劉成裕，劉代華，李俊明，曾坤，覃禹

柳州市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，廣西 柳州 545006

西紅花別名藏紅花、番紅花，可用于治療高血壓、糖尿病、腫瘤、不孕癥和肝病等多種疾病[1-2]。西紅花苷又名藏紅花素、藏紅花苷、番紅花苷，是西紅花中活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫和增強記憶等多種藥理作用[3]。西紅花苷具有出色的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，可以多維度、多途徑地改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)功能，能抗抑郁、抗癲癇，對帕金森病、阿爾茨海默病、缺血性腦卒中、多發(fā)性硬化具有神經(jīng)保護(hù)作用。本文綜述了西紅花苷防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展，以期提高西紅花苷在臨床治療中的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

1 抗抑郁

西紅花苷可改善抑郁患者情緒，減緩抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程，其效果不劣于氟西汀、丙咪嗪[4]。調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)、干預(yù)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號級聯(lián)反應(yīng)和抑制炎癥反應(yīng)是西紅花苷發(fā)揮抗抑郁作用的主要途徑。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）和多巴胺（DA），在抑郁調(diào)控機(jī)制中具有十分重要的意義，其水平降低以及相關(guān)受體失調(diào)是誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的主要原因之一。西紅花苷可通過調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用[5]。Zhang 等[6]通過慢性束縛應(yīng)激建立抑郁大鼠模型，給予西紅花苷（30 mg/kg）可降低大鼠前額葉皮質(zhì)區(qū)皮質(zhì)醇表達(dá)，升高5-HT、DA、乙酰膽堿（NAD+）含量，但對NA 無明顯影響；大鼠的抑郁行為得到改善，表現(xiàn)為增加強迫游泳試驗和懸尾試驗的糖水消耗，縮短不動時間；西紅花苷還增加了大鼠的探索時間和探索次數(shù)，減少了小鼠的防御行為；這可能與西紅花苷調(diào)節(jié)NAMPTNAD+-SIRT1 通路有關(guān)。Wauquier 等[7]發(fā)現(xiàn)，西紅花苷在體內(nèi)和體外環(huán)境中都有抗抑郁作用，可刺激神經(jīng)元細(xì)胞DA 和5-HT 的產(chǎn)生，而且西紅花苷抑制了血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)，從而下調(diào)5-HT代謝，減少5-HT 的分解。這保證了突觸間隙DA 和5-HT 的濃度，對抑郁癥的治療有重要作用。有研究也指出，西紅花苷顯著升高了神經(jīng)組織局部DA、5-HT 的含量，改善了大鼠的情緒和行為能力，但西紅花苷未能調(diào)節(jié)大鼠焦慮樣行為和皮質(zhì)酮水平，這可能與西紅花苷的給藥量有關(guān)[8]。以上研究均表明西紅花苷可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 和DA水平，改善抑郁情緒，減緩抑郁癥發(fā)生、發(fā)展，但西紅花苷對NA 的影響還需進(jìn)一步研究。

BDNF 作為一種最常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在改變突觸可塑性、增加突觸間聯(lián)系中發(fā)揮了重要的生理作用。多項研究報道，西紅花苷可升高BDNF 水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。Du 等[9]發(fā)現(xiàn)給予西紅花苷（5 mg/kg）能明顯增加大鼠海馬體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和BDNF 水平，緩解了慢性不可預(yù)測性溫和應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。Chen 等[10]報道不同比例（2%、4%、6%）的藏紅花精油可干預(yù)MAPKCREB1-BDNF 信號通路，顯著升高5-HT、DA、BDNF 和γ-氨基丁酸（GABA）水平，促進(jìn)P-ERK1/2/ERK1/2、P-CREB1/CREB1、BDNF 和P-Trk B/Trk B 的表達(dá)，進(jìn)而改善大鼠的神經(jīng)元損傷和抑郁狀態(tài)。雷帕霉素是mTOR 信號通路的阻斷劑，雷帕霉素誘導(dǎo)建立的抑郁大鼠模型給予西紅花苷（30 mg/kg）后，大鼠前額葉皮質(zhì)區(qū)BDNF、p-mTOR/mTOR、p-ERK/ERK 和PSD95 的表達(dá)水平顯著升高，大鼠的抑郁行為緩解，神經(jīng)元細(xì)胞的存活率和生殖能力也得到改善，提示調(diào)控mTOR 信號通路可能是西紅花苷的抗抑郁作用機(jī)制[11]。Tang 等[12]報道了類似的作用機(jī)制，實驗觀察到西紅花苷可顯著升高大鼠BDNF 水平，修復(fù)多巴胺能神經(jīng)元損傷，改善大鼠抑郁情緒。

此外，西紅花苷的抗炎作用可改善抑郁狀態(tài)。Zhang 等[13]指出，西紅花苷（20、40 mg/kg，ip）可降低大鼠海馬體內(nèi)炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，從而改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠模型抑郁行為。Xie 等[14]發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（50 mg/kg）給藥后可抑制慢性阻塞性肺疾病共病抑郁癥大鼠肺組織、支氣管和海馬體中促炎細(xì)胞因子濃度，改善大鼠抑郁情緒，這可能與西紅花苷調(diào)節(jié)PI3K/Akt/NF-κB 炎癥通路有關(guān)。Abbaszade-Cheragheali 等[15]報道，西紅花苷（30 mg/kg，ig）逆轉(zhuǎn)了不可預(yù)測慢性輕度應(yīng)激抑郁大鼠腦組織中丙二醛（MDA）、TNF-α 和IL-6 水平的升高現(xiàn)象，促進(jìn)炎癥介質(zhì)降低，改善了大鼠的運動能力和探索興趣。腸道菌群的改變也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的病變，微生物-腸-腦軸在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Xiao 等[16]發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（40 mg/kg）降低了大鼠血清中LPS、IL-6、TNF-α 的水平和海馬體中TNF-α 的表達(dá)，并增加了海馬BDNF水平，有效緩解了大鼠的抑郁樣行為。這可能與西紅花苷作用于腸道微生物群及其對腸道屏障和短鏈脂肪酸的干預(yù)有關(guān)。Xie 等[17]也指出，西紅花苷可干預(yù)腸道微生物群，通過微生物-腸-腦軸介導(dǎo)發(fā)揮抗抑郁作用。

2 抗癲癇

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，抗癲癇藥物治療是癲癇臨床治療的首選方案。研究表明，傳統(tǒng)中藥或其活性成分在癲癇的治療和預(yù)后中可發(fā)揮重要作用，如西紅花苷可明顯抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減輕神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗癲癇作用[18]。

Mazumder 等[19]發(fā)現(xiàn)，ig 給予不同劑量的西紅花苷（5、10、20 mg/kg）治療后，可顯著增加大鼠海馬體中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，活性氧（ROS）則顯著減少，小鼠的癲癇發(fā)作閾值明顯提高，且認(rèn)知障礙有所改善。這可能是西紅花苷抑制了癲癇發(fā)作誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生、NF-κB 通路相關(guān)的神經(jīng)元損傷。陳潔等[20]報道，西紅花苷（50 mg/kg，ip）給藥后，與對照組相比，西紅花苷組大鼠血清MDA 水平、海馬神經(jīng)元胞內(nèi)鈣離子水平、神經(jīng)元凋亡率顯著降低，血清SOD 活性水平、海馬組織cGMP 蛋白表達(dá)水平、p-PKG/PKG 含量則顯著升高。表明西紅花苷可抑制海馬區(qū)氧化應(yīng)激，降低海馬神經(jīng)元興奮性，保護(hù)神經(jīng)功能，其作用機(jī)制可能與cGMP/PKG 信號通路的激活有關(guān)。Zhong 等[21]指出，西紅花苷（20、50 mg/kg）可顯著降低小鼠海馬電點燃癲癇形成過程的癲癇發(fā)作等級和累積后放電持續(xù)時間，西紅花苷（100 mg/kg）顯著降低完全點燃動物的全身性癲癇發(fā)生率、癲癇發(fā)作等級，并能延長顳葉癲癇小鼠模型癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作間隔，降低死亡率。在研究中觀察到，大鼠海馬區(qū)的TNF-α 顯著減少，BDNF 水平顯著增加。其他研究報道表明，西紅花苷可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路[22]、Nrf2/HO-1 信號通路[23]介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕了癲癇大鼠海馬組織損傷，對癲癇大鼠記憶能力和學(xué)習(xí)能力有促進(jìn)作用。還有研究指出，西紅花苷可升高下丘腦GABA 含量而發(fā)揮抗癲癇作用[24]，但該機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實。

3 帕金森病神經(jīng)保護(hù)作用

西紅花苷可抑制氧化應(yīng)激對神經(jīng)元的損傷，降低氧化損傷生物學(xué)標(biāo)志物的水平，提高谷胱甘肽（GSH）和MDA 等抗氧化物的表達(dá)，改善線粒體功能障礙，從而對帕金森病有神經(jīng)保護(hù)作用[25]。黃寧寧等[26]利用1-甲基-4-苯基-吡啶離子（MPP+）誘導(dǎo)SK-N-SH 細(xì)胞建立帕金森病細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)MPP+組細(xì)胞MDA 含量升高，GSH 含量顯著降低，而在不同濃度（10、50、100 μmol/L）西紅花苷處理后MDA 隨劑量增加而降低，GSH 隨劑量增加而升高。Rao 等[27]注射魚藤酮誘導(dǎo)建立帕金森病大鼠模型，結(jié)果大鼠紋狀體內(nèi)MDA、ROS、氫過氧化物和蛋白質(zhì)羰基化物水平顯著升高。在接受西紅花苷后，這些氧化標(biāo)志物水平明顯下降，而GSH、SOD、總硫醇（TSH）和過氧化氫酶（CAT）等抗氧化物水平明顯升高，大鼠的運動功能也有明顯改善。此外，Shahidani 等[28]在給予帕金森病大鼠100 mg/kg 西紅花苷后，發(fā)現(xiàn)西紅花苷可通過抗炎和抗氧化機(jī)制（TNF-α 水平顯著降低，TSH 水平顯著升高）改善多巴胺能神經(jīng)元的損傷，并且西紅花苷聯(lián)合運動療法還對大鼠的運動和記憶障礙具有修復(fù)作用。

西紅花苷可以有效防止帕金森大鼠腦細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)受損腦細(xì)胞的恢復(fù)，從而延緩帕金森病的發(fā)生發(fā)展。Shafahi 等[29]通過注射甲基苯丙胺（METH）誘導(dǎo)建立帕金森大鼠模型，給予西紅花苷（30、60 mg/kg）后大鼠海馬區(qū)內(nèi)細(xì)胞Bax 蛋白表達(dá)水平下調(diào)，caspase-3 蛋白誘導(dǎo)的分裂減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞水平下降。長期接觸有機(jī)毒性藥物可能導(dǎo)致帕金森癥，因此Mohammadzadeh 等[30]利用馬拉硫磷誘導(dǎo)建立帕金森大鼠模型，給予西紅花苷（40 mg/kg）后Bcl-2 蛋白表達(dá)升高，而Bax 蛋白表達(dá)、caspase-3、caspase-9 蛋白水平降低，表明西紅花苷有效減少大鼠腦細(xì)胞凋亡。此外，西紅花苷還可通過調(diào)控TTTY15/let-7c-5p 和p-CREB/BDNF 信號通路，抑制帕金森病大鼠腦細(xì)胞凋亡[26,31]。

α-突觸核蛋白（α-syn）在中腦黑質(zhì)-紋狀體區(qū)的異常聚集，可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡、血腦屏障的破壞和免疫炎性反應(yīng)等病理改變的發(fā)生，是帕金森發(fā)病的關(guān)鍵因素[32]。研究表明，西紅花苷可抑制α-syn 聚集，并解離α-syn 原纖維，致使α-syn 原纖維減少和縮短，從而治療帕金森病[33]。Salama 等[34]報道魚藤酮誘導(dǎo)建立的帕金森病大鼠模型，在給予西紅花苷（30 mg/kg）后降低了α-syn表達(dá)水平，大鼠行為能力出現(xiàn)明顯改善。西紅花苷通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 通路減少GSK-3β 和下游caspase-9 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少α-syn 的磷酸化和異常聚集。西紅花苷還增強了miRNA-7 的表達(dá)，這促進(jìn)了α-syn 表達(dá)水平的下降。Inoue 等[35]報道西紅花苷（20 μg/mL）提高了帕金森病果蠅模型的細(xì)胞活力，顯示出細(xì)胞保護(hù)作用。果蠅的運動能力、壽命和視力也得到顯著改善。另外馬拉硫磷誘導(dǎo)建立的帕金森病大鼠紋狀體組織中α-synmRNA 水平顯著升高，西紅花苷（10 mg/kg）給藥后大鼠紋狀體組織中α-synmRNA 水平明顯降低[27]。

4 阿爾茨海默病神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，是老年人普遍面臨的健康問題。西紅花苷可調(diào)控氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和Tau 蛋白磷酸化，干預(yù)阿爾茨海默病發(fā)病的的病理生理變化，延緩阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展。

抑制氧化應(yīng)激是改善阿爾茨海默病的重要途經(jīng)。Wang 等[36]構(gòu)建D-半乳糖和三氯化鋁誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠模型，在連續(xù)3 周ig 西紅花苷（5、20 mg/kg）后，發(fā)現(xiàn)西紅花苷可降低大鼠血清、大腦皮質(zhì)和下丘腦ROS 水平，升高SOD 和GPx 水平，減少了神經(jīng)元細(xì)胞的損傷凋亡，并改善學(xué)習(xí)和記憶損傷。Yousefsani 等[37]通過在海馬內(nèi)皮下注射Aβ1-42構(gòu)建阿爾茨海默病大鼠模型，給予西紅花苷（30 mg/kg，ip）后，大鼠海馬線粒體中ROS 降低、GSH 含量升高；西紅花苷抑制了線粒體氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞色素C 的釋放，并升高了線粒體膜電位，使線粒體外膜損傷降低、膜通透性改善，進(jìn)而減少了細(xì)胞凋亡，改善大鼠的空間記憶和學(xué)習(xí)能力。與此一致的是，通過西紅花苷干預(yù)Aβ1-40和H2O2誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞阿爾茨海默病模型，Taheri 等[38]發(fā)現(xiàn)西紅花苷可抑制 ROS 產(chǎn)生，干預(yù)MAPK/PI3K/Akt 信號通路而改善阿爾茨海默病。

Aβ 的細(xì)胞外沉積和Tau 蛋白的細(xì)胞內(nèi)聚集是阿爾茨海默病主要病理學(xué)特征，故Aβ 和Tau 蛋白是阿爾茨海默病治療的重要靶點。Chalatsa 等[39]報道APP 誘導(dǎo)的SH-SY5Y 細(xì)胞阿爾茨海默病樣細(xì)胞模型，在暴露0.1～1 000 μmol/L 西紅花苷后，Aβ生成的關(guān)鍵酶β-分泌酶和APP-C99 顯著降低，同時降低了產(chǎn)生毒性β-淀粉樣肽的γ-分泌酶的表達(dá)；此外，Tau 蛋白過磷酸化誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞阿爾茨海默病樣細(xì)胞模型暴露0.1～1 000 μmol/L 西紅花苷后，GSK-3β 和ERK1/2 激酶的活性形式含量受到顯著抑制，促使Tau 蛋白含量和Tau 蛋白磷酸化水平顯著降低。Batarseh 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（50 mg/kg）可顯著增加5XFAD 誘導(dǎo)阿爾茨海默病小鼠海馬區(qū)LRP1 和P-gp 表達(dá)，改善Aβ 降解酶NEP 的表達(dá)，上調(diào)ABCA1 的表達(dá)水平，且顯著上調(diào)ABCA1、PPARγ 和SNAP-25 蛋白的表達(dá)，從而通過增強ApoE 脂質(zhì)化、促進(jìn)酶降解和BBB清除而增加Aβ 清除，進(jìn)而改善大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力。Mohammadzadeh 等[41]通過腹膜靜脈注射馬拉硫磷構(gòu)建阿爾茨海默病大鼠模型，馬拉硫磷處理后鼠海馬體Thr205 和Ser404 位的Tau 蛋白磷酸化水平顯著升高，在西紅花苷（10 mg/kg）干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，TaumRNA 表達(dá)下調(diào)，PP2AmRNA 水平上調(diào)，同時GSK-3β 蛋白水平也顯著下調(diào)，從而改善了Tau 蛋白磷酸化程度，進(jìn)而抑制阿爾茨海默病的進(jìn)展。林玲等[42]研究也表明，西紅花苷可以激活Wnt/β-catenin 信號通路，減少Aβ 沉積和Tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)而改善阿爾茨海默病大鼠的空間記憶能力。

有報道指出，凋亡性神經(jīng)元死亡可能是阿爾茨海默病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，抑制細(xì)胞凋亡有利于延緩阿爾茨海默病的發(fā)展[43]。Lin 等[44]研究表明，連續(xù)14 d ip 西紅花苷（40 mg/kg）可以顯著提高Aβ25-35誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶力，其機(jī)制是西紅花苷增加Bcl-2 的表達(dá)、降低Bax和caspase-3 的表達(dá)，且西紅花苷降低了GRP78 和CHOP 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減輕了大鼠海馬和前額葉皮質(zhì)區(qū)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)元的凋亡。與此一致的是，Hadipour 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（30 mg/kg）可以顯著抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠的神經(jīng)元損傷和凋亡，從而改善大鼠前額葉皮質(zhì)區(qū)突觸缺損和神經(jīng)組織功能。楊曉佳等[46]通過立體定位注射Aβ25-35構(gòu)建阿爾茨海默病小鼠模型，給予西紅花苷（10、20、40 mg/kg，ip）發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)Bcl-2蛋白表達(dá)增加，caspase-3、Bax 蛋白表達(dá)明顯降低，同時大鼠海馬區(qū)組織內(nèi)BrdU、Dcx、NeuN 的含量均有不同程度增加，表明西紅花苷可通過抑制細(xì)胞凋亡具有神經(jīng)保護(hù)作用。

5 缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)作用

臨床研究表明，腦卒中是導(dǎo)致我國居民殘疾或死亡的主要病因之一，其中缺血性腦卒中為腦卒中主要類型，占比高達(dá)80%[47]。缺血性腦卒中涉及的病理機(jī)制主要有氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體功能異常、鈣超載和血腦屏障異常等，這些機(jī)制相互作用導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷或凋亡[48]。西紅花苷可干預(yù)這些病理過程，從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)組織損傷。

抗細(xì)胞凋亡是西紅花苷發(fā)揮缺血性卒中保護(hù)作用的重要機(jī)制。An 等[49]通過線栓法建立大腦中動脈閉塞（MCAO）大鼠模型，給予西紅花苷（10、50 mg/kg，ip）可提高大鼠神經(jīng)元細(xì)胞分化、增殖和遷移能力，保護(hù)腦缺血再灌注損傷。這與西紅花苷激活Notch1 信號通路，促使Bax 表達(dá)降低、Bcl-2表達(dá)升高，同時抑制炎癥因子NF-κB、TNF-α 和IL-6 的表達(dá)有關(guān)。Oruc 等[50]報道在4 條血管閉塞的全腦缺血腦卒中（4VOI）大鼠模型中，西紅花苷（40 mg/kg）給藥后抑制了caspase-3、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)，這抑制了神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。此外，Yuan 等[51]發(fā)現(xiàn)西紅花苷（30、60 mg/kg，ig）給藥后可顯著升高4VOI 模型大鼠海馬Ach 水平，減少了神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

西紅花苷抗缺血性腦卒中與抗氧化應(yīng)激、抗炎作用密切關(guān)系。溫彬等[52]采用西紅花苷（10、20、40 mg/kg，ip）干預(yù)MCAO 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)西紅花苷顯著抑制了ROS 和MDA 的水平，同時降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ 的含量，這改善了大鼠的腦神經(jīng)損傷、腦水腫和病理損傷，20、40 mg/kg西紅花苷作用明顯?？蝶惥甑萚53]同樣指出，西紅花苷可改善腦卒中大鼠腦組織中SOD、CAT 活性，抑制MDA 產(chǎn)生，從而保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；同時西紅花苷改善Nogo-66、NgR 和NFP 蛋白表達(dá)，從而減少大鼠腦組織水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，西紅花苷對局灶性腦缺血再灌注大鼠也有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可能與其干預(yù) JAK2/STAT3 通路和TLR4/NF-κB 通路進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和抗細(xì)胞凋亡有關(guān)[54-55]。

此外，抑制細(xì)胞自噬[56]、調(diào)節(jié)腸道菌群[57]、改善血腦屏障異常[58]、增強血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)[59]、保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能[60]以及抑制大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞增多和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成[61]也是西紅花苷缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)作用的重要途徑。

6 多發(fā)性硬化神經(jīng)保護(hù)作用

多發(fā)性硬化是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，其主要病理特點是神經(jīng)炎癥、脫髓鞘和軸突丟失。抑制氧化應(yīng)激、減少炎癥浸潤，同時減輕神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，是多發(fā)性硬化的主要治療目標(biāo)。

Fathimoghadam 等[62]通過溴化乙錠誘導(dǎo)建立脫髓鞘大鼠模型，在管飼給藥西紅花苷（100 mg/kg）后，發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織中MDA 水平顯著降低，脫髓鞘癥狀有所改善。同時，大鼠腦組織中GPx 和SOD的含量也有所下降，這可能與脂質(zhì)氧化水平的降低有關(guān)。Tashakori 等[63]通過雙環(huán)己酮草酰二腙（CPZ）誘導(dǎo)建立多發(fā)性硬化癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)CPZ 導(dǎo)致大鼠血清和腦組織中MDA 生成增加，而GPx、SOD和總抗氧化態(tài)（TAS）水平則明顯降低；給予西紅花苷（100 mg/kg，ig）后，改善了氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，使MDA 的水平顯著降低，GPx、SOD 和TAS含量則顯著升高，大鼠的運動能力也明顯提高。在隨機(jī)臨床試驗中，Ghiasian 等[64]觀察到西紅花苷治療4 周后，多發(fā)性硬化癥受試者機(jī)體過氧化脂質(zhì)水平顯著降低，而總抗氧化能力則顯著高于安慰劑組；同時西紅花苷治療組患者體內(nèi)的TNF-α 和IL-17 水平顯著低于安慰劑組，表明西紅花苷在4 周的治療后顯著減少了氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元細(xì)胞DNA 損傷，顯示出對多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)保護(hù)作用。Ahmadi 等[65]進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗也證實了西紅花苷可抑制氧化應(yīng)激，產(chǎn)生對多發(fā)性硬化的神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究表明，西紅花苷可通過抗氧化和抗炎作用改善多發(fā)性硬化，但其分子作用機(jī)制還需深入研究。

7 結(jié)語

西紅花苷具有出色的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達(dá)、干預(yù)BDNF信號級聯(lián)反應(yīng)和抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗抑郁作用；抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是其抗癲癇的主要機(jī)制；抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和α-syn 異常聚集可顯著延緩帕金森病的進(jìn)展；抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，減少Aβ 沉積和Tau 蛋白磷酸化與其阿爾茨海默病神經(jīng)保護(hù)作用密切相關(guān)；對缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)實現(xiàn)的；此外，抑制氧化應(yīng)激還可以改善多發(fā)性硬化。近些年，研究發(fā)現(xiàn)西紅花苷還可通過干預(yù)腸道菌群、改善血腦屏障和調(diào)控細(xì)胞自噬等作用產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，這表明西紅花苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)保護(hù)作用是多維度、多途徑的。

西紅花苷具有治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力，是一種可靠的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑。但大多數(shù)研究證據(jù)來自體外和體內(nèi)動物模型，臨床試驗的證據(jù)仍然不足。此外，西紅花苷作為一種天然化合物，臨床應(yīng)用應(yīng)充分考慮其生物利用度和長期用藥安全性等問題。因此，還需深入研究來推動西紅花苷的療效確證和臨床轉(zhuǎn)化。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突