張云娟 柴謙 王曉晨 杜文新 馬素華 山東省食品藥品審評查驗中心 （山東 濟南 250014）

內(nèi)容提要： 文章通過了解目前應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品情況，評估應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險并提出相應(yīng)的控制措施，以掌握目前應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險，探討提升應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的策略?？芍?，已上市的應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)從納米材料、生產(chǎn)檢驗過程及人員等方面進行風(fēng)險評估和質(zhì)量控制。建議完善應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械的法規(guī)體系建設(shè)，加強審評人員和對檢查人員專業(yè)知識培訓(xùn)及風(fēng)險識別能力，探索創(chuàng)新監(jiān)管模式，促進應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械的高質(zhì)量發(fā)展。

納米是一個尺度（10-9m）。納米材料是指任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)都處于納米尺度的材料。納米材料具有許多常規(guī)材料所沒有的特性[1]。美國食品藥品監(jiān)督管理局在其指導(dǎo)原則中，對是否應(yīng)用納米技術(shù)需要考慮以下兩點：第一，所含材料是否在納米尺度（1～100nm）；第二，所含材料是否具有依賴尺寸的物理、化學(xué)，或者生物性質(zhì)，甚至可以超出納米尺度范疇，上限可達1000nm[2]。應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品是一類含有或組合有納米材料，并以其納米材料的特殊性能發(fā)揮預(yù)期生物效應(yīng)的醫(yī)療器械產(chǎn)品。目前已上市的應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料主要包括利用納米材料特性增加生物學(xué)活性或者預(yù)防感染的固化納米材料、添加到醫(yī)療器械中的游離態(tài)納米材料，以及利用納米技術(shù)設(shè)計制備成納米結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械等。此外，有些醫(yī)療器械本身不含有納米材料，但該類器械產(chǎn)品在其使用或者植入體內(nèi)的過程可能有納米顆粒的產(chǎn)生[3]。

1.應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品介紹

美國與歐盟應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品市場在增長，但是由于納米技術(shù)的應(yīng)用仍面臨如生物相容性問題、長期安全性問題等的一些風(fēng)險和挑戰(zhàn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局與歐盟在批準這些應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品上市時十分謹慎。目前，在美國上市的產(chǎn)品主要有：納米顆粒藥物輸送系統(tǒng)、納米銀涂層導(dǎo)管、含納米晶體銀抗菌創(chuàng)傷敷料納米涂層支架、人工合成磷酸鈣納米骨填充材料、納米羥基磷灰石納米骨填充材料、牙科修復(fù)材料等。前些年一些進口應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，主要是納米復(fù)合樹脂NANOSIT，通用納米陶瓷修復(fù)材料（復(fù)合樹脂）Ceram X等的納米骨填充材料產(chǎn)品）[4]。目前我國已上市的產(chǎn)品較少，包括納米陶瓷類產(chǎn)品及含納米銀的醫(yī)療器械。

在納米陶瓷的顯微結(jié)構(gòu)中，晶粒、晶界以及它們之間的結(jié)合都處在納米水平，決定陶瓷性能的主要因素是晶粒、晶界、氣孔或裂紋的組合性狀。納米陶瓷是20世紀80年代中期發(fā)展起來的一種納米材料[5]。目前已上市的有醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復(fù)合骨充填材料，該產(chǎn)品由納米羥基磷灰石與聚酰胺66復(fù)合制成的骨內(nèi)植入生物材料。其中，納米材料為納米羥基磷灰石，其以漿料形式進入產(chǎn)品復(fù)合工藝，形成復(fù)合材料后，進行成型加工及滅菌，以獲得最終產(chǎn)品。該產(chǎn)品經(jīng)輻照滅菌，一次性使用。該產(chǎn)品適用于骨關(guān)節(jié)融合、矯形植骨；四肢新鮮開放性骨折骨缺損的修復(fù)或陳舊性骨折骨缺損的二次修復(fù)；骨無菌性壞死、骨囊腫、良性骨腫瘤或瘤樣病變清掃刮除后的缺損修復(fù)、骨纖維結(jié)構(gòu)不良；脊柱椎體間融合及椎體切除后缺損的修復(fù)等[6]。生產(chǎn)過程控制點為復(fù)合材料復(fù)合、注塑成型、初包裝封口。

可作為納米抗菌劑的應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品有納米銀、ZnO、TiO2、SiO2與納米銀的復(fù)合抗菌劑、SiO2等，其中納米銀作為抗菌劑最為普遍。目前已上市的納米銀類醫(yī)療企業(yè)主要是納米銀醫(yī)用敷料。納米銀醫(yī)用敷料由粘貼層、抗菌層、離型紙組成。為了減少創(chuàng)面粘連，可在抗菌層上復(fù)合一層醫(yī)用網(wǎng)狀聚乙烯膜；為了增加吸水性，也可在抗菌層上復(fù)合一層吸水層。主要適用于用于傷口創(chuàng)面，輔助減少創(chuàng)面感染[7]。納米銀的殺菌作用原理主要是納米銀釋放出Ag+，被細菌的細胞壁和細胞膜（帶有負電荷）無選擇地吸附進入細胞內(nèi)。銀對微生物體內(nèi)含-SH酶的親和力較強，形成不可逆的硫銀化合物，束縛了-SH，干擾微生物的呼吸作用，導(dǎo)致細菌死亡。采用納米技術(shù)將銀元素制成納米級抗菌顆粒，經(jīng)納米化的銀比表面積大幅度增加，抗菌力隨之增強。此外，當(dāng)菌體被Ag+殺滅后，又有相當(dāng)部分銀離子從死亡菌體上游離出來，再與其他細菌接觸，再次殺滅其他細菌，周而復(fù)始，因此，納米銀在極微量情況下能持久殺菌[6,8,9]。生產(chǎn)過程關(guān)鍵控制點為配制納米銀溶液為關(guān)鍵控制點，內(nèi)包裝封口、滅菌工序為特殊過程。

目前在研究過程中的有納米防護服，已經(jīng)申請為實用新型專利，是在衣身，衣袖的棉制品層外表面附和有納米材料層，內(nèi)表面附和有殺菌層，其中棉制品層為棉布，純棉府綢或針織布，殺菌層為銀離子層或二氧化鈦層。使用時，外層有納米材料層能夠有效地防護飛沬濺射，沾附，滲透進入防護服內(nèi)層，如果有極少量病菌進入內(nèi)層，也能夠被殺菌層吸附，并通過納米含銀抗菌離子殺死。該納米防護服可設(shè)計符合GB19082-2009《醫(yī)用一次性使用防護服技術(shù)要求》標(biāo)準，具有特定液體阻隔功能、特定強度、過濾效率、阻燃性能、抗靜電和靜電衰減功能，由連帽上衣、褲子組成，袖口、腳踝口為彈性收口，帽子面部收口及腰部收口可采用彈性收口、拉繩收口或搭扣；可分為連身式或分體式兩類。預(yù)期用途為醫(yī)務(wù)人員在工作時接觸具有潛在感染性的患者血液、體液、分泌物、空氣中的顆粒物等提供隔離、防護作用。

2.產(chǎn)品的風(fēng)險評估及控制

2.1 風(fēng)險評估

應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險控制的前提是對納米材料的風(fēng)險評估。納米材料具有較小的粒徑、大比表面積和高表面能，這些特性使其在生物環(huán)境中表現(xiàn)出與傳統(tǒng)材料不同的生物學(xué)效應(yīng)。因此，需要對納米材料進行全面的風(fēng)險評估，包括生物相容性、毒性、環(huán)境影響等方面。納米材料的生物相容性是針對其在體內(nèi)引起的生物學(xué)響應(yīng)進行評估。需要考慮的因素包括納米材料的物理化學(xué)性質(zhì)、生化反應(yīng)、細胞毒性和免疫反應(yīng)等。此外，還需要考慮納米材料的長期生物學(xué)效應(yīng)和潛在的致癌和遺傳毒性等。納米材料的毒性評估是針對其對人體和環(huán)境的毒性進行評估。需要考慮的因素包括納米材料的吸入、口服、皮膚吸收等多種途徑的毒性、慢性毒性和累積毒性等。此外，還需要考慮納米材料的生物分布和生物降解等。納米材料的環(huán)境影響評估是針對其對環(huán)境的影響進行評估。需要考慮的因素包括納米材料的生物降解、生態(tài)毒性和生物累積等。此外，還需要考慮納米材料的生態(tài)風(fēng)險和環(huán)境安全等。

2.2 控制措施

納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量控制是納米醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險控制的關(guān)鍵。需要對納米醫(yī)療器械產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)檢驗過程、人員等方面進行全面的質(zhì)量控制。

2.2.1 納米材料

對于納米材料，需要對其來源、生產(chǎn)過程和物理化學(xué)性質(zhì)等進行全面的控制和評估，以確保其符合相關(guān)標(biāo)準和規(guī)定。納米材料的儲存需使用特定防護措施，以保證工作場所的健康和安全。納米顆粒和納米結(jié)構(gòu)材料的顆粒的儲存容器應(yīng)與顆粒的粒度特征及活性相匹配。超細顆粒度會導(dǎo)致納米顆粒的長時間沉降和再分散，密封可避免產(chǎn)品在運輸過程中的泄漏和污染，可以參考像儲存氣體的類似方法對納米材料進行妥善儲存。小尺寸顆粒（通常易于團聚）具有非常大的表面積，所以與周圍空氣接觸易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)其產(chǎn)品儲存時，要采用許多措施以防止樣品變質(zhì)，燃燒或爆炸?？梢圆捎玫拇胧┌▋Υ嬖诙栊詺怏w或無水環(huán)境中，為避免某些金屬氧化，甚至爆炸，需要將納米顆粒與空氣隔絕。另外，可以在納米顆粒表面包裹一層鹽或高分子防護層。這些防護層在產(chǎn)品使用時才去掉[10]。

關(guān)于納米材料廢棄物的處理可以通過垃圾處理公司處理廢棄的納米材料。不通過垃圾處理公司的，可以采取以下措施：在清理前進行內(nèi)部納米材料處理，對納米材料進行循環(huán)使用，就地燃燒廢棄的納米材料（所有的含碳納米材料）或者將納米材料返回給供應(yīng)商等。

2.2.2 生產(chǎn)及檢驗過程

對納米醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)及檢驗，需要對其生產(chǎn)過程、設(shè)備、工藝參數(shù)、檢驗方法、檢驗標(biāo)準、檢驗設(shè)備等進行全面的控制和評估，以確保產(chǎn)品的性能和品質(zhì)符合相關(guān)標(biāo)準和規(guī)定。對于納米醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境，需要對其潔凈度、溫濕度及防護系統(tǒng)等環(huán)境因素進行全面的控制和評估，如生產(chǎn)過程中可采取控制措施有效控制納米粉末和氣體的暴露，定期清潔工作區(qū)和遺撒的納米材料，采取預(yù)防性維護，可以將中斷生產(chǎn)的風(fēng)險降低到最小等[10]。

2.2.3 人員

企業(yè)需要制定人員健康要求，明確不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作相關(guān)人員不得患有何種傳染性、感染性疾??；尤其是直接接觸應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品和物料的操作人員每年至少體檢一次，并需要針對人員健康要求建立健康檔案。對人員健康進行管理，如對暴露在工作場所的人員進行表征和暴露評估。對從事納米顆粒相關(guān)工作的人員進行基線的醫(yī)學(xué)評價，并將他們列入例行健康檢測項目等，定期醫(yī)學(xué)評價包括常規(guī)檢查，如肺、腎、肝和造血功能及肺功能檢測等。生產(chǎn)過程中可盡可能減少暴露性工作崗位的數(shù)量，限制進入工作區(qū)的人員數(shù)量或者僅限授權(quán)人員進入，以減少暴露等。

3.建議

目前國內(nèi)上市的應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品種類及數(shù)量太少，為提升體應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量及行業(yè)發(fā)展，提出以下策略。

3.1 完善相關(guān)法規(guī)體系建設(shè)

為促進應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)發(fā)展，建議相關(guān)部門對用于醫(yī)療器械的關(guān)鍵納米技術(shù)和納米材料開展監(jiān)管科學(xué)研究，建立科學(xué)的應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性的評價體系，為統(tǒng)一應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)尺度，建議相關(guān)部門應(yīng)制定應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的標(biāo)準、指導(dǎo)原則、監(jiān)管模式等，同時也為企業(yè)在產(chǎn)品實現(xiàn)過程中提供理論依據(jù)和技術(shù)參考，進一步開展研究。

3.2 加強審評人員和對檢查人員專業(yè)知識培訓(xùn)級風(fēng)險識別的能力

在審評應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品時，要求審評員熟悉應(yīng)用納米材料類的相關(guān)知識，如納米表征等。可以從企業(yè)申報資料中看出產(chǎn)品是否含有納米材料，或者表面及內(nèi)部具有納米結(jié)構(gòu)，其納米特性是否發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。確定申報產(chǎn)品為應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品之后，需要審評員審評產(chǎn)品的安全性和有效性，了解含有應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品所需要做的生物學(xué)效應(yīng)的試驗和評價要求等，要求對納米材料進行全面表征。

3.3 探索創(chuàng)新監(jiān)管模式

在監(jiān)督管理方面，各級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)充分利用信息技術(shù)手段，探索和創(chuàng)新監(jiān)管方式，建立基于風(fēng)險的審評和檢查模式，查擺該類產(chǎn)品全生命周期中存在的問題和風(fēng)險，對應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期的不同環(huán)節(jié)實施科學(xué)監(jiān)管。加強對應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)、使用單位的跟蹤監(jiān)督和指導(dǎo)，提高應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)及使用單位的自身管理能力。

4.小結(jié)

應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險控制是產(chǎn)品質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)，只有針對納米特性查找產(chǎn)品風(fēng)險點，并根據(jù)風(fēng)險點采取一定的控制措施，才能保障應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效性，保障工作人員的安全。另外，根據(jù)目前法規(guī)現(xiàn)狀，建立科學(xué)的醫(yī)用納米材料安全性和有效性的評價體系，為制定相應(yīng)的相關(guān)的標(biāo)準、指導(dǎo)原則、監(jiān)管模式等提供依據(jù)。加強相關(guān)人員的管理和培訓(xùn)，加強產(chǎn)品質(zhì)量控制，完善體該類產(chǎn)品的法規(guī)體系建設(shè)，探索創(chuàng)新監(jiān)管模式，以確保納米醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效性，推動納米類器械行業(yè)的健康快速發(fā)展。