冀富強 王舉

據(jù)2020 年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]，消化道腫瘤為最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均位居前列。在人口老齡化及社會醫(yī)療普及的背景下，消化道惡性腫瘤的診出率逐漸增高，腫瘤患者的生存期也明顯延長，使得消化道多原發(fā)癌的發(fā)病率也逐漸升高[2]。多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）的定義[3]：同一患者在同時或相繼診斷有兩個及以上不同病理類型的腫瘤，不包括既往癌癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中，雙原發(fā)癌是最常見的多原發(fā)惡性腫瘤類型。如果在診斷出第一種腫瘤后6 個月診斷出第二種腫瘤，則稱為異時性雙原發(fā)癌；如果在首次診斷后6 個月內(nèi)診斷第二種腫瘤，稱為同時性雙原發(fā)癌。同時性雙原發(fā)癌的發(fā)病率明顯低于異時性雙原發(fā)癌[4]，而消化道多原發(fā)癌更是少見。MPMT 的治療目前尚缺乏統(tǒng)一共識[5]，當(dāng)患者同時診斷出兩種活動性惡性腫瘤時，探尋一種抗癌治療策略是臨床面臨的最大挑戰(zhàn)。目前，隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用經(jīng)驗的積累，對于單純消化道的切除和重建已經(jīng)變得越來越成熟。然而，對于腹腔鏡輔助切除消化道雙原發(fā)癌的報道極少且多為個案報道。本研究回顧性分析內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的消化道雙原發(fā)癌行腹腔鏡切除的11 例患者病例資料，旨在為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2019 年1 月至2023 年4 月于內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院診斷為原發(fā)性消化道惡性腫瘤的1247 患者病例資料，對其中11 例多原發(fā)惡性腫瘤的患者進(jìn)行病例分析。根據(jù)MPMT 的判斷標(biāo)準(zhǔn)制定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）每個原發(fā)性腫瘤在組織學(xué)上證明是惡性的；2）每個原發(fā)腫瘤具有不同的組織學(xué)類型；3）須確認(rèn)一個腫瘤不是另一個腫瘤的轉(zhuǎn)移性病變或復(fù)發(fā)；4）至少有2 個不同腫瘤位于消化道，相隔至少2 cm 以上的正常黏膜。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）未經(jīng)病理證實為原發(fā)癌或無法排除轉(zhuǎn)移；2）家族性腺瘤性息肉病引起的多原發(fā)癌：3）合并嚴(yán)重全身慢性病不適合手術(shù)者。11 例同時性雙原發(fā)癌患者中，男性10 例、女性1 例，平均年齡為63.4（44～81）歲。11 例患者因不同癥狀就診，其中6 例以便血為主要癥狀，2 例出現(xiàn)乏力及消瘦，2 例出現(xiàn)排便習(xí)慣改變，還有1 例出現(xiàn)腸梗阻表現(xiàn)。6 例患者術(shù)前無基礎(chǔ)疾病病史，其余5 例患者分別有不同程度的高血壓、糖尿病、冠心病及腹部手術(shù)史等。所有患者術(shù)前根據(jù)胃鏡、腸鏡、腹盆腔增強CT 明確各原發(fā)癌的診斷，其中胃-結(jié)腸雙原發(fā)癌2 例，胃-直腸1 例，結(jié)腸-結(jié)腸2 例，結(jié)腸-直腸5 例，小腸-結(jié)腸1 例。11 例患者的臨床資料見表1。

表1 11 例患者臨床資料

1.2 方法

患者在術(shù)前完善相關(guān)檢查確診消化道同時性雙原發(fā)癌后，明確手術(shù)的先后順序。對具有明顯便血及有不全梗阻的患者，評估患者影像學(xué)資料后，對患者進(jìn)行術(shù)前TNM 分期，術(shù)中先對引起患者主要就診癥狀的病灶行手術(shù)切除，然后再對第二原發(fā)癌行同期切除。對于無明顯癥狀且術(shù)前分期早的患者采取消化道由上至下的順序操作。術(shù)中先將第一原發(fā)癌切除后置于標(biāo)本袋中，保留可用戳卡，再重新穿刺新戳卡孔，完成第二原發(fā)癌的切除。入組患者均由同一組醫(yī)生團(tuán)隊行腹腔鏡輔助下腫瘤根治術(shù)，根據(jù)術(shù)中探查腫瘤的位置及侵犯的具體情況改變術(shù)式。以患者（3）胃-乙狀結(jié)腸雙原發(fā)癌為例，擺好“人”字位，考慮上身身長后，在全麻下先在臍上2 cm 處打觀察孔，置入氣腹針及觀察戳卡，設(shè)定氣腹壓力13 mmHg。腹腔鏡探查腹腔，在腹腔鏡直視下分別在左腋前線肋下1 cm、左鎖中線平臍處、右腋前線肋下1 cm、右鎖中線平臍處置入共4 個戳卡，操作孔的選擇需合理的兼顧多個病灶。體位及戳卡布局見圖1。手術(shù)切除采取腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃根治性切除+D2 淋巴結(jié)清掃，整體布局見圖1A。將遠(yuǎn)端胃、十二指腸第一段、大網(wǎng)膜、橫結(jié)腸系膜前葉、胰腺背膜、胃周淋巴結(jié)整塊置入標(biāo)本袋，操作過程始終遵循無菌無瘤原則。采用直線切割閉合器Echelon 60A完成胃十二指腸消化道重建（三角吻合），Covidien Vlocl 3-0 倒刺線加固縫合吻合口。外科醫(yī)生及腹腔鏡顯示器改變位置，保留可用的原戳卡孔，在腹腔鏡直視下于兩側(cè)臍下3 cm 腹直肌外緣處置入新戳卡孔，整體布局見圖1B。遵循TME 原則，采用“隧道式”游離，充分游離直腸至腫瘤遠(yuǎn)端5 cm。向上以腸系膜下動脈為導(dǎo)向，充分游離至結(jié)腸系膜，保留左結(jié)腸血管，并清掃淋巴結(jié)，切除途中保護(hù)生殖血管及輸尿管，距離腫瘤近端10 cm 處結(jié)扎血管弓。取臍下正中切口置入切口保護(hù)套，取出胃標(biāo)本，在提取乙狀結(jié)腸，預(yù)定切除部位離斷腫瘤，采用圓吻的方式完成消化道的重建。整體戳卡布局見圖1C 中a：腹腔鏡觀察孔；b：胃癌手術(shù)主操作孔；c、d、e、g：輔助操作孔；f：乙狀結(jié)腸癌手術(shù)主操作孔；d：胃十二指腸吻合口引流管；g 盆腔引流管。

圖1 胃癌站位、乙狀結(jié)腸癌站位及整體戳卡布局

術(shù)后的觀察指標(biāo)主要為手術(shù)時間，術(shù)中出血量，術(shù)后住院天數(shù)，術(shù)后病理分期，住院治療費用，術(shù)后30 d內(nèi)的并發(fā)癥。出院后通過隨訪觀察短期有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料采用表示，采用配對t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料采取中位數(shù)表示，采用符號秩和檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

11 例患者中胃癌合并結(jié)、直腸癌3 例，結(jié)腸癌合并直腸癌5 例，結(jié)腸癌合并結(jié)腸癌2 例，小腸癌合并結(jié)腸癌1 例。共有10 例患者進(jìn)行了同期雙原發(fā)癌切除的腹腔鏡治療，無中轉(zhuǎn)開腹，1 例患者由于局部分期較晚，先行胃癌根治術(shù)，術(shù)后化療5 個月后再次行直腸癌根治術(shù)。有1 例患者在術(shù)后第2 天肛門內(nèi)有大量鮮血流出，并出現(xiàn)心律加快，血壓減低的表現(xiàn)，急診給予內(nèi)鏡下見吻合口出血，給予結(jié)扎止血，患者術(shù)后第6 天平穩(wěn)出院。所有患者的手術(shù)時間為（317±141）min，術(shù)中出血量（70±39）mL，術(shù)后住院時間（10.7±3.9）d，住院治療費用61 291（39 767～117 196）元。11 例患者術(shù)后隨訪3～42 個月，根據(jù)患者術(shù)后病理分期提示所有患者均需術(shù)后化療，目前有5 例患者接受化療，1例患者在術(shù)后6 個月發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)，其余患者無明顯轉(zhuǎn)移性病灶（表2）。

表2 11 例患者診療情況

3 討論

3.1 多原發(fā)癌的流行病學(xué)及發(fā)病因素

1889 年，奧地利醫(yī)生Christian Billroth 首次描述了多發(fā)性原發(fā)性惡性腫瘤。美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)統(tǒng)計美國MPMT 的診斷率為0.52%～3.66%，其他國家MPMT 的診斷率為0.73%～11.70%[7]。為此，通過對本研究中原發(fā)性消化道腫瘤的患者共計1 247 例住院患者進(jìn)行單中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，同時性雙原發(fā)癌的患者共計11 例，占比0.88%，與美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)相接近。研究顯示，雙原發(fā)癌是MPMT 中最常見的類型，婦科腫瘤、乳腺癌和頭頸癌是最常見的首發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤，肺癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌是隨后最常見的第二種原發(fā)性惡性腫瘤[8]。在雙原發(fā)癌中，消化道的雙原發(fā)病灶需引起醫(yī)師重視。日本的一項研究表明，在1 111 例結(jié)直腸癌患者中，117 例（10.5%）發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸外部位的多原發(fā)惡性腫瘤，其中胃癌的發(fā)病率為44.4%（52/117），是研究中最常見的多原發(fā)惡性腫瘤的合并類型[9]。黎琪等[10]亦發(fā)表過相同的觀點，認(rèn)為胃是結(jié)直腸外腫瘤的高發(fā)部位。國內(nèi)一項單中心研究對15 321 例惡性腫瘤患者進(jìn)行分析[11]，MPMT 的患病率為1.09%，同時性消化道多原發(fā)癌較為罕見。目前多原發(fā)癌的病因尚不明確，但主要與遺傳、基因突變、生活方式和環(huán)境影響有關(guān)[12]。吸煙和飲酒是導(dǎo)致多種癌癥發(fā)生的常見危險因素，治療相關(guān)的醫(yī)用射線造成基因突變及染色體缺失同樣是致癌風(fēng)險的相關(guān)因素[13]。Wang 等[14]通過對病變的多原發(fā)結(jié)直腸手術(shù)腫瘤樣本進(jìn)行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)APC、KRAS、TP53 和PIK3CA 經(jīng)常發(fā)生突變。Zhao 等[15]對239 例多原發(fā)性結(jié)直腸癌患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，患者中的缺陷錯配修復(fù)/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性頻率明顯高于單原發(fā)性結(jié)直腸癌。日本一項研究表明，微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性和TP53 的易位、老化以及幽門螺旋桿菌感染是胃癌合并結(jié)直腸癌的雙原發(fā)癌的危險因素[9]。本研究中患者均未行完整的基因檢測，關(guān)于消化道多原發(fā)癌的發(fā)病因素仍需要進(jìn)一步的研究。

3.2 多原發(fā)癌的診斷及治療策略

消化道的多原發(fā)癌早期往往無特異表現(xiàn)，疾病進(jìn)展后會出現(xiàn)腹脹、惡心嘔吐、排便習(xí)慣改變及體質(zhì)量減輕等相關(guān)癥狀。醫(yī)生需仔細(xì)詢問病史，避免只注意主要癥狀而忽略次要癥狀，造成漏診誤診，耽誤患者的最佳治療時機。內(nèi)鏡下的病理活檢是消化道腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。增強CT 及MRI 是輔助診斷的消化道腫瘤的必備手段，還可以觀察是否有明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[16]。對于難以判斷的病灶應(yīng)行PET-CT 或者有創(chuàng)檢查，明確患者的診斷。多原發(fā)癌的治療目前尚缺乏統(tǒng)一共識，當(dāng)患者同時診斷出兩種活動性惡性腫瘤時，找到一種抗癌治療策略是臨床面臨的最大挑戰(zhàn)。Fang等[17]認(rèn)為手術(shù)干預(yù)是治療消化道多原發(fā)癌的首選方式，但與單一癌癥的手術(shù)切除相比，同時手術(shù)切除顯示出更多的困難和更高的手術(shù)風(fēng)險，其手術(shù)結(jié)果術(shù)中出血量為（56.7±25.2）mL、術(shù)后住院時間（12.3±2.1）d，與本研究結(jié)果相似。邱敏等[6]發(fā)現(xiàn)部分患者可以采取中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，手術(shù)切除后輔助中藥治療。何玥等[18]對23 例患者分析發(fā)現(xiàn)，針對多原發(fā)癌的治療與單發(fā)癌相同，但需考慮不同腫瘤的特點。手術(shù)是主要的治療方式，而放化療則起著重要的輔助作用。

本研究中有2 例胃癌患者是以消化道癥狀為首要表現(xiàn)而就診，在增強CT 的影像學(xué)下并未見到胃壁明顯強化的提示。但在住院期間通過詢問病史，發(fā)現(xiàn)具有上腹部不適的伴隨癥狀，考慮到有雙原發(fā)癌病灶的可能性，再行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)均為T1 期胃癌。1 例患者在術(shù)中見直腸癌病灶與周圍組織有侵犯并且黏連致密，僅先完成了胃癌根治，化療5 個月后再次行腹腔鏡直腸癌手術(shù)。因此，在臨床工作中應(yīng)該意識到MPMT 的存在性，早診斷早治療，對消化道腫瘤患者進(jìn)行全面的胃鏡及腸鏡檢查。對患者應(yīng)采取個體化治療方案，不可輕易因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移使患者而失去手術(shù)機會。

3.3 同時性多原發(fā)癌手術(shù)的可行性和安全性

研究報道，同時性多原發(fā)癌的中位總生存期為32 個月，95%CI 為0～109 個月，而異時性多原發(fā)癌為284 個月，95%CI 為209～359 個月；同時性多原發(fā)癌組的1、2 和10 年生存率分別為0.70、0.59 和0.24[19]。既往研究顯示，2 例結(jié)直腸多原發(fā)癌患者實施腹腔鏡下腫瘤根治術(shù)+末端回腸造瘺術(shù)，結(jié)果患者均在術(shù)后3 d 出院，30 d 內(nèi)未出現(xiàn)并發(fā)癥，均完成回瘺手術(shù)[20]。Li[21]對28 例同步切除結(jié)直腸癌的患者進(jìn)行分析，結(jié)果表明所有患者在術(shù)后30 d 內(nèi)未發(fā)現(xiàn)重大并發(fā)癥，僅部分患者出現(xiàn)了輕度腸梗阻的癥狀，經(jīng)過保守治療后均出院。本研究中，有1 例患者在第2 天發(fā)現(xiàn)術(shù)后吻合口出血，通過內(nèi)鏡下進(jìn)行止血，在術(shù)后6 天成功出院，所有患者無吻合口瘺、吻合口狹窄、切口感染、切口疝等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。目前關(guān)于手術(shù)對消化道多原發(fā)癌的治療均為小樣本量報道[17-18,20-22]，結(jié)合對患者實施的治療，通過運用腹腔鏡給予雙癌切除似乎是可行的，并且對患者的二次打擊減小。相比較單原發(fā)腫瘤的切除[23]，多原發(fā)癌腫瘤的切除在手術(shù)時間有所增加，而在手術(shù)出血量與術(shù)后住院時間上無顯著性差異。本研究認(rèn)為對于消化道多原發(fā)癌的預(yù)后主要與惡性程度最高的腫瘤相關(guān)，與腫瘤的數(shù)量無關(guān)。腫瘤數(shù)量增多意味著手術(shù)風(fēng)險增加，手術(shù)難度加大，切除范圍廣泛。只要在早期可以發(fā)現(xiàn)病灶，采取規(guī)范的切除標(biāo)準(zhǔn)，即使是患有多個腫瘤，同樣可以獲得較好的治療效果。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)對消化道多原發(fā)腫瘤提高診斷意識，對胃癌及結(jié)直腸癌患者行充分檢查，避免漏診。對同期雙原發(fā)癌的患者進(jìn)行術(shù)前多學(xué)科聯(lián)合討論，制定個體化的治療方案。在患者無明顯手術(shù)禁忌證的前提下，盡量對病灶進(jìn)行腹腔鏡下的同期的切除，避免患者遭受二次手術(shù)打擊，同時還可以降低治療費用及術(shù)后住院時間，為患者的后續(xù)治療爭取時間。腹腔鏡下的消化道雙原發(fā)癌根治術(shù)是可行、安全的，但需要經(jīng)驗足夠豐富的外科醫(yī)生實施手術(shù)。本研究患者數(shù)量較少，且為回顧性研究，存在偏倚，未來將繼續(xù)隨訪并擴大患者數(shù)量，提供長期生存和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)數(shù)據(jù)。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。