羅 琴，肖 強，陳 麗，嚴(yán)勝驕**

(1.云南醫(yī)藥健康職業(yè)學(xué)院，云南 昆明 650033；2.云南大學(xué) 化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，云南 昆明 650091)

2-氨基吡咯是一種重要的含氮芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)，常見于各類藥物、天然產(chǎn)物中.該類化合物具有廣譜的生物活性如金屬-β-內(nèi)酰胺酶 (MBL) 抑制劑(圖1)[1]，MAPK/ERK 激酶 (MEK) 抑制劑[2](圖1)，磷酸二酯酶 (PDE) 抑制劑，蛋白激酶（CK2）抑制劑[3]，抗瘧疾、抗菌、抗腫瘤[4]等，特別是在癌癥等重大疾病治療中表現(xiàn)突出.此外，2-氨基吡咯還是合成嘌呤類似物的前體.因此簡潔、高效合成具有潛在抗腫瘤活性的吡咯類衍生物具有重要意義.由于其重要性，目前該類化合物備受關(guān)注，已經(jīng)有大量的合成方法被報道.其中，基于腈或異腈的多組分反應(yīng)[5-9]，貴金屬催化的炔類衍生物的環(huán)化/異構(gòu)化反應(yīng)是合成2-氨基吡咯類衍生物最經(jīng)典方法[10-14].近年來，各種簡潔、高效合成2-氨基吡咯類化合物的方法也相繼被報道[15-22].然而，傳統(tǒng)的多步合成不能滿足藥物高通量篩選的需求，限制了快速獲得具有潛在藥物活性的生物小分子化合物，而多組分反應(yīng) (multi-component reaction, MCR)基于簡單的反應(yīng)原料，通過一鍋法合成具有分子多樣性的具有潛在生物活性的類天然化合物庫，可以避免多步反應(yīng)中重復(fù)使用柱色譜分離，減少洗脫劑使用，從而對環(huán)境保護、實驗操作人員具有重要意義.本研究擬用苯甲酰甲醛類化合物、1,1-烯二胺類化合物和2-羥基-1,4-萘醌為原料，在乙醇介質(zhì)中，通過三組分一鍋法合成吡咯類衍生物.該方法不僅實現(xiàn)高效、快速合成類天然化合物，而且可以真正實現(xiàn)化合物庫的分子多樣性，為今后抗腫瘤新藥的研究提供理論儲備.

圖1 生物活性的2-氨基吡咯及目標(biāo)化合物4Fig.1 Bioactive 2-aminopyrroles and target compounds 4

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑試劑：乙醇(分析純，φ≥99.7%，用分子篩干燥處理)，GF254 高效薄層層析板及柱層 析 硅 膠(0.054～0.077 mm, 青 島 海 洋 化 工 廠)；儀器：控溫型電磁攪拌器，傅里葉紅外光譜儀(Thermo Nicolet Avatar 360 型)，高 分 辨 質(zhì) 譜 儀(Agilent CL/Msd TOF)，核磁共振儀Bruck DRX500(1H: 500 MHz,13C: 125 MHz) 或 Bruck Ascend Ⅲ(1H: 600 MHz,13C: 150 MHz)，XT-4A 控溫型顯微熔點測定儀.

1.2 2-胺基吡咯衍生物4a～4h 的合成在50 mL干燥的圓底燒瓶中加入磁力攪拌子和 25 mL 乙醇，然 后 再 加 入 苯 甲 酰 甲 醛1 (1.0 mmol)、1,1-烯 二胺 類 化 合 物 2 (1.0 mmol)和 2-羥 基-1,4-萘 醌3(1.0 mmol).加熱回流反應(yīng)，TLC 監(jiān)測反應(yīng)，當(dāng)苯甲酰甲醛類化合物 1 反應(yīng)完全后，冷卻到常溫，反應(yīng)過程中有大量固體析出，反應(yīng)結(jié)束后用抽濾漏斗抽濾、洗滌得到粗制品.經(jīng)過丙酮/石油醚重結(jié)晶純化后得到純品.收率達 73%～78%.所有的化合物都經(jīng)過核磁共振氫譜、碳譜、紅外、高分辨質(zhì)譜驗證.

(Z)-3-(5-(苯乙氨基)-2-(對甲苯基)-3H-吡咯-3-亞基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4a): 紅色固體; m.p.285.5～286.4 ℃;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ:2.37 (s, 3H, CH3), 2.97～3.04 (m, 2H, CH2), 3.87 (s,2H, CH2), 6.39 (s, 1H, CH), 7.22～7.32 (m, 4H, ArH),7.32～7.36 (m, 4H, ArH), 7.63～7.70 (m, 3H, ArH),7.88～7.92 (m, 1H, ArH), 7.98 (d,J =7.6 Hz, 1H,ArH), 8.39～8.43 (m, 1H, NH), 8.59～8.64 (m, 1H,ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 21.7,35.3, 42.9 , 108.34, 115.5, 126.3, 126.7, 128.5, 128.9,129.2, 129.3, 129.7, 131.5, 132.4, 133.7, 135.7, 136.6,139.8, 144.3, 151.0, 155.5, 160.6, 175.6, 180.0, 194.9；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H22N2O3[(M+H)+], 計算值447.170 3，實驗值447.170 8.

(Z)-3-(5-((4-氯苯乙基)氨基)-2-(對甲苯基)-3H-吡 咯-3-亞 基)萘-1,2,4-(3H)-三 酮 (4b): 紅 色 固 體;m.p.317.3～318.2 ℃;1H NMR (500 MHz, DMSOd6)δ: 2.37 (s, 3H, OCH3), 2.97～3.03 (m, 2H, CH2),3.83～3.88 (m, 2H, CH2), 6.37 (s, 1H, CH), 7.26～7.32 (m, 2H, ArH), 7.34～7.38 (m, 4H, ArH), 7.63～7.70 (m, 3H, ArH), 7.85～7.92 (m, 1H, ArH), 7.95～7.81 (m, 1H, ArH), 8.34～8.40 (m, 1H, NH), 8.56～8.62 (m, 1H, ArH)；13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δ: 21.7, 34.6, 42.7, 108.3, 115.5, 126.4, 128.5, 128.8,129.3, 129.7, 131.2, 131.4, 132.4, 133.7, 135.7, 136.6,138.9, 144.3, 151.0, 155.5, 160.6, 162.9, 175.6, 180.0,194.9.HRMS (TOF ES+)m/z: C29H21ClN2O3[(M+H)+], 計算值481.131 3，實驗值 481.131 3.

(Z)-3-(5-((4-甲氧基苯基乙基)氨基)-2-苯基-3H-吡 咯-3-亞 基)萘-1,2,4-(3H)-三 酮 (4c): 紅 色 固 體;m.p.281.9～282.8 ℃;1H NMR (500 MHz, DMSOd6+HClO4)δ: 2.90～2.94 (m, 2H, CH2), 3.69～3.72(m, 3H, OCH3), 3.79～3.83 (m, 2H, CH2), 6.41 (s, 1H,CH), 6.86～6.88 (m, 2H, ArH), 7.20～7.26 (m, 2H,ArH), 7.47～7.52 (m, 2H, ArH), 7.61～7.69 (m,2H,ArH), 7.75～7.80 (m, 3H, ArH), 7.87～7.89 (m, 1H,ArH), 7.94～8.00 (m, 1H, ArH)；8.38～8.40 (m, 1H,NH), 8.57～8.62 (m, 1H, ArH),13C NMR (125 MHz,DMSO-d6+HClO4)δ: 34.4, 55.5, 114.4 , 115.4, 126.3,128.5, 129.2, 130.2, 131.5, 132.4, 133.9, 135.7, 136.1,136.6, 158.3, 175.6, 180.0, 195.4；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H22N2O4[(M+H)+], 計算值463.165 2，實驗值463.165 4.

(Z)-3-(5-((4-甲基苯乙基)氨基)-2-苯基-3H-吡咯-3-亞基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4d): 紅色固體; m.p.293.8～294.7 ℃;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ:2.28 (m, 3H, CH3), 2.94～2.98 (m, 2H, CH2),3.81～3.85 (m, 2H, CH2), 6.41 (s, 1H, CH),7.12～7.23 (m, 4H, ArH), 7.46～7.53 (m, 2H, ArH),7.60～7.69 (m, 2H, ArH), 7.75～7.81 (m, 2H, ArH),7.87～7.91 (m, 1H, ArH), 7.96～8.01 (m, 1H, ArH),8.38～8.42 (m, 1H, NH), 8.58～8.63 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 21.1, 34.9, 43.1,108.4, 115.5, 126.3, 128.5, 129.1, 129.2, 129.2, 129.5,129.5, 131.5, 132.4, 133.9, 135.7, 136.1, 136.6, 150.8,155.6, 160.6, 175.6, 180.0, 195.3；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H22N2O3[(M+H)+], 計算值447.170 3，實驗值447.170 4.

(Z)-3-(2-(4-氟苯基)-5-((4-甲氧基苯基乙基)氨基)-3H-吡咯-3-亞基)萘-1,2,4-(3H)-三酮( 4e)：紅色固 體; m.p.288.3～289.2 ℃;1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ: 2.91～2.97 (m, 2, CH2), 3.73 (s, 3H,OCH3), 3.79～3.84 (M, 2H, CH2), 6.41 (s, 1H, CH),6.87～6.93 (m, 2H, ArH), 7.22～7.27 (m, 2H, ArH),7.28～7.35 (m, 2H, ArH), 7.63～7.70 (m, 1H, ArH),7.83～7.93 (m, 3H, ArH), 7.99 (d,J =7,6 Hz, 1H, ArH),8.39～8.43 (s, 1H, NH), 8.58～8.63 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 34.4, 43.2, 55.5, 108.3,114.4, 115.4, 116.3 (d,J =21.0 Hz), 126.3, 128.5,130.2, 131.5, 131.6, 131.6, 132.1, 132.2, 132.4, 132.9,135.6, 136.6, 155.6, 159.4, 164.7, 175.6, 179.9, 193.9；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H21FN2O4[(M+Na)+], 計算值503.138 3，實驗值503.137 5.

(Z)-3-(2-(4-氟苯基)-5-(苯乙氨基)-3H-吡咯-3-亞基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4f): 紅色固體; m.p.285.2～286.1 ℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ:2.98～3.05 (m, 2H, CH2), 3.85～3.89 (m, 2H, CH2),6.42 (s, 1H, CH), 7.22～7.36 (m, 8H, ArH), 7.63～7.70 (m, 1H, ArH), 7.83～7.92 (m, 3H, ArH), 7.99 (d,J =9.0 Hz, 1H, ArH), 8.44 (s, 1H, NH), 8.59～8.64(m, 1H, ArH)；13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δ:35.3, 43.0, 108.3 , 115.4, 116.3, (d,J =22.5 Hz),126.3, 126.7, 128.5, 128.9, 129.3, 131.5, 132.1, 132.2,132.4, 132.9, 135.6, 136.6, 139.8, 150.5, 155.6, 160.6,165.6 (d,J =251.3 Hz), 175.6, 179.9, 193.9；HRMS(TOF ES+)m/z:28H19FN2O3[(M+H)+], 計 算 值451.145 2，實驗值451.145 6.

(Z)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-5-((4-甲基苯乙基)氨基)-3H-吡咯-3-亞基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4g): 紅色固 體; m.p.290.6～291.5 ℃;1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ: 2.28 (s, 3H, CH3), 2.92～2.99 (m, 2H,CH2), 3.80～3.84 (m, 2H, CH2), 6.42 (s, 1H, CH),7.11～7.16 (m, 2H, ArH), 7.18～7.24 (m, 2H, ArH),7.51～7.57 (m, 1H, ArH), 7.63～7.70 (m, 2H, ArH),7.78～7.84 (m, 1H, ArH), 7.85～7.92 (m, 1H, ArH),7.97～8.02 (m, 1H, ArH), 8.40～8.46 (m, 1H, NH),8.57～8.63 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz,DMSO-d6)δ: 21.1, 34.9, 43.1, 108.4, 115.4, 118.2 (d,J =18.0 Hz), 118.5 (d,J =18.0 Hz), 126.3, 127.0, 128.5,129.1, 129.1, 129.5, 131.5, 132.5, 133.7, 135.6, 135.7,136.6, 136.7, 149.7, 152.4, 155.7, 160.6, 162.9, 175.6,179.8, 193.2；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H20F2N2O3[(M+H)+], 計算值483.151 5，實驗值483.151 8.

(Z)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-5-(苯乙氨基)-3H-吡咯-3-亞 基)萘-1,2,4-(3H)-三 酮 (4h): 紅 色 固 體; m.p.281.7～282.6 ℃;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ:2.97～3.04 (m, 2H, CH2), 3.84～3.89 (m, 2H, CH2),6.42 (s, 1H, CH), 7.21～7.26 (m, 1H, ArH), 7.31～7.36 (m, 4H, ArH), 7.51～7.57 (m, 1H, ArH), 7.63～7.70 (m, 2H, ArH), 7.80～7.84 (m, 1H, ArH), 7.86～7.91 (m, 1H, ArH), 7.96～8.02 (m, 1H, ArH), 8.43～8.47 (m, 1H, NH), 8.58～8.64 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 35.3, 43.0, 108.4, 115.4,118.2 (d,J =18.0 Hz), 118.5 (d,J =18.0 Hz), 126.3,126.7, 126.9, 128.5, 128.9, 129.3, 129.3, 131.5, 132.5,133.7, 135.6, 136.6, 139.8, 149.8, 155.7, 160.6, 175.6,179.8, 193.2；HRMS (TOF ES+)m/z: C28H18F2N2O3[(M+H)+]，計算值469.135 8，實驗值469.135 9.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化為了篩選反應(yīng)最佳條件，我們選擇了苯甲酰甲醛 (1a)、2-硝基-N-(2-甲苯基乙基)-乙烯-1,1-二胺 (2a) 和2-羥基-1,4-萘醌 (3a) 作為模板反應(yīng)，反應(yīng)通式見圖2.主要篩選影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素 (溶劑、催化劑、反應(yīng)時間).首先是對溶劑的篩選，分別選了1,4-二氧六環(huán) (1,4-dioxane)、乙醇 (EtOH)、水和丙酮 (acetone)作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)在無任何催化劑下加熱回流反應(yīng)12 h.結(jié)果表明，在乙醇條件下反應(yīng)收率最高.然后，我們對常見的堿（三乙胺、碳酸銫）和酸 (醋酸)進行篩選.結(jié)果表明，加入酸或堿均使反應(yīng)變復(fù)雜，副產(chǎn)物增多，難分離提純獲得目標(biāo)產(chǎn)物.最后對反應(yīng)時間進行篩選，結(jié)果表明9 h 為最佳反應(yīng)時間 (表1).因此我們獲得最佳反應(yīng)條件為：乙醇為反應(yīng)介質(zhì)，無任何促進劑條件下加熱回流9 h.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化aTab.1 Optimization studies

圖2 反應(yīng)條件優(yōu)化的反應(yīng)通式Fig.2 General equation of optimizing conditions

2.2 底物擴展在最佳反應(yīng)條件基礎(chǔ)上，我們對反應(yīng)的普適性進行了探討，即對1 和2 進行了底物的擴充：R, R′為給電子基 (CH3, H) 及吸電子基 (F)的苯甲酰甲醛水合物1 分別和不同苯乙基取代的1,1-烯二胺2 反應(yīng) (表2, 序號 1～8)，均能順利得到吡咯類化合物4，收率達73%～78%.所合成的目標(biāo)化合物見表2，反應(yīng)通式見圖3.

表2 化合物4 的合成Tab.2 Synthesis of compounds 4a

圖3 底物擴展的反應(yīng)通式Fig.3 General equation of expanding substrate scope

2.3 反應(yīng)機理我們對可能的反應(yīng)機理闡述如圖4.首先，2-羥基-1,4-萘醌的烯醇的α-C 對對甲基苯甲酰甲醛水合物的半縮醛羰基進行1,2-加成，同時脫去1 分子水得到中間體5.中間體5 在堿的促進下進一步脫水得α,β-不飽和酮中間體6.1,1-烯二胺 2 (EDAMs) 與中間體6 通過邁克爾反應(yīng)合成中間體7.中間體7 在堿的促進下通過亞胺-烯胺互變得中間體8.中間體8 的氨基對羰基進行分子內(nèi)的1,2-加成得中間體9，其進一步脫水芳構(gòu)化得中間體10.中間體10 經(jīng)過烯胺-亞胺互變得中間體11.中間體11 在加熱條件下脫去1 分子亞硝酸并經(jīng)烯醇-酮互變得到目標(biāo)化合物4[16].

圖4 可能的反應(yīng)機理Fig.4 Proposed reaction mechanism

3 結(jié)論

本文以苯甲酰甲醛類化合物、1,1-烯二胺類化合物和2-羥基-1,4-萘醌三組分在環(huán)境友好的乙醇介質(zhì)中，簡潔、高效構(gòu)筑結(jié)構(gòu)新穎的2-胺基吡咯類化合物，以良好的收率 (73%～78%)合成了8 個新穎的2-胺基吡咯類化合物 4a～4h.該方法具有原料易得，溶劑綠色環(huán)保，產(chǎn)物不需過柱純化，而是經(jīng)過簡單的抽濾，重結(jié)晶便可得目標(biāo)化合物等優(yōu)點.該研究豐富了2-胺基吡咯類化合物的合成方法，為今后進行生物活性研究打下基礎(chǔ).