俞冰楠，劉壽榮

非活動(dòng)性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態(tài)抗病毒治療的研究進(jìn)展

俞冰楠1，劉壽榮2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市西溪醫(yī)院肝病科，浙江杭州 310023

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然病程一般分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動(dòng)期。我國(guó)將免疫控制期定義為乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰性、肝臟無或僅有輕度炎癥壞死的慢性HBV感染者，即非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，該期患者的病毒復(fù)制處于低水平狀態(tài)，肝臟一般無顯著的炎癥或纖維化，疾病進(jìn)展緩慢，故不推薦使用抗病毒治療方案。研究表明，HBsAg<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、HBeAg陰性、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平正常的患者仍存在進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至出現(xiàn)肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床對(duì)該部分人群是否應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乙型肝炎病毒；非活動(dòng)性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態(tài)；抗病毒治療；肝纖維化

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是影響世界的重大公共衛(wèi)生問題之一。2019年，全球有2.96億人慢性HBV感染，約82萬人死于乙型肝炎[1]。我國(guó)一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者為2000萬～3000萬例[2]。在我國(guó)，由HBV所致的肝硬化和肝細(xì)胞癌患者分別占77%和84%[3]。世界衛(wèi)生大會(huì)提出，到2030年消除病毒性肝炎這一公共衛(wèi)生威脅的全球衛(wèi)生部門戰(zhàn)略目標(biāo)，計(jì)劃將新發(fā)感染數(shù)減少90%，病死率降低65%。研究發(fā)現(xiàn)，約36%的慢性HBV感染者處于免疫控制期[4]。本文對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的定義

世界范圍內(nèi)，相關(guān)肝病學(xué)會(huì)將HBV感染分為4期：①免疫耐受期；②免疫活動(dòng)期或免疫清除期；③非活動(dòng)期或低復(fù)制期；④再活動(dòng)期[5-7]?！堵砸倚透窝追乐沃改希?019年版）》[3]對(duì)慢性HBV感染自然病程進(jìn)行分期，將第3期HBsAg<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平正常、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰性、肝臟無或僅有輕度炎癥壞死的慢性HBV感染者定義為免疫控制期，即非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)?！堵砸倚透窝追乐沃改希?022年版）》[8]對(duì)這部分人群進(jìn)行重新定義：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）陽性、HBV DNA陰性（未檢出）、HBsAg<1000IU/ml、ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)保持正常水平（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月）、影像學(xué)檢查無肝硬化征象、肝組織學(xué)檢查顯示組織活動(dòng)指數(shù)評(píng)分<4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定為病變輕微。

2 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的治療現(xiàn)狀

既往研究提示，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的病毒水平低、HBeAg陰性、ALT水平正常、肝臟無或僅有輕度炎癥改變，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)極低，對(duì)處于免疫控制期的患者不建議行抗病毒治療。但研究發(fā)現(xiàn)，處于免疫控制期的患者仍存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?！稊U(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[9]建議，對(duì)血清HBV DNA陽性者，無論其ALT水平高低，乙型肝炎肝硬化或肝細(xì)胞癌家族史、年齡>30歲可作為獨(dú)立的抗病毒指征。越來越多的研究提示，給予非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者抗病毒治療可改善其預(yù)后。但目前國(guó)際上對(duì)這部分人群是否應(yīng)進(jìn)行積極的抗病毒治療仍存在爭(zhēng)議。

2.1 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)不建議行抗病毒治療的原因

一項(xiàng)針對(duì)413例HBeAg陰性慢性感染高加索患者進(jìn)行的平均12年隨訪研究顯示，88.6%的患者仍保持HBeAg陰性慢性感染狀態(tài)，6.1%的患者發(fā)展為慢性活動(dòng)性肝炎，無患者發(fā)展為肝細(xì)胞癌[10]。另一項(xiàng)針對(duì)52例ALT水平正常、檢測(cè)不到或血清HBV DNA水平低于2000IU/ml、HBeAg陰性患者進(jìn)行的至少5年隨訪研究顯示，92.3%的患者仍處于非活動(dòng)狀態(tài)，進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零[11]。在亞洲人群中也獲得類似的結(jié)果。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究聯(lián)合配對(duì)瞬時(shí)彈性成像檢查對(duì)361例HBeAg陰性、HBV DNA水平<2000IU/ml、ALT水平正常且無晚期纖維化的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在244例基線HBV DNA<2000IU/ml的患者中，僅2.9%的患者存在肝纖維化進(jìn)展[12]。一項(xiàng)來自日本的研究對(duì)526例HBeAg陰性患者進(jìn)行隨訪，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者的病死率與一般人群相似[13]。另有研究顯示，大多數(shù)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者預(yù)后良好[14]。有研究對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者進(jìn)行抗病毒治療，結(jié)果表明HBsAg清除隨時(shí)間的推移不受核苷酸類似物和聚乙二醇干擾素聯(lián)合治療的影響[15]。綜上，大部分非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者進(jìn)展為肝硬化、肝癌等不良事件的發(fā)生率較低，抗病毒治療效果并不顯著。故目前歐美、亞太等地區(qū)不建議對(duì)這部分人群進(jìn)行抗病毒治療。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者只需定期隨訪，不推薦行抗病毒治療。

2.2 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)建議抗病毒治療的原因

2.2.1 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的肝臟存在不同程度的損傷與疾病進(jìn)展 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，大部分非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者的肝組織存在一定的炎癥或纖維化。一項(xiàng)針對(duì)80例非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者肝組織病理特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，60%的患者病理診斷為輕度慢性肝炎，12.5%為中度，11.25%為重度，活動(dòng)性肝硬化占15%[16]。在91例進(jìn)行肝組織穿刺的非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者中，61.5%的患者纖維化程度≥S2，13.1%存在肝硬化[17]。另一項(xiàng)研究回顧性收集194例HBV DNA≤20 000IU/ml、HBeAg陰性且行肝組織活檢的慢性乙型肝炎患者的臨床資料，其中142例（73.2%）患者伴顯著肝纖維化[18]。在對(duì)20 069例非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者進(jìn)行平均13.1年的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者的肝細(xì)胞癌和肝相關(guān)死亡的年發(fā)病率分別為0.06%和0.04%，對(duì)照組則分別為0.02%和0.02%，與未感染HBV個(gè)體相比，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者具有肝細(xì)胞癌和肝臟相關(guān)死亡的重大風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.2.2 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者抗病毒治療效果良好 近年來大量研究提示，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者可能受益于抗病毒治療。有研究對(duì)128例ALT正常和輕度升高的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療，96周時(shí)ALT正常組和輕度升高組患者的累積病毒抑制率為93.13%和97.04%[20]。另一項(xiàng)研究對(duì)肝組織病理學(xué)結(jié)果為G≥2和（或）S≥2的患者進(jìn)行72周的抗病毒治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答率為90.7%，抗病毒治療可改善患者的肝纖維化和肝硬化[21]。研究表明，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者經(jīng)干擾素或核苷類藥物治療后可產(chǎn)生較高的HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率。有學(xué)者對(duì)117例非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療，結(jié)果顯示在抗病毒治療后24周內(nèi)可達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答[22]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，將納入的298例非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者分為聚乙二醇干擾素單藥治療組或不治療組，治療48周，并進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)72周的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率分別為47.9%和36.6%，顯著高于不治療組。聚乙二醇干擾素單藥治療可產(chǎn)生較高的HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率[23]。干擾素治療有利于提高低水平非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者的HBsAg清除率[24]。一項(xiàng)單中心前瞻性研究對(duì)入組的184例非活動(dòng)性HBsAg攜帶者使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，96周時(shí)患者的HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率分別為45.2%和38.5%，明顯高于未經(jīng)治療的對(duì)照組[25]。雖然已有大量研究提示，對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者進(jìn)行核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素單藥或聯(lián)合抗病毒治療的效果良好，但目前仍需更多相關(guān)研究為非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者的肝臟炎癥及纖維化評(píng)估

目前，評(píng)估HBV感染患者肝組織是否存在損傷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝組織活檢。然而，由于肝組織活檢為侵入性檢測(cè)方法，存在一定的抽樣誤差，考慮到其存在的風(fēng)險(xiǎn)及成本等原因，在臨床上實(shí)施相對(duì)較困難。因此，尋找一個(gè)更為合適的生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)肝組織學(xué)改變成為近年來的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

ALT水平是目前國(guó)內(nèi)外各大相關(guān)指南推薦的抗病毒治療的關(guān)鍵指征之一。一項(xiàng)回顧性研究共納入192例患者，37%的ALT水平持續(xù)正?；颊哂忻黠@的纖維化或炎癥[26]。既往研究發(fā)現(xiàn)，ALT水平正常（≤40U/L）的HBeAg陰性患者肝組織存在明顯炎癥反應(yīng)的約為35.5%，肝組織明顯纖維化的約為19.4%[27]。另一項(xiàng)研究納入327例肝臟活檢患者，發(fā)現(xiàn)正常ALT組（ALT>20U/L）有明顯肝壞死或纖維化的患者比例高于低ALT組（ALT≤20U/L），且在221例正常ALT水平、低HBV DNA水平（<2000IU/ml）的患者中，27.1%有明顯的肝壞死炎癥，46.2%有明顯的肝纖維化[28]。大量研究表明，ALT水平即使處于正常范圍，ALT較高者相較ALT較低者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更大。對(duì)此，我國(guó)《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》和《ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者診療專家共識(shí)》提出，對(duì)血清HBV DNA陽性、ALT持續(xù)高于治療閾值、1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上（每次至少間隔3個(gè)月）且排除其他原因所致者，建議行抗病毒治療[9,29]。

近年來，也有研究發(fā)現(xiàn)在ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者中存在其他生物學(xué)標(biāo)志物與肝臟炎癥有一定相關(guān)性。在ALT水平正?；蜉p度升高的慢性乙型肝炎患者中，定量乙型肝炎核心抗體與肝臟炎癥呈正相關(guān)[30]。另一項(xiàng)研究對(duì)469例接受肝活檢的ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，定量乙型肝炎核心抗體水平對(duì)所有患者的中度至重度肝臟炎癥具有顯著的診斷價(jià)值[31]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比值對(duì)ALT水平正常且HBV DNA可檢測(cè)到的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的肝臟炎癥和纖維化具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其準(zhǔn)確性明顯高于轉(zhuǎn)氨酶血小板比值指數(shù)和基于四個(gè)因素的纖維化指數(shù)[32]。

4 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者一般沒有顯著的肝臟炎癥或纖維化，疾病進(jìn)展緩慢，不推薦抗病毒治療。隨著現(xiàn)存感染者感染史的演變，非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者所占比例逐漸增高。大量研究表明，這部分患者存在進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至出現(xiàn)肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者行抗病毒治療對(duì)延緩疾病進(jìn)展有積極作用，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)是否進(jìn)行積極抗病毒治療還未達(dá)成共識(shí)。另外，ALT水平作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的重要指征也有最新調(diào)整，但ALT抗病毒治療閾值的調(diào)整尚未完全統(tǒng)一，其他預(yù)測(cè)肝臟炎癥及纖維化的生物學(xué)指標(biāo)仍需進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者抗病毒治療的認(rèn)識(shí)與研究有待研究者進(jìn)一步深入探討。

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（2023–03–28）

（2023–10–18）

R512.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.030

浙江省杭州市農(nóng)業(yè)與社會(huì)發(fā)展科研項(xiàng)目（202204A02）

劉壽榮，電子信箱：lsr85463990@126.com