損的情況下,受損的線粒體可能大量釋放mtDNA,使炎癥反應(yīng)加劇〔22〕。

同樣,病毒誘導(dǎo)的有缺陷的線粒體的積累可能導(dǎo)致線粒體正常功能受損及病毒毒性增強,從而導(dǎo)致病毒性心肌炎發(fā)展為擴張型心肌病。在病毒性心肌炎的多種病理生理學(xué)表現(xiàn)中,線粒體能量產(chǎn)生的功能缺陷是最明顯的特征〔23〕。動物研究表明,腸道病毒引起的線粒體損傷會使線粒體相關(guān)能量代謝基因的表達顯著變化〔24〕。同樣,細胞色素c氧化酶(線粒體呼吸鏈中的最終酶,通過將電子從細胞色素c轉(zhuǎn)移來幫助產(chǎn)生ATP)的活性在感染腸道病毒的小鼠分離的心臟線粒體中顯著降低〔25〕。

3 病毒性心肌炎心悸的病因病機

中醫(yī)認為,病毒性心肌炎屬于感受外邪之痹?！段烈哒摗分兄?“夫疫者,感天地之戾氣也。戾氣者,非寒、非暑、非暖、非涼,亦非四時交錯之氣,乃天地別有一種戾氣?！惫蚀瞬僦嗅t(yī)疫病范疇,病因不能僅以風(fēng)寒暑熱概括?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi)、邪不可干”。人體感受外邪,邪氣伏藏于人體,逾時發(fā)病。當(dāng)正氣不足,未能及時清除邪氣,或邪氣潛伏于正虛之所不宜祛除時,則導(dǎo)致邪氣留連,潛伏于體內(nèi),待時而發(fā),待機而作,伏邪理論也源于此〔26〕。病毒感染后,對于免疫力較強,沒有基礎(chǔ)疾病的感染者,病毒侵入人體后,存活時間較短;而對于免疫力較差,有基礎(chǔ)疾病的患者,病毒進入機體后不能被免疫系統(tǒng)消滅,可能大量復(fù)制,進而侵犯人體的重要臟器,引起一系列的癥狀〔27〕。

3.1邪伏于心 如《醫(yī)原紀(jì)略》所云:“邪乘虛人,一份虛則感一分邪以湊之,十分虛則感十分邪”。心肌炎患者由于病毒感染后出現(xiàn)胸悶、胸痛心悸等癥皆由邪氣侵心,熱毒內(nèi)蘊,損傷心脈所致。心主血脈,邪之所湊,其氣必虛。邪犯心包必然耗氣傷陰,心氣不足則血行無力,陰氣耗損則運血澀滯,易形成瘀血使脈道不暢,進一步化生痰、熱、瘀、毒,遍生諸癥。若病程遷延不愈,則易損傷心體,瘀阻脈道。研究表明,在動物及感染患者心肌組織中發(fā)現(xiàn)病毒的RNA及明顯的巨噬細胞浸潤現(xiàn)象,病毒性心肌炎感染可以導(dǎo)致心肌損傷,部分患者在感染過程中或出現(xiàn)心率改變、心電圖異常、心肌酶升高等表現(xiàn)。

3.2邪伏于肺 《靈樞·本臟》著:“衛(wèi)氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開闔者也”。衛(wèi)氣行于脈外,遍布皮膚與臟腑。肺合皮毛,主氣,屬衛(wèi),衛(wèi)氣通于肺?！锻飧袦?zé)崞吩?“溫邪上受,首先犯肺,逆?zhèn)餍陌??！稘健吩?“冒風(fēng)寒暑濕,閉塞諸經(jīng),令人怔忡”。外邪戾氣感于體外,首犯肺氣,肺虛則衛(wèi)虛,皮毛不固而汗自出。咽喉為呼吸之門戶,肺系之通道,手少陰心經(jīng)亦循喉嚨,故病毒性心肌炎后患者前驅(qū)癥狀中會出現(xiàn)等胸悶、咽痛、呼吸不暢等癥,更甚者出現(xiàn)肺部感染,危及生命?！缎行胺爸畡e》篇,論述伏邪“先伏而后行者,所謂溫疫之邪,伏于膜原,如鳥棲巢,如獸藏穴,營衛(wèi)所不關(guān),藥石所不及”。正氣不足,則外邪不盡,潛伏于肺,上布咽喉,預(yù)感而發(fā)。對于年老體虛患者,恢復(fù)期常伴有有咽痛咽癢,咳嗽咳痰,胸悶憋氣的臨床表現(xiàn)〔28〕。

3.3邪伏于肝 中醫(yī)認為,肝為五臟之冠,將軍之府。氣機升降均依賴于肝。若肝氣失司,氣機升降不利,對于人體情志有很大影響?！端貑枴れ`蘭秘典論》云:“肝者,將軍之府,謀慮出焉”。所謂神者,以其主乎形氣也,若邪伏于肝,則可導(dǎo)致勞累,乏力易疲,情志失調(diào),氣機阻滯,產(chǎn)生變證。另外,心具有主宰五臟六腑、形體官竅的一切生理活動和精神意識思維活動的功能。外感邪氣首先犯肺,外傳心包,使心氣不足,神失所依,加之肝氣不足,使神失所養(yǎng),至于情志生變。故病毒性心肌炎患者易出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠等心理及精神方面疾病。

4 應(yīng)用清透伏邪、育心保脈法的辨治經(jīng)驗

本病乃外感時疫戾氣所致,若正氣不足,邪伏于內(nèi),易受累于心、肺、肝三臟。故對于其治療應(yīng)在清透伏邪為主,而對于邪犯心包的患者,應(yīng)佐以育心保脈,恢復(fù)其臟器功能,防止疾病傳變。對于恢復(fù)期的患者,應(yīng)關(guān)注其不同階段的表現(xiàn),根據(jù)患者具體癥狀進行辨證論治,病證結(jié)合的同時把握患者核心病機,關(guān)注病勢走向,發(fā)揮中醫(yī)藥在治療病毒性心肌炎中的優(yōu)勢。

4.1清透伏邪 病毒性心肌炎恢復(fù)期患者癥狀多變,常見有胸悶、心悸、呼吸不暢、情志不舒、失眠等表現(xiàn),另有研究表明,部分患者感染后出現(xiàn)心肌損傷以及心律失常的表現(xiàn)。中醫(yī)認為,心主血脈,主神志,邪氣受累于心,既有“君主之心”,亦為“神明之心”。針對病毒性心肌炎發(fā)病后出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)相關(guān)癥狀,既要育心體,養(yǎng)心氣,護心脈,也要清除蟄伏于心之外邪,做到扶正與祛邪兼顧?！洞雷蛹分^:“治病透字最為先,不得透字總不沾,在表宜透發(fā),在里宜透穿”,邪伏于里則患者正氣必虛,若正氣充盛則心氣得養(yǎng),血脈能夠暢達全身,固護血脈的同時使諸臟得安;掃清余邪則防止疾病傳變,縮短病程;血脈調(diào)和,恢復(fù)氣機升降,則神明得安,情志舒暢〔29〕。

對于恢復(fù)期病人,常用玉丹榮心方加減,組成:玉竹、丹參、黃芪、炒白術(shù)、黨參、桂枝、絞股藍、石斛、連翹、玄參、木蝴蝶、金果欖、炙甘草。其組方取銀翹散合四妙勇安湯加減,銀翹散獨取連翹佐以刺五加、玄參用以透表解毒,掃清伏邪;玉竹、丹參、石斛、絞股藍益氣活血養(yǎng)陰以保護心肌;黃芪、黨參固扶正氣,溫通心陽;桂枝聯(lián)通表里,調(diào)和營衛(wèi);木蝴蝶、金果欖清利咽喉,宣暢氣機,同時兼顧伏邪藏咽致病情反復(fù)。

在臨床診療過程中,恢復(fù)期患者常以老年人居多,表現(xiàn)伴有心悸,胸悶,胸痛,常虛證為主。針對此類患者,扶正祛邪往往有所偏重,雖現(xiàn)有理念中針對老年患者考慮其年事已高,陽氣衰弱,需補養(yǎng)氣血,當(dāng)以扶正為主,卻時常忽略其致病本因。若體內(nèi)余邪未肅,一味扶正必然傷陰而耗氣傷血,邪氣卻不得出。本方針對此類情況,扶正與祛邪并重,慎用溫陽之品,以活血養(yǎng)陰,平補平瀉之法,濡養(yǎng)諸臟使正氣內(nèi)生,同時解毒透表,意圖于正邪抗?fàn)幹H,伏邪宣透而出,使氣機暢達,營衛(wèi)調(diào)和,人體安養(yǎng)〔30〕。

4.2未病先防 在病毒性心肌炎發(fā)病前,患者常于發(fā)病前1～3 w有上呼吸道或腸道感染史,且伴有發(fā)熱、全身乏力、肌肉酸痛,或者有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀,往往是大部分患者忽略病毒性心肌炎,延緩就診時間,引起發(fā)病的主要原因,故應(yīng)注意在清透邪氣的同時,宣通肺氣,改善患者癥狀〔31〕。本階段患者癥狀多由邪氣犯肺,肺衛(wèi)不固,使肺氣使宣,周身氣機不利,筋失所養(yǎng)所致,故清透外邪,通達肺氣為本階段的治療原則。因時疫之痹受各地氣候,地理位置,飲食習(xí)慣的影響,在臨證之時應(yīng)結(jié)合當(dāng)季時令,飲食習(xí)慣,若起病以發(fā)于表為特點,初起以衛(wèi)表證候為主,表現(xiàn)為發(fā)熱、惡寒、無汗或少汗、頭痛、咳嗽等,應(yīng)佐以發(fā)散解表之品,使邪氣盡散,則邪袪癥消;若患者表現(xiàn)為高熱、煩渴、尿赤等癥,是因感受外邪后,邪氣伏藏于內(nèi),因正氣不足,逾時而發(fā),初起以里熱內(nèi)郁證候為主,兼有表證,應(yīng)佐以辛涼養(yǎng)陰之品,以防熱灼傷陰而病勢難解。另外,由于人體正氣盛衰有別,應(yīng)佐以扶正祛邪之品,所謂“正氣存內(nèi)、邪不可干”。辨明輕重緩急,謹(jǐn)守病機,分而治之〔32〕。

預(yù)防當(dāng)以宣肺解表為主,常用清肺排毒湯加減,組成:麻黃、杏仁、炙甘草、生石膏、桂枝、澤瀉、豬苓、白術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、款冬花、射干、細辛、山藥、枳實、陳皮、廣藿香。方中麻黃、杏仁、炙甘草、生石膏取麻杏石甘湯之意,辛涼宣泄,清肺平喘;桂枝溫通經(jīng)脈,助陽化氣;茯苓、豬苓、白術(shù)、澤瀉清熱利水,健脾滲濕;黃芩、半夏清熱燥濕;紫菀、款冬花、射干止咳化痰,清利咽喉;生姜、細辛溫肺化飲,解表散寒;枳實、山藥益氣養(yǎng)陰,防止宣透太過而傷陰;陳皮、藿香辛開苦降,克時疫戾氣之痹。