劉露 鄭奎 張英謙

（1.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北張家口 075000；2.河北省兒童醫(yī)院心內(nèi)科/河北省小兒心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊 050031；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院，重慶 402760）

心肌?。╟ardiomyopathy, CM）是以心肌結(jié)構(gòu)和功能異常為特征，無法用負(fù)荷異常、冠狀動脈疾病或先天性缺陷來解釋的心肌疾病［1］。CM在兒童中罕見，常導(dǎo)致心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）或心力衰竭（heart failure, HF），病死率高［2］。擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy,DCM） 占兒童CM 的50%～60%，肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy, HCM） 占30%～40%，致密化不全型心肌?。╨eft ventricular noncompaction cardiomyopathy, LVNC）約占5%［3］。兒童CM的發(fā)病機(jī)制及病因復(fù)雜，不同病因預(yù)后差異大，其中遺傳病因占有重要地位。目前發(fā)現(xiàn)40 余種基因與兒童CM 相關(guān)，常見的致病基因包括MYH7、TTN、LMNA等基因［4］。其中MYH7基因是兒童HCM最常見的致病基因［5］。CM臨床異質(zhì)性強(qiáng)，同一基因變異可導(dǎo)致不同臨床表型，且與患兒預(yù)后顯著相關(guān)［6］。當(dāng)前國內(nèi)對兒童CM的遺傳研究報(bào)道較少。本研究通過分析5例MYH7基因變異所致的CM 患兒的臨床資料，總結(jié)其基因型-臨床表型及隨訪情況，為精準(zhǔn)評估MYH7基因變異相關(guān)CM患兒預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2021 年4 月—2022 年11 月于河北省兒童醫(yī)院心內(nèi)科確診的5例MYH7基因變異所致CM 患兒的臨床資料。CM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《AHA 兒童心肌病的分類和診斷科學(xué)聲明解讀》［7］。

本研究通過河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（202222-67），患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 資料采集

通過查閱電子病歷系統(tǒng)收集患兒資料，包括首診年齡、發(fā)育情況、起病特征、超聲心動圖、心電圖（electrocardiogram, ECG）、心肌酶、自身抗體譜、血尿遺傳代謝篩查等結(jié)果。通過門診或電話獲得隨訪資料，包括超聲心動圖及臨床結(jié)局等。隨訪時(shí)間截至2023年5月1日。

采用全基因組測序、全外顯子組測序、Panel技術(shù)對患兒進(jìn)行基因檢測，測序結(jié)果經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證變異來源。最后根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）相關(guān)指南［8］和ClinGen 專家共識（https://www.clinicalgenome.org/）對變異的致病性進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

5例CM患兒中，女3例，男2例，中位發(fā)病年齡為36（范圍：6～156）個(gè)月。首診時(shí)臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸急促、吃奶欠佳、口唇發(fā)紺（HF表現(xiàn)）2 例，均生長發(fā)育落后，其中1 例伴雙下肢水腫和肌張力減低；心悸、黑蒙、暈厥1例；發(fā)熱、流涕伴肝功能異常1 例。5 例均存在活動耐力減低、乏力。4 例有心功能不全（改良ROSS 評分），2 例有CM家族史。見表1。

表1 5例CM患兒的臨床資料

2.2 首診超聲心動圖、ECG和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

5例CM患兒首診超聲心動圖及ECG均有異常。LVNC（病例1）和DCM（病例3）患兒超聲心動圖提示心室擴(kuò)大，心肌組織疏松、增厚，肌小梁粗大，左室收縮功能減低且伴瓣膜反流，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）和左室短軸縮短率低于正常值（LVEF 正常值：＞55%；左室短軸縮短率正常值：＞25%。）。3 例（病例2、4、5）HCM 患兒室間隔厚度均高于正常值且左室舒張功能減低，其中2例（病例4、5）存在心尖部增厚伴二、三尖瓣輕度反流，1 例（病例5）有少量心包積液。5例ECG均有ST-T段改變，4例（病例1、2、4、5）左室高電壓，3例（病例1、3、4）竇性心動過速及1 例（病例2）竇性心動過緩伴不齊，2例（病例3、4）P波高尖，1例（病例3）PR間期延長。

5 例CM 患兒心肌酶譜均異常升高，以α-羥丁酸脫氫酶為主（5/5），其次為乳酸脫氫酶（4/5）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（2/5）、肌酸激酶同工酶（1/5）。5 例腦鈉肽均高于正常值，LVNC和DCM患兒升高更顯著。病例1肌鈣蛋白Ⅰ升高。病例3自身抗體譜中抗ds-DNA 弱陽性。5 例患兒尿有機(jī)酸檢測未見異常；2例（病例3、5）血氨基酸和酰基肉堿檢測異常，病例3多種肉堿升高，病例5瓜氨酸升高。

2.3 基因檢測結(jié)果

5 例CM 患兒均為MYH7基因（NM_000257）雜合變異，其中2例為復(fù)合雜合變異，共包括7種不同的變異位點(diǎn)（5種為新發(fā)現(xiàn)變異），5種錯(cuò)義變異，1 種整碼缺失變異，1 種剪接變異，具體變異位點(diǎn)及致病性分析見表2。

表2 5例CM患兒的基因檢測結(jié)果

2.4 治療及隨訪

5 例CM 患兒末次隨訪中位年齡為60（范圍：12～170）個(gè)月，經(jīng)改善心功能藥物治療后，5例患兒臨床表現(xiàn)均好轉(zhuǎn)。LVNC（病例1）及DCM（病例3） 患兒左室收縮功能恢復(fù)，LVEF （64%、70%）和左室短軸縮短率（34%、38%）良好。3例HCM 患兒心室舒張功能稍減低，2 例（病例4、5）室間隔厚度改善，但二、三尖瓣反流和少量心包積液仍存在。中位隨訪時(shí)間為16（范圍：7～24）個(gè)月，5 例患兒的心肌肥大及纖維化未明顯逆轉(zhuǎn)，但均存活。

3 討論

MYH7基因變異是CM常見的遺傳學(xué)病因之一。30%～50%的兒童HCM 與MYH7基因變異有關(guān)，1%～5.3%的MYH7基因變異可導(dǎo)致DCM，成人LVNC 患者的MYH7基因變異約占48%［5］。MYH7基因變異位置、變異類型及遺傳模式與臨床表型和起病時(shí)間密切關(guān)聯(lián)［10］。MYH7基因頭部（S1）和頸部變異率最高，多與HCM 表型相關(guān)。因?yàn)镾1存在多個(gè)關(guān)鍵功能區(qū)域，可能影響心肌能量供應(yīng)。α 螺旋尾部變異多見于DCM 表型，與兒童早期發(fā)病有關(guān)［11-12］。MYH7基因致病變異多為常染色顯性遺傳的錯(cuò)義變異，主要通過改變編碼氨基酸的組成影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能［13］。兒童CM具有顯著的遺傳和臨床表型異質(zhì)性，致病變異與患兒預(yù)后不良密切相關(guān)［14］。

MYH7基因變異所致兒童HCM 在疾病早期缺乏特異性表現(xiàn)，50%～60%患兒青春期出現(xiàn)肌節(jié)蛋白遺傳缺陷相關(guān)臨床表現(xiàn)［15］，多以運(yùn)動時(shí)呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥或SCD為主［16］。本研究中3例HCM 患兒發(fā)病年齡（均≥3 歲）晚于DCM 及LVNC 患兒（均＜1 歲），2 例以活動耐力差表現(xiàn)為主，1例年長兒（13歲）表現(xiàn)為活動后心悸、意識喪失。有研究報(bào)道，盡管MYH7基因變異所致HCM 發(fā)病相對較晚，但具有潛在HF 和SCD 風(fēng)險(xiǎn)；兒童時(shí)期發(fā)病的HCM 常與復(fù)雜臨床表型和主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event,MACE）相關(guān)［17］。Tajsharghi 等［18］報(bào)道1例10 月齡確診MYH7基因變異的HCM 患兒，于11 歲時(shí)猝死。因此，HCM 一旦明確診斷，不論臨床表現(xiàn)是否典型，都應(yīng)密切隨診，警惕SCD 和MACE 發(fā)生。多數(shù)HCM 患者有ECG 異常，2%～5%的HCM 患者可伴預(yù)激綜合征或房室結(jié)折返性室上性心動過速［11］。本研究中3例HCM患兒ECG以ST-T段改變和左室高電壓為主，其中1 例（病例2）有竇性心動過緩伴不齊表現(xiàn)，1 例（病例4）存在竇性心動過速伴P 波高尖。60% HCM 患者有家族史，Marschall等［19］報(bào)道1例MYH7基因c.2192C＞T變異的HCM 患者于18 歲時(shí)猝死，其母親是DCM 患者。本研究中3例HCM患兒雖無家族史，但病例2與上述報(bào)道的變異位點(diǎn)相同而變異堿基不同（c.2192C＞G），需警惕患兒出現(xiàn)SCD，應(yīng)定期隨訪。MYH7基因存在“基因劑量效應(yīng)”，復(fù)合雜合變異可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床表型［12］。本研究中2例（病例2、5）HCM 患兒存在復(fù)合雜合變異，臨床表型較病例4嚴(yán)重，與上述報(bào)道［12］一致。病例5 患兒的2 個(gè)變異中c.530+9A＞T 變異評級為可能良性，此變異是父源，而父親目前無表型，提示患兒HCM 表型可能僅由c.2563_2565delGAG變異控制。

1%～5%的DCM 是由MYH7基因變異所致［15］。兒童DCM 發(fā)病年齡早，多見于嬰幼兒，臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，常以HF 為主要表現(xiàn)，20%病例有家族史［10，13，20］。本研究病例3首診年齡為6個(gè)月，以反復(fù)咳嗽、呼吸急促、哭鬧時(shí)口唇發(fā)紺、雙下肢水腫等嚴(yán)重HF表現(xiàn)為主，另有吃奶欠佳、乏力、發(fā)育落后及肌張力減低等臨床特點(diǎn)，母親有先天性心臟病史。該患兒存在MYH7基因L1319P 變異，位于α 螺旋尾部。Armel 等［21］研究表明，位于MYH7基因α 螺旋尾部變異導(dǎo)致的DCM 表型嚴(yán)重，可能是變異影響肌絲組裝導(dǎo)致熱力學(xué)穩(wěn)定性下降而改變粗絲的正確裝配。Meredith等［22］報(bào)道MYH7基因R1500P 位點(diǎn)變異破壞肌球蛋白尾部形成卷曲螺旋的能力導(dǎo)致Laing 早發(fā)型遠(yuǎn)端肌病。本研究中病例3 的L1319P 變異也位于MYH7基因α 螺旋尾部，故在該患兒的長期隨訪過程中，還應(yīng)關(guān)注是否出現(xiàn)Laing遠(yuǎn)端肌病表型。

有研究顯示，MYH7基因變異是發(fā)生LVNC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23］。孤立性LVNC 罕見，常合并其他表型，以DCM 表型最常見。本研究病例1 主要診斷為LVNC，但同時(shí)合并DCM表型。MYH7基因變異所致LVNC患兒發(fā)病早，多在＜1歲時(shí)確診，常表現(xiàn)為臨床三聯(lián)征：HF、室性心律失常和血栓栓塞［24］。病例1 首診年齡6 月齡，以咳嗽為主要表現(xiàn)，伴有吃奶欠佳、呼吸急促、口唇發(fā)紺、尿量減少等心功能不全表現(xiàn)，心功能Ⅱ級。該患兒存在的c.602T＞C(p.I201T)變異已在多個(gè)LVNC 患者中檢出。研究發(fā)現(xiàn)I201T變異位于S1運(yùn)動區(qū)，變異的產(chǎn)生可能會影響心肌的能量代謝［25］。Franaszczyk等［26］報(bào)道1 例19 歲DCM 合并LVNC 的男性患者存在MYH7基因c.602T＞C 變異，心肌非致密層與致密層之比為3.2∶1，接受抗HF 治療后，24 歲時(shí)左心室功能仍低（LVEF 37%）。de Frutos 等［27］報(bào)道36% DCM 患者符合LVNC 影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，男性確診年齡早于女性，隨訪5 年MACE 發(fā)生率為11.6%。本研究病例1 是女性患兒，末次隨訪年齡為30 個(gè)月，有家族史，患兒哥哥6 月齡時(shí)因CM 死亡。病例1 服用改善心功能的藥物后反應(yīng)良好（LVEF 64%），但心肌重構(gòu)未逆轉(zhuǎn)。提示性別可能對預(yù)后有一定影響［28］，需定期隨訪，預(yù)防遠(yuǎn)期預(yù)后不良事件發(fā)生。

綜上，兒童CM 基因型和表型間關(guān)聯(lián)并不明確。MYH7基因變異可導(dǎo)致不同的臨床表型，了解患兒的遺傳背景具有深遠(yuǎn)的臨床意義。本研究通過分析5 例MYH7基因變異相關(guān)CM 患兒基因型與表型的特點(diǎn)，有助于臨床早期治療、遺傳咨詢及疾病預(yù)后評估。未來對于MYH7基因相關(guān)兒童CM機(jī)制的深入研究，將有望揭示MYH7基因型及表型關(guān)系，并為CM尋找更有效干預(yù)及精準(zhǔn)治療方法。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。