陳維軍 邱禮鳳 邵凱南 賈勇士 詹文明 李強(qiáng) 邱凌云 丁潔妮 林白樺 梁曉東 李玉成

立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）目前已經(jīng)成為不可手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。與手術(shù)相比，SBRT 具有可門診治療、無創(chuàng)、無嚴(yán)重并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)[2-4]。由于SBRT 技術(shù)的靶區(qū)劑量高和靶區(qū)周邊正常組織劑量迅速跌落的劑量學(xué)特征，因此對(duì)SBRT 技術(shù)無論在計(jì)劃評(píng)估還是治療實(shí)施時(shí)的劑量學(xué)精度和擺位精度都要求非常高。由于肺部腫瘤一般會(huì)受到呼吸運(yùn)動(dòng)或心性搏動(dòng)的影響，若SBRT 治療時(shí)依舊采取傳統(tǒng)的放療技術(shù)，則在治療過程中，隨著呼吸運(yùn)動(dòng)的發(fā)生，腫瘤便會(huì)受到周圍組織器官的運(yùn)動(dòng)牽拉變形脫離靶區(qū)，造成照射野內(nèi)腫瘤所處位置發(fā)生變化。此時(shí)照射野內(nèi)人體組織的電子密度和劑量分布也將發(fā)生變化，進(jìn)而引起靶區(qū)內(nèi)劑量學(xué)的改變，主要體現(xiàn)在治療過程中運(yùn)動(dòng)靶區(qū)及危及器官所引起的相互運(yùn)動(dòng)效應(yīng)和照射野邊緣劑量鈍化的劑量梯度效應(yīng)[5]。腫瘤運(yùn)動(dòng)將會(huì)導(dǎo)致其接受的治療劑量不足，正常組織接受的劑量增加，從而出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殺滅不完全而正常組織并發(fā)癥發(fā)生率增加的現(xiàn)象[6]。有學(xué)者建議，采用呼吸門控技術(shù)或者腹部加壓術(shù)可以較好地控制腫瘤運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而減少實(shí)際治療時(shí)的劑量偏差[7-9]。此外，一些學(xué)者提出采用四維CT-ITV 法[10-11]，定位時(shí)對(duì)患者行四維CT 掃描，觀察腫瘤的運(yùn)動(dòng)度，確定相應(yīng)的靶區(qū)外放邊界（setup margin，SM），將腫瘤的活動(dòng)區(qū)域都納入計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），確保在每個(gè)呼吸時(shí)相，運(yùn)動(dòng)腫瘤都可以被照射到，此種方法在一定程度上可以減少邊緣梯度效應(yīng)但并不能消除?，F(xiàn)階段國(guó)際上主流的治療計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)于運(yùn)動(dòng)器官和靶區(qū)的劑量學(xué)評(píng)估還停留在三維劑量學(xué)階段，而且對(duì)于運(yùn)動(dòng)器官和靶區(qū)的四維劑量學(xué)評(píng)估，大多還停留在模擬的水平[12-14]。本團(tuán)隊(duì)提出了一種新的四維劑量重建方法，擬將腫瘤運(yùn)動(dòng)周期內(nèi)不同時(shí)相下不同的解剖結(jié)構(gòu)與實(shí)際照射劑量相結(jié)合，以解決治療中因腫瘤運(yùn)動(dòng)引起的劑量學(xué)誤差問題，并將此方法應(yīng)用于10例行SBRT 治療的早期NSCLC 患者的四維劑量學(xué)重建和統(tǒng)計(jì)分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 一般資料 序貫選取2022 年1 月至2023 年1月在浙江省人民醫(yī)院接受放療的NSCLC 患者10 例，其中男9 例，女1 例；年齡64～82 歲，中位年齡為71歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：無放療禁忌證，卡氏評(píng)分（Karnofsky performance scale，KPS）＞70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：放療禁忌證，合并其他基礎(chǔ)疾病影響本次研究結(jié)果觀察，合并其他腫瘤。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：QT2023296），所有患者均知情同意，并按照《赫爾辛基宣言》的倫理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 CT 模擬定位、靶區(qū)勾畫及三維計(jì)劃設(shè)計(jì) 患者模擬定位時(shí)均采用平躺式仰臥位，雙手置于托架上，且均選擇頸胸一體熱塑膜對(duì)患者進(jìn)行體位固定，并沿肋骨下緣對(duì)熱塑膜進(jìn)行裁剪，以保證由呼吸運(yùn)動(dòng)引起的體表信號(hào)不受熱塑膜的覆蓋，便于監(jiān)測(cè)患者腫瘤運(yùn)動(dòng)信號(hào)。打開SentinelTM（V 5.4.2 SP3，C-RAD Positioning AB,Uppsala，Sweden）光學(xué)體表追蹤系統(tǒng)，將監(jiān)測(cè)門控點(diǎn)放置于肋骨下緣（圖1，見插頁），用于采集腫瘤運(yùn)動(dòng)狀態(tài)波形曲線。觀察患者呼吸情況，采集呼吸頻率并設(shè)置合理的呼吸基線與頻率范圍，待呼吸頻率均勻重復(fù)幾個(gè)周期后使用CT 模擬機(jī)（version discovery CT590，GE，Wisconsin USA）對(duì)患者行四維CT 掃描，掃描時(shí)患者均采用自由呼吸方式，層厚為2.5 mm。將所有四維CT 圖像序列傳至MonacoTM（V5.11，Elekta AB，Stockhoim，Sweden）放療計(jì)劃系統(tǒng)，由高年資放療醫(yī)師根據(jù)ICRU62 和83 號(hào)報(bào)告對(duì)接受SBRT 的患者靶區(qū)和危及器官進(jìn)行勾畫[15-16]；由高年資物理師采用容積調(diào)強(qiáng)技術(shù)，按照傳統(tǒng)的方法在平均密度投影（average intensity projection，AIP）CT 圖像上進(jìn)行SBRT 計(jì)劃設(shè)計(jì)，所使用的射線為能量6 MV 的X 射線，劑量計(jì)算網(wǎng)格為0.2 cm/voxel，得到的靶區(qū)和危及器官得到的劑量命名為三維劑量，劑量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考AAPM101 號(hào)報(bào)告要求（表1）[17]。

表1 SBRT 放療計(jì)劃劑量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

圖1 患者治療狀態(tài)下的腫瘤運(yùn)動(dòng)波形曲線的獲?。ㄗ髠?cè)紅點(diǎn)為門控點(diǎn)位置）

1.3 四維劑量重建方法

1.3.1 時(shí)間-劑量權(quán)重的獲取 采用Catalyst SystemsTM（V5.4.2 SP3，C-RAD Positioning AB，Uppsala，Sweden）進(jìn)行光學(xué)體表配準(zhǔn)下的輔助擺位，并在治療時(shí)使用該系統(tǒng)自動(dòng)獲得患者的腫瘤運(yùn)動(dòng)狀態(tài)波形曲線，待患者治療完畢后，將采集到的腫瘤運(yùn)動(dòng)曲線文件導(dǎo)出，使用Python 語言對(duì)治療時(shí)腫瘤運(yùn)動(dòng)波形曲線按振幅從波谷至波峰均分為5 等份（圖2），并求出一次完整治療中每個(gè)CT時(shí)相所占的時(shí)間-劑量權(quán)重（圖3）。見公式1：

圖2 治療中腫瘤各時(shí)相CT上駐留時(shí)間-劑量權(quán)重計(jì)算示意圖

圖3 10 例患者各時(shí)相CT 上治療駐留時(shí)間占總周期的權(quán)重

注：公式中w 為呼吸持續(xù)時(shí)間-劑量權(quán)重，t 為某一呼吸時(shí)相的持續(xù)時(shí)間。分為5 等份的原因?yàn)榉尾磕[瘤的運(yùn)動(dòng)在體表信號(hào)上表現(xiàn)為規(guī)則性的往返運(yùn)動(dòng)波形，5 等份即可代表患者體內(nèi)腫瘤的一次往返運(yùn)動(dòng)

1.3.2 四維劑量重建 將原放療計(jì)劃分別投射到CT-10%至CT-50%的5 組CT 圖像序列上,處方劑量分別按照上述獲得的時(shí)間-劑量權(quán)重進(jìn)行加權(quán)后正向重算，獲得經(jīng)加權(quán)的劑量分布信息，分別為Dose1、Dose2、Dose3、Dose4 和Dose5。 使用MIM software（V7.2.7，Mim Software，Cleveland，USA）將Dose1 至Dose5 的5 組劑量分布信息形變映射并疊加至AIP-CT 圖像中，獲得經(jīng)時(shí)間-劑量加權(quán)的四維劑量分布信息（圖4），得到的靶區(qū)和危及器官得到的劑量，命名為四維劑量。

圖4 四維劑量重建流程圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理。分別統(tǒng)計(jì)三維劑量與四維重建劑量信息，包括PTV 的最小劑量DMin和最大劑量DMax,；劑量梯度指數(shù)R50（PTV 處方劑量50%等劑量線包繞的體積度與PTV體積的比值）、D2cm（表示PTV 外任意方向2 cm 處的最大劑量）、適形指數(shù)（conformity index，CI）；全肺的平均劑量（DMean）、V10、V20、V12.5、V13.5；心臟的最大劑量（DMax）和平均劑量（DMean）；脊髓的最大劑量（DMax）；肋骨的最大劑量（DMax）和肋骨超過3 cm3體積對(duì)應(yīng)的劑量（D3）。

所有數(shù)據(jù)采用Shapiro-Wilk 正態(tài)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)心臟的平均劑量和最大劑量、R50和D2cm不符合正態(tài)分布，其余數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，用Wilcoxon 兩樣本秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用GraphPad Prism 5 作圖。

利用公式2、3 對(duì)CI 以及R50進(jìn)行計(jì)算。

利用公式4 對(duì)三維、四維劑量進(jìn)行劑量學(xué)評(píng)估的參數(shù)偏差值計(jì)算，并使用GraphPad Prism 5 作圖。

注：CI 指治療體積與PTV 的比值，式中VT，ref表示PTV 的體積與100%處方劑量線所圍成的體積的交集；VT表示PTV 的體積；Vref表示100%處方劑量線所圍成的體積。CI 數(shù)值越接近1，其適形度越好

注：R50為PTV 處方劑量50%等劑量線的體積與PTV 體積的比值，公式中VIDC50%表示50%處方劑量線所圍成的體積

注：3D 表示傳統(tǒng)三維劑量計(jì)算方式下靶區(qū)和正常組織所接受到的劑量學(xué)評(píng)估參數(shù)，4D 表示對(duì)四維劑量重建后靶區(qū)和正常組織所接受到的劑量學(xué)評(píng)估參數(shù)。Dif 表示偏差值，其數(shù)值越小，說明三維劑量與四維劑量的差異越小

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)及危及器官的三維劑量與四維重建劑量的劑量學(xué)參數(shù)比較 PTV 的CI 及R50、全肺的DMean及V10、肋骨的D3兩者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余靶區(qū)以及危及器官的三維、四維劑量學(xué)參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 患者靶區(qū)和危及器官三維劑量與四維重建劑量的參數(shù)比較

2.2 靶區(qū)及危及器官三維劑量與四維的劑量偏差比較 危及器官和靶區(qū)的三維劑量與四維劑量偏差的橫向比較顯示，所有參數(shù)的平均劑量偏差都在5%以內(nèi)，見表3。對(duì)危及器官和靶區(qū)的三維劑量與四維劑量偏差的縱向比較如圖5 至圖9 所示，除第5 例患者的肺和心臟以及第9 例患者肺和CI 的劑量偏差＞5%以外，其余患者的相關(guān)參數(shù)的劑量偏差均在5%以內(nèi)。

表3 患者靶區(qū)和危及器官三維劑量與四維重建劑量的偏差比較（%）

圖6 全肺的DMean、V10、V20偏差

圖7 全肺V12.5、V13.5以及PTV 的R50劑偏差

圖8 心臟DMean、DMax以及PTV 的D2 cm劑量偏差

圖9 計(jì)劃靶區(qū)的DMax、DMin以及CI 偏差

3 討論

目前主流的計(jì)劃系統(tǒng)使用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術(shù)治療肺癌SBRT 計(jì)劃時(shí)經(jīng)常在四維CT 重建的CT-A 圖像進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，然而這樣只能近似地計(jì)算出不同時(shí)相上的患者所獲得的劑量[18-19]。在胸部腫瘤中，呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的腫瘤和危及器官的運(yùn)動(dòng)是放療中劑量不確定因素之一[20-21]。對(duì)于肺部腫瘤的SBRT 等大劑量低分次的放療消融技術(shù)，已有的研究表明，動(dòng)態(tài)器官和靶區(qū)在治療時(shí)所受到的劑量因劑量梯度效應(yīng)會(huì)發(fā)生變化，但變化的量在個(gè)體的患者身上無法衡量；對(duì)于使用調(diào)強(qiáng)等技術(shù)來實(shí)施SBRT 治療，必須考慮照射野與運(yùn)動(dòng)器官和靶區(qū)的相互運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，這個(gè)效應(yīng)引起的個(gè)體的患者劑量學(xué)變化也暫時(shí)無法衡量[22-23]。這兩個(gè)不確定的因素引起的總的劑量學(xué)變化，導(dǎo)致了臨床放療醫(yī)師對(duì)于運(yùn)動(dòng)靶區(qū)和器官的劑量評(píng)估上的缺陷。本文提出的基于治療中實(shí)時(shí)腫瘤運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的四維劑量重建方法，考慮了運(yùn)動(dòng)腫瘤在放療實(shí)施期間，患者體內(nèi)結(jié)構(gòu)的變化，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)平均時(shí)相加權(quán)的計(jì)算方法的缺陷。

筆者對(duì)10 例行SBRT 治療的早期NSCLC 患者進(jìn)行四維劑量學(xué)評(píng)估，并與傳統(tǒng)的三維劑量學(xué)評(píng)估方法進(jìn)行劑量學(xué)參數(shù)的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，所有參數(shù)的平均劑量偏差都在5%以內(nèi)。對(duì)危及器官和靶區(qū)的三維劑量與四維劑量偏差的縱向比較如圖5-9所示，但是對(duì)患者獨(dú)立對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，除第5 例患者的肺和心臟以及第9 例患者肺和CI的劑量偏差＞5%其余患者的相關(guān)參數(shù)的劑量偏差均在5%以內(nèi)，三維劑量和四維重建劑量差異的主要來源筆者認(rèn)為主要是AIP時(shí)相圖像和T10%～T50%時(shí)相圖像解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化導(dǎo)致CT值不同從而引起劑量計(jì)算的差異。通過分析比較三維劑量與四維劑量，發(fā)現(xiàn)全肺DMean及V10、PTV 的CI 及R50、肋骨D3差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余靶區(qū)以及危及器官參數(shù)的三維、四維劑量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對(duì)于受呼吸運(yùn)動(dòng)影響比較大的肺部腫瘤，尤其對(duì)分次劑量比較高SBRT計(jì)劃，在進(jìn)行計(jì)劃評(píng)估時(shí)更要著重關(guān)注靶區(qū)和危及器官的四維劑量。

由表2 可知肺、心臟及肋骨的四維劑量均比三維評(píng)估的劑量大；而PTV DMax、PTV DMin、CI、D2cm，則變小；脊髓的差異不大。因此，臨床醫(yī)生在評(píng)估SBRT計(jì)劃時(shí)，對(duì)于靶區(qū)劑量采用三維評(píng)估時(shí)可能導(dǎo)致靶區(qū)劑量不足，對(duì)于肺、心臟和肋骨等危及器官的三維劑量評(píng)估時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致危及器官劑量實(shí)際接受的劑量要高于三維計(jì)算的劑量，但是對(duì)于受呼吸影響不大的骨性結(jié)構(gòu)脊髓來說，兩者之間幾乎無劑量差異，雖然脊髓的三維劑量與四維劑量差異不大，但脊髓屬于串行器官，如果某一點(diǎn)受到的劑量過高就會(huì)導(dǎo)致整個(gè)器官功能的喪失，因此，還是要密切關(guān)注脊髓的劑量變化并對(duì)其謹(jǐn)慎評(píng)估。

由圖9和表2可見，靶區(qū)的劑量偏差范圍在-11.15%～6.83%，運(yùn)動(dòng)器官的劑量偏差范圍在-11.20%～25%，與Sun 等[24]通過呼吸加權(quán)得到的劑量偏差靶區(qū)-14.73%～12.73%，危及器官劑量偏差-8.99%～8.56%的結(jié)果具有一定的差異，其原因可能是兩者選擇的患者類型不同，Sun 等[24]選擇的患者均為肺下葉NSCLC 患者，腫瘤運(yùn)動(dòng)幅度較大，而本文隨機(jī)選用的上、中、下葉的NSCLC 患者。同時(shí)Sun等[24]通過將各時(shí)相劑量變形配準(zhǔn)映射50%的時(shí)相CT圖像中，而本文是基于AIP圖像上進(jìn)行劑量映射疊加。此外，Ehrbar[25]等對(duì)9例腹部和胸部腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究，在進(jìn)行剛行配準(zhǔn)之后得到的四維劑量與三維劑量之間的偏差為靶體積為-2.1%～1.4%，危及器官為-0.8%～1.7%，由于兩者之間選擇的患者不一樣，靶區(qū)和危及器官受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響也有差異；其次兩者之間的配準(zhǔn)方法也有差異。但是以上兩項(xiàng)研究和本研究充分說明了呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)影響靶區(qū)所受的實(shí)際劑量的事實(shí)，因而在實(shí)際治療中要特別關(guān)注其影響。

ICRU-24號(hào)報(bào)道指出靶區(qū)劑量偏差5%以上就可能使原發(fā)灶失控或并發(fā)癥發(fā)生率增加[26]，通過本研究筆者發(fā)現(xiàn)對(duì)于大部分患者目前采用傳統(tǒng)三維劑量評(píng)估方式對(duì)肺癌的SBRT放療計(jì)劃評(píng)估不會(huì)使原發(fā)灶失控或并發(fā)癥發(fā)生率增加；但通過10 例患者的個(gè)體化對(duì)比分析，筆者發(fā)現(xiàn)第5例患者的心臟平均劑量偏差和第9例患者的靶區(qū)和肺的劑量偏差超過5%，其原因可能是實(shí)際治療時(shí)腫瘤運(yùn)動(dòng)曲線不規(guī)律且與CT模擬機(jī)采集的呼吸曲線不一致引起。對(duì)于這類位于胸部的腫瘤運(yùn)動(dòng)幅度較大患者，筆者認(rèn)為在CT 模擬定位之前進(jìn)行有規(guī)律的呼吸訓(xùn)練能夠提高患者在治療時(shí)呼吸頻率與采集的呼吸頻率吻合度，也即提高患者體內(nèi)腫瘤與解剖結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)的重復(fù)性，以降低傳統(tǒng)三維劑量學(xué)評(píng)估的誤差影響。

本文采用四維劑量重建方法，考慮到了患者治療期間不同時(shí)相下患者解剖結(jié)構(gòu)變化，并依據(jù)不同時(shí)相CT在治療期間的時(shí)間權(quán)重進(jìn)行了劑量加權(quán)修正，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)按平均時(shí)間劑量權(quán)重分配的方法的不足，可以更加準(zhǔn)確反映患者實(shí)際的受照射劑量。將此方法應(yīng)用于10 例肺癌SBRT 患者的四維劑量學(xué)重建，筆者發(fā)現(xiàn)對(duì)于大部分患者其劑量偏差都在5%以內(nèi)，但使用四維劑量學(xué)的計(jì)算方式，因其評(píng)估方式更加科學(xué)合理，有利于臨床醫(yī)生對(duì)患者的放療時(shí)的實(shí)際放療劑量有一定的認(rèn)知及把握，以及對(duì)腫瘤的殺滅和患者放療后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)。除此之外，本研究存在一定的不足，本文只是對(duì)患者的呼吸振幅進(jìn)行5等分且樣本量較少，后續(xù)加大樣本量并對(duì)振幅進(jìn)行10等分然后加權(quán)得到四維劑量進(jìn)行研究，使得計(jì)算的劑量更加接近實(shí)際治療的劑量。此外，本文所述的四維劑量重建方法是以照射野同步照射到患者為假設(shè)前提，未考慮子野傳遞劑量的時(shí)間同步問題，本方法有待進(jìn)一步改進(jìn)。但總體來說，本文這一劑量重建方法的提出，為放療的更加精準(zhǔn)實(shí)施并臨床獲益提供了一定的理論支撐。