董?，?劉韶華 婁馨予 武兵 劉昕

(1吉林大學(xué)藥學(xué)院,吉林 長(zhǎng)春 130000;2比智高藥業(yè)有限公司)

骨質(zhì)疏松(OP)是一類(lèi)以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)惡化導(dǎo)致骨脆弱性增強(qiáng)、易發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)為特征的疾病〔1〕。該疾病分為原發(fā)性O(shè)P和繼發(fā)性O(shè)P兩大類(lèi)。其中,原發(fā)性O(shè)P包括絕經(jīng)后OP(Ⅰ型)、老年OP(Ⅱ型)和特發(fā)性O(shè)P(包括青少年型)。繼發(fā)性O(shè)P是指任何影響骨代謝疾病和(或)藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。該病發(fā)病隱蔽性強(qiáng),早期通常無(wú)明顯癥狀,發(fā)生骨折后經(jīng)X線(xiàn)檢查或骨密度檢查等后方被確診。OP的患病率隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率增加〔2〕,OP多發(fā)于老年人群和絕經(jīng)后婦女,多以腰背部疼痛為臨床主要癥狀,影響患者的生活質(zhì)量,但老年男性O(shè)P的程度輕于女性。

目前,我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì),據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì),截至2015年底,我國(guó)60歲以上人口已超過(guò)2.1億,約占總?cè)丝?5.5%,65歲以上人口近1.4億,約占總?cè)丝?0.1%〔2〕。據(jù)報(bào)道,60歲以上老年性O(shè)P的發(fā)病率約為59.87%。2015年我國(guó)主要用于OP骨折的醫(yī)療費(fèi)用為720億元,預(yù)計(jì)到2035年將達(dá)到1 320億元〔3,4〕。預(yù)計(jì)2050年OP患者將達(dá)5.99億例,醫(yī)療費(fèi)用預(yù)計(jì)高達(dá)1 745億元〔2〕。OP治療主要從促進(jìn)鈣的吸收和降低骨鈣流失入手,常使用各種鈣劑、雙磷酸鹽類(lèi)、降鈣素及雌激素等〔3〕。補(bǔ)鈣劑補(bǔ)充能維持與老齡化有關(guān)的皮質(zhì)骨骨量,是OP的基本治療策略〔5,6〕。目前臨床常用鈣制劑包括賴(lài)氨酸磷酸氫鈣劑、碳酸鈣劑等。本文對(duì)臨床常用老年性O(shè)P治療的鈣制劑進(jìn)行總結(jié),以期為老年OP患者的鈣制劑用藥選擇及其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制及主要治療策略

老年性O(shè)P的病理特征為骨礦含量下降,骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞,表現(xiàn)為骨小梁變細(xì)、骨小梁數(shù)量減少、骨小梁間隙增寬。其發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制是多方面的,其中增齡造成的器官功能減退是主要因素〔2〕。此外,多種細(xì)胞因子也影響骨代謝,降低成骨活性。如鈣和維生素D攝入不足,腎功能減退,維生素D羥化不足;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化能力下降;肌肉衰退引導(dǎo)的骨代謝調(diào)節(jié)障礙;破骨細(xì)胞吸收活性增強(qiáng)導(dǎo)致的骨重建機(jī)制失衡等〔6〕。目前,預(yù)防和治療策略主要與破骨細(xì)胞清除舊骨、成骨細(xì)胞填補(bǔ)新骨有關(guān),藥物主要分為抗骨吸收類(lèi)和增強(qiáng)骨類(lèi),主要包括〔2,5〕:利用二磷酸鹽類(lèi)藥物抑制破骨細(xì)胞活化并促進(jìn)其凋亡;利用雌激素抑制骨吸收,促進(jìn)骨基質(zhì)生成;利用降鈣素降低破骨細(xì)胞活性,抑制骨吸收,促進(jìn)鈣磷元素排泄;鈣質(zhì)補(bǔ)充維持與老齡化有關(guān)皮質(zhì)骨骨量,此為OP的基本治療策略〔5,6〕。

2 鈣制劑種類(lèi)

2.1單方鈣制劑 臨床常用于治療老人OP的單方鈣制劑按照來(lái)源可分為無(wú)機(jī)鈣和有機(jī)鈣兩大類(lèi),劑型主要有普通片劑、顆粒劑及便于服用和攜帶的咀嚼片,少部分為注射液、口服液和膠囊劑。

無(wú)機(jī)鈣主要以碳酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷酸鈣及氧化鈣等為主要代表,骨鈣等生物鈣也屬于無(wú)機(jī)鈣。無(wú)機(jī)鈣劑中氯化鈣水溶性最好,曾用于應(yīng)急狀態(tài)下補(bǔ)鈣,但其急性毒性等副作用較大,現(xiàn)已被淘汰。碳酸鈣因安全、有效,且價(jià)廉,是無(wú)機(jī)鈣劑中最常用的。目前碳酸鈣制劑已成為《美國(guó)藥典》《中國(guó)藥典》等推薦的補(bǔ)鈣劑〔7〕,已有研究表明碳酸鈣制劑含鈣量更高〔8〕。但碳酸鈣制劑呈堿性,須在胃中與大量胃酸反應(yīng)生成離子鈣后才能被吸收。生物鈣是近年來(lái)新興的一種補(bǔ)鈣劑,主要來(lái)源為海洋源貝殼、甲殼動(dòng)物外殼,可直接研磨成粉用于鈣質(zhì)補(bǔ)充受到廣泛關(guān)注。也可制成氨基酸螯合鈣等作為補(bǔ)鈣應(yīng)用〔9,10〕,包括L-蘇糖酸鈣、L-天門(mén)冬氨酸鈣為代表的鈣劑。

有機(jī)鈣以葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣和醋酸鈣為主要代表,也包括氨基酸螯合鈣等新型有機(jī)鈣〔5,10～12〕。有機(jī)酸鈣克服了無(wú)機(jī)鈣對(duì)胃酸分泌量和急性毒性等因素影響,但也存在很多不足,如易疲勞、高鈣血癥等。有機(jī)酸鈣中乳酸鈣在臨床中應(yīng)用較為廣泛。研究發(fā)現(xiàn)這些溶解度相差很大鈣制劑的鈣吸收相同,但也有相反的研究結(jié)論〔15,16〕。

2.2復(fù)方鈣制劑 臨床上單獨(dú)應(yīng)用鈣制劑補(bǔ)鈣效果不理想〔5〕,而與其他成分結(jié)合制成的復(fù)方制劑可提高鈣的生物利用度。常用復(fù)方鈣制劑有碳酸鈣D3制劑和賴(lài)氨酸磷酸氫鈣制劑。

2.2.1碳酸鈣D3制劑 碳酸鈣D3制劑是由碳酸鈣和維生素D3組成的復(fù)方鈣制劑,也稱(chēng)為鈣爾奇D,用于防治OP,也可作為妊娠、哺乳期婦女、更年期婦女、老年人等的鈣補(bǔ)充劑,臨床應(yīng)用廣泛〔17,18〕。該制劑有片劑、顆粒劑、咀嚼片3種劑型。咀嚼片劑每片含主要成分碳酸鈣1 250 mg(相當(dāng)于鈣500 mg),維生素D3 200 IU,以山梨醇、PVPK30、橘味顆粒、阿斯巴甜和硬脂酸鎂等輔料,可直接咀嚼碎直接服用,用藥便利。碳酸鈣D3顆粒劑每袋含碳酸鈣0.75 g(相當(dāng)于鈣300 mg),維生素D3100 IU,以麥芽糖糊精、葡萄糖、檸檬酸鈉作為輔料。維生素D3可促進(jìn)機(jī)體對(duì)碳酸鈣的吸收,提高其口服生物利用度。臨床不良反應(yīng)較輕,主要表現(xiàn)為便秘、腹痛、噯氣等腸胃不適。服用該藥物時(shí),進(jìn)食富含纖維素的食物、飲用含酒精和咖啡因的飲料、大量吸煙均會(huì)抑制鈣劑吸收。

單用碳酸鈣D3制劑治療效果受限,難以改善患者體內(nèi)成骨與破骨細(xì)胞的代謝紊亂〔19〕,臨床上常與其他補(bǔ)鈣制劑聯(lián)用〔17,18〕。對(duì)照組單獨(dú)服用碳酸鈣D3片,實(shí)驗(yàn)組碳酸鈣D3片與唑來(lái)膦酸鈉聯(lián)用,均治療6個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)用治療有效緩解患者疼痛,L2～L4腰椎正位骨密度為(0.96±0.14)g/cm2,高于對(duì)照組的(0.88±0.22) g/cm2〔20〕。中藥從肝脾腎、瘀滯等方面對(duì)原發(fā)性O(shè)P進(jìn)行論進(jìn)行治療,安全、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn),且可發(fā)揮多靶點(diǎn)作用,目前已越來(lái)越受到患者青睞。臨床研究證實(shí),補(bǔ)鈣劑與中藥等聯(lián)合用藥可顯著增強(qiáng)治療效果〔21～23〕。120 例老年性O(shè)P患者治療采用補(bǔ)腎健脾湯聯(lián)合鈣爾奇,治療總有效率為 88.33%,明顯高于單獨(dú)口服鈣爾奇 D 片對(duì)照組(75.00%,P<0.05)〔21〕?？疾炻?lián)合仙靈骨葆連續(xù)使用3個(gè)療程對(duì)160例婦女,平均年齡(60.98±8.43)歲,絕經(jīng)5～20年,治療絕經(jīng)后婦女OP所致骨痛,臨床結(jié)果表明,該治療方案安全療效確切,能有效增加患者骨密度,緩解OP所致骨痛〔22〕。其中治療組(鼻噴鮭降鈣素500 IU每日1次,同時(shí)口服仙靈骨葆膠囊1.5 g,每日2次)、對(duì)照組Ⅰ(鼻噴鮭降鈣素500 IU,每日1次)、對(duì)照組Ⅱ( 服仙靈骨葆膠囊1.5 g,每日2次)。3組均口服鈣爾奇D,每日1片的總有效率分別為92.59%、69.81%、67.92%,治療組總有效率與對(duì)照組Ⅰ、對(duì)照組Ⅱ比較,存在顯著性差異(P<0.05)。對(duì)110例老年OP患者服用鈣爾奇D,同服中藥制劑骨松寶顆粒(淫羊藿、莪術(shù)、牡蠣、川續(xù)斷等9味中藥組成),治療有效率達(dá)94.44%,顯著高于單用鈣爾奇D對(duì)照組(58.93%)〔23〕。

2.2.2賴(lài)氨酸磷酸氫鈣制劑 賴(lài)氨酸磷酸氫鈣制劑是由鹽酸賴(lài)氨酸和磷酸氫鈣組成的應(yīng)用范圍廣泛的臨床補(bǔ)鈣劑,常用于促進(jìn)兒童生長(zhǎng)發(fā)育、為孕婦進(jìn)行鈣質(zhì)補(bǔ)充〔24〕,市售劑型為顆粒劑和片劑。研究發(fā)現(xiàn),可用于治療老年性O(shè)P。100例老年性O(shè)P患者服用賴(lài)氨酸磷酸氫鈣,有效率可達(dá)70%,其效果優(yōu)于其他臨床常用鈣劑單用的治療效果,且可改善患者下肢萎縮,調(diào)節(jié)鈣磷乘積至正常值,未觀(guān)察到任何不良反應(yīng)〔25〕。老年人吞咽功能減退,嬰幼兒吞咽功能發(fā)育不全,顆粒劑較片劑更易于被他們接受。其臨床不良反應(yīng)表現(xiàn)主要有便秘、噯氣、腹部不適等,可能與賴(lài)氨酸磷酸氫鈣制劑中磷酸氫鈣難溶于水,口服后胃腸道吸收差有關(guān)。作為原料藥之一的磷酸氫鈣難溶于水,沖服時(shí)易沉于杯底,影響了患者的接受度。此外,口服后其在胃腸道中難以溶出導(dǎo)致其口服生物利用度低。因此,有必要采用制劑新技術(shù)手段改善以上不足。

3 臨床應(yīng)用應(yīng)注意的問(wèn)題

研究人員對(duì)4 243張鈣制劑處方進(jìn)行調(diào)研發(fā)現(xiàn),藥物不合格使用率達(dá)10.16%,問(wèn)題主要包括劑型與給藥途徑、劑量以及口服生物利用度等〔13〕。臨床用藥時(shí),應(yīng)強(qiáng)調(diào)鈣制劑使用注意事項(xiàng),尤其關(guān)注不同患者身體狀況、既往病史,防止配伍不當(dāng)造成的不良反應(yīng)。用藥時(shí)要監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)鈣水平,判斷用藥劑量是否合適。

3.1劑型與給藥途徑 我國(guó)鈣制劑的劑型多以普通片劑、顆粒劑、咀嚼片為主。老年性O(shè)P患病原因復(fù)雜,且吞咽功能和機(jī)體吸收能力較差,不合理的劑型選擇與給藥途徑將難以有效緩解老年性骨OP〔13〕。普通片服用時(shí)易存在吞咽困難的問(wèn)題,尤其無(wú)機(jī)補(bǔ)鈣制劑,口服吸收利用率會(huì)降低。推薦老年OP患者選擇口服液、咀嚼片和顆粒劑等易于服用的口服制劑。靜脈注射方式補(bǔ)鈣見(jiàn)效較口服快,但對(duì)老年性O(shè)P患者應(yīng)注意合理控制靜脈滴注的速度,以防不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2劑量 人體正常所需鈣含量為1～3 g,但目前臨床補(bǔ)鈣制劑中鈣元素含量多相對(duì)較低〔11〕,無(wú)法滿(mǎn)足人體鈣需求,造成鈣制劑的使用劑量不合理。同樣值得注意的是鈣制劑服用不能過(guò)量。機(jī)體對(duì)鈣的吸收閾值達(dá)到平衡值后,機(jī)體對(duì)鈣吸收值等同于排泄值。因此,過(guò)多服用鈣劑不僅不能相應(yīng)增加療效,而且是浪費(fèi)。無(wú)機(jī)鈣制劑服用過(guò)量會(huì)導(dǎo)致尿路結(jié)石、高鈣血癥等不良反應(yīng)〔26〕。因此,臨床用量不是越大越好,選用鈣制劑時(shí)首先要考慮Ca2+的含量,并注意經(jīng)濟(jì)效益比值。

3.3口服生物利用率 生物利用度是評(píng)價(jià)制劑優(yōu)劣的重要指標(biāo),也是人體實(shí)際吸收利用藥鈣的指標(biāo)。無(wú)機(jī)鈣水溶性低,難以被機(jī)體充分吸收利用,鈣制劑在臨床使用生物利用率較低,口服生物利用度約為20%～30%〔8〕。有研究發(fā)現(xiàn)這些溶解度相差很大的鈣制劑的鈣吸收收相同,但也有相反的研究結(jié)論〔15,16〕。測(cè)定方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇等不同,測(cè)定結(jié)果都可能不同。老年性O(shè)P常伴有其他常見(jiàn)老年病,需同時(shí)服用其他藥物。鈣制劑尤其無(wú)機(jī)鈣制劑需依靠胃酸消化,若胃酸分泌異?；颊呖诜}制劑,其口服生物利用度會(huì)偏低。高血壓是老年人群中的常見(jiàn)疾病,噻嗪類(lèi)降壓藥會(huì)促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣的重吸收,導(dǎo)致鈣制劑的口服生物利用度高于非高血壓人群。四環(huán)素類(lèi)等抗菌藥物可與Ca2+形成不溶性絡(luò)合物,影響患者對(duì)鈣的吸收,應(yīng)避免鈣制劑與此類(lèi)藥物同時(shí)使用。此外,吸煙、喝酒等影響鈣制劑的口服生物利用度〔13〕。臨床使用鈣制劑要注意處方審核,注意藥物間的相互作用。

3.4不良反應(yīng)與禁忌證 無(wú)機(jī)鈣存在吸收率低、刺激胃腸道等不良反應(yīng)。此外,這類(lèi)補(bǔ)鈣劑也存在一些特有不良反應(yīng)〔7,13〕,比如碳酸鈣體內(nèi)中和胃酸,可調(diào)節(jié)體液酸堿度,老年人或胃酸分泌下降者均不易長(zhǎng)期服用,心臟和腎功能不全患者應(yīng)慎用。葡萄糖酸鈣體內(nèi)可代謝成葡萄糖,會(huì)影響血糖濃度,糖尿病應(yīng)避免使用葡萄糖酸鈣;服用洋地黃類(lèi)藥品的心功能不全患者應(yīng)禁用鈣劑;乳酸鈣在體內(nèi)可代謝成乳酸造成機(jī)體產(chǎn)生疲勞、酸痛等,體質(zhì)衰弱者避免使用乳酸鈣;賴(lài)氨酸磷酸氫鈣、碳酸鈣無(wú)機(jī)鈣易造成便秘,對(duì)老年性便秘者應(yīng)慎用;生物鈣劑含有重金屬元素,長(zhǎng)期服用有重金屬中毒的危險(xiǎn)。建議患者使用補(bǔ)鈣劑前咨詢(xún)醫(yī)生或藥劑師,以免出現(xiàn)副作用,甚至危及生命。

3.5藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué) 隨著人類(lèi)社會(huì)衛(wèi)生保健需求的日益增加,藥物治療費(fèi)用的迅速增長(zhǎng)已成為妨礙各國(guó)醫(yī)療事業(yè)的沉重負(fù)擔(dān)。選擇補(bǔ)鈣劑應(yīng)注意其性能價(jià)格比,不要盲目地認(rèn)為價(jià)格高的補(bǔ)鈣產(chǎn)品補(bǔ)鈣效果一定好,價(jià)格低的補(bǔ)鈣效果一定不好。OP是一種慢性疾病,其治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。臨床醫(yī)師開(kāi)具鈣制劑處方時(shí),應(yīng)權(quán)衡根據(jù)患者自身的身體狀況和經(jīng)濟(jì)情況綜合評(píng)價(jià),長(zhǎng)期服用應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)承受能力,實(shí)現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的合理性。臨床藥師應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)藥物處方審核,確保藥物處方經(jīng)濟(jì)合理。建議老年人通過(guò)全面的病史采集、體格檢查、骨密度測(cè)定、影像學(xué)檢查及必要的生化測(cè)定提前做好老年骨質(zhì)疏松的篩查,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,診斷,防患于未然。使用藥物治療同時(shí)多注重預(yù)防,平時(shí)多吃乳制品和豆制品,多吃菠菜、大豆、海帶等既有營(yíng)養(yǎng)又能補(bǔ)充鈣的蔬菜,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),外出避免滑倒摔倒等。

4 展 望

目前我國(guó)老年OP診療現(xiàn)狀并不理想,2018年1月中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)OP分會(huì)開(kāi)始撰寫(xiě)《中國(guó)老年骨質(zhì)疏松診療指南》(2018)〔2〕,對(duì)老年OP規(guī)范化治療對(duì)于規(guī)范和提高我國(guó)老年OP的臨床診療水平,保障我國(guó)群體特別是中老年人群健康具有重要意義。

鈣制劑能補(bǔ)充人體生長(zhǎng)發(fā)育的必需元素,也是老年性O(shè)P的基礎(chǔ)治療藥物。復(fù)方鈣制劑效果更佳,與中藥制劑聯(lián)用效果較好,OP的治療效果仍有待于進(jìn)一步提升。同時(shí)也應(yīng)加速開(kāi)發(fā)服用便利、副作用更小、口服生物利用度更高的鈣制劑,更好地造福OP患者。