王 晶,東 星,王 心,白云靜,劉昌峨,張敏郁,楊常栓,張 婕,尚麗新

風濕免疫性疾病(rheumatic immune disease,RID)是一類可累及肌肉、血管、骨、軟骨、各種軟組織的全身性疾病,包括抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化癥等[1,2]。近年來,隨著我國高齡產(chǎn)婦的增多及免疫學診斷技術的發(fā)展,妊娠合并RID患者不斷增加,而該病常會導致原有疾病活動或加重,以及流產(chǎn)、子癇前期、早產(chǎn)、胎盤早剝、新生兒狼瘡等不良妊娠結(jié)局,嚴重情況下會出現(xiàn)母、胎死亡[3-5]。目前,妊娠合并RID的治療主要依靠藥物,長期藥物的使用不但增加了副作用發(fā)生的風險,而且也增加了患者的經(jīng)濟、心理等負擔。因此,如何建立一個綜合的包括多種干預措施在內(nèi)的、全面規(guī)范化的診療流程,是產(chǎn)科和內(nèi)科醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)[6,7]。我院2021年1月開始對妊娠合并RID患者進行了包括從孕前、孕期到產(chǎn)后的全周期系統(tǒng)、綜合診療。本研究旨在探討全周期綜合干預對RID患者妊娠結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021-01至2022-05解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心收治的51例妊娠合并RID患者作為研究組。同時選取2015-01至2020-12該中心收治的55例妊娠合并RID患者作為對照組。研究組:年齡(31.09±3.34)歲,孕周(37.62±4.05)周,孕次(2.33±0.28)次。對照組:年齡(30.46±3.82)歲,孕周(37.21±3.38)周,孕次(2.12±0.30)次。兩組之間年齡、孕周、孕次比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準:診斷為抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥及強直性脊柱炎等?？沽字贵w綜合征采取2006年Sapporo診斷標準;系統(tǒng)性紅斑狼瘡采用 2019 年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR) 聯(lián)合制定的新的分類標準;干燥綜合征診斷標準:采納2002年的國際分類(診斷)標準。類風濕關節(jié)炎的診斷標準:參照 2010 ACR和EULAR共同推出的分類標準(評分≥6分,即可診斷)。系統(tǒng)性硬化癥診斷標準:符合1980年ACR的分類標準或 2013 年 ACR/EULAR 制定的分類標準。強直性脊柱炎診斷標準:參照1984年美國風濕病協(xié)會發(fā)布的診斷標準。排除標準:雙胎妊娠;因個人因素進行人工流產(chǎn)。

1.2 方法

1.2.1 全周期干預方法及診治流程 (1)多學科診療團隊綜合處理:成立包括產(chǎn)科、兒科、風濕免疫科、超聲科、營養(yǎng)科、心理科、麻醉科、血液科、心血管科、ICU 等科室在內(nèi)的多學科診治團隊進行綜合管理,開展多學科診療模式。(2)加強孕前診斷、合理選擇妊娠時機:①對進行孕前檢查的婦女,注意病史的詢問,及時發(fā)現(xiàn)高危因素;②對孕前患有風濕免疫性疾病的婦女,應就診于我院妊娠合并風濕免疫性疾病門診,給予評估及治療,待各臟器功能正常,病情穩(wěn)定,所用藥物在最小維持劑量時,才可以考慮妊娠;(3)精準監(jiān)測:包括基本指標的監(jiān)測、用于疾病篩查的自身免疫抗體監(jiān)測及用于疾病特異性診斷的自身免疫抗體監(jiān)測;(4)強化產(chǎn)前檢查。對研究組患者在首次就診時,即制定個體化的產(chǎn)前檢查計劃,增加產(chǎn)檢的頻率。重點監(jiān)測孕婦的生命體征、臨床表現(xiàn);重要臟器的功能;產(chǎn)科超聲篩查;胎兒胎盤功能監(jiān)測,胎心監(jiān)測及NST 監(jiān)測等;(5)正確的藥物治療。由風濕免疫科專家和產(chǎn)科專家根據(jù)疾病的診斷情況,確定治療的起始時間及相應的治療方法;(6)營養(yǎng)治療:患者在初次就診時即進行營養(yǎng)風險篩查,根據(jù)結(jié)果提供營養(yǎng)干預方式;(7)心理治療:患者在初次就診時進行心理調(diào)查,對存在問題的患者,由心理科醫(yī)生進行專業(yè)的治療;(8)運動治療:由產(chǎn)科經(jīng)過培訓的醫(yī)護人員對患者進行運動指導;(9)適時終止妊娠:分娩方式上首選陰道分娩,應在風濕免疫科和產(chǎn)科醫(yī)生的嚴密監(jiān)測下進行;(10)重視產(chǎn)后延續(xù)處理:產(chǎn)后處理由產(chǎn)科醫(yī)師和風濕免疫科醫(yī)師共同評估和治療。孕期所用的藥物在產(chǎn)后根據(jù)疾病的情況進行調(diào)整,避免疾病活動或加重。

1.2.2 對照組干預方法 既往我院對妊娠合并RID患者的診治主要依靠風濕免疫科醫(yī)生,囑患者定期到風濕免疫科就診、復診,監(jiān)測相關指標,給予專科治療。產(chǎn)科常規(guī)進行產(chǎn)檢。

1.3 妊娠結(jié)局指標 (1)妊娠并發(fā)癥及合并癥比較:原有疾病活動或加重、子癇前期[妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h,或隨機尿蛋白(+)]、狼瘡性腎炎、胎盤早剝(妊娠20周后正常位置的胎盤在胎兒娩出前,部分或全部從子宮壁剝離)、圍產(chǎn)期靜脈血栓栓塞、胎兒生長受限、羊水過少(妊娠晚期羊水最大深度≤2 cm,或羊水指數(shù)≤5 cm)、早產(chǎn)。(2)免疫學指標比較:補體C3、C4、抗核抗體、抗SM抗體、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、抗SSA 抗體、抗 SSB 抗體。于分娩前采血,補體C3、C4采用免疫比濁法;抗核抗體采用間接免疫熒光法;抗SM抗體、抗SSA 抗體、抗 SSB 抗體采用免疫印跡法;抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體采用酶聯(lián)免疫法。(3)分娩方式比較。(4)分娩并發(fā)癥: 產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、頭盆不稱。(5)新生兒情況:新生兒窒息、新生兒NICU入院、新生兒感染。

2 結(jié) 果

2.1 兩組間妊娠合并癥及并發(fā)癥比較 研究組子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)、原有疾病活動或加重的發(fā)生率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表1)。

2.2 兩組免疫學指標比較 對照組補體C3、C4水平明顯低于研究組(P<0.01),研究組免疫指標陽性率明顯低于對照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學意義(表2)。

表1 兩組妊娠合并風濕免疫性疾病患者妊娠合并癥及并發(fā)癥比較 (n;%)

表2 兩組妊娠合并風濕免疫性疾病患者免疫學指標比較 (n;%)

2.3 兩組間分娩方式的比較 研究組選擇剖宮產(chǎn)率明顯高于對照組(P<0.05),而總剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)程剖宮產(chǎn)率明顯低于對照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 兩組妊娠合并風濕免疫性疾病患者分娩方式比較 (n;%)

2.4 兩組分娩并發(fā)癥比較 研究組產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、頭盆不稱的發(fā)生率均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表4)。

2.5 兩組新生兒情況比較 研究組新生兒NICU入院、新生兒感染的發(fā)生率均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);新生兒窒息的發(fā)生率低于對照組,但差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表5)。

表4 兩組妊娠合并風濕免疫性疾病患者分娩并發(fā)癥比較 (n;%)

表5 兩組妊娠合并風濕免疫性疾病患者新生兒情況比較 (n;%)

3 討 論

RID是一類累及全身多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病,妊娠期及產(chǎn)褥期由于激素水平發(fā)生改變,循環(huán)、泌尿、心血管系統(tǒng)、胎兒胎盤循環(huán)系統(tǒng)等都可能受累,發(fā)生妊娠合并癥及并發(fā)癥。研究表明,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生子癇前期的風險明顯增高,為4.3%～20%[8],且與感染、早產(chǎn)的發(fā)生密切相關?？沽字C合征以血栓形成和病理妊娠為特點,如果治療或管理不善,可能導致早產(chǎn)、胎兒生長受限、子癇前期、胎盤早剝等[9]。干燥綜合征孕婦體內(nèi)的抗 SSA 抗體、抗 SSB 抗體等 IgG 可通過胎盤,導致胎兒 CHB、新生兒狼瘡綜合征[10,11]。類風濕關節(jié)炎患者孕期由于雌孕激素增加,75%患者病情會減輕,但產(chǎn)后往往病情加重,故應加強產(chǎn)褥期監(jiān)測及治療[12]。

既往我院對妊娠合并RID患者的診治主要依靠風濕免疫科醫(yī)師,囑患者定期到風濕免疫科就診、復診,監(jiān)測相關指標,給予?？浦委?產(chǎn)科常規(guī)進行產(chǎn)檢。近年來隨著妊娠合并RID發(fā)病率的上升,為更好地控制病情、改善不良妊娠結(jié)局及保障母胎安全,我們制定了全周期的干預方法及診治流程。從孕前開始,加強對RID患者及家屬的宣傳教育,告之孕期可能發(fā)生的母兒風險,取得患者的理解和配合;對不適合妊娠的患者必須采取嚴格的避孕措施;盡量保障每個患者獲得最佳的妊娠時機,這也是取得良好母嬰結(jié)局的重要環(huán)節(jié)之一。妊娠期除常規(guī)到風濕免疫科就診,監(jiān)測病史、體格檢查、?？茖嶒炇覚z查,調(diào)整?？朴盟幫?要加強產(chǎn)前檢查,增加產(chǎn)檢次數(shù)。妊娠16周后至少每個月行1次胎兒超聲檢查,監(jiān)測胎兒生長情況及有無畸形,妊娠28周后,還要每2周進行1次胎兒血流動力學檢查,監(jiān)測胎兒血供情況,發(fā)現(xiàn)異常及時處理。另外,對于SSA及SSB抗體陽性的患者,在妊娠16～24周每2周做1次胎兒心臟超聲檢查,以便如有胎兒心臟傳導功能異常,能早期發(fā)現(xiàn),早期使用地塞米松治療,避免錯過最佳治療時機。

對病情復雜的患者,囑其就診于MDT門診,保障其快速獲得最佳監(jiān)測及治療。還要重視患者既往孕產(chǎn)史,尤其對于多次妊娠丟失或有胎盤早剝、子癇前期、胎兒生長受限病史的孕婦,即使既往無RID病史者,也要進行免疫指標檢查,明確是否合并抗磷脂或不典型抗磷脂綜合征,及時給予阿司匹林、低分子肝素或羥氯喹等治療[13]。另外,就是選擇最佳時機及最佳方式終止妊娠,加強產(chǎn)后監(jiān)測及用藥,指導母乳喂養(yǎng)。

本研究結(jié)果顯示,研究組子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)等的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05);且研究組產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、頭盆不稱等分娩并發(fā)癥的發(fā)生率亦明顯低于對照組(P<0.05);另外研究組免疫指標情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05);研究組新生兒NICU入院、新生兒感染的發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05),提示綜合干預療法降低了妊娠合并癥及并發(fā)癥的發(fā)生率,可以改善妊娠結(jié)局及新生兒預后。

目前,國內(nèi)RID的無藥物緩解率仍較低,長期藥物的使用不但增加了不良反應發(fā)生的風險,而且也增加了患者的經(jīng)濟、心理等負擔。近年來,少數(shù)學者對營養(yǎng)、心理及運動治療在RID中的應用有所研究[14-16],但這些非藥物治療方法在妊娠期的干預鮮有報道。本研究將建立的一套從孕前、孕期至產(chǎn)褥期,包括營養(yǎng)、心理、運動干預在內(nèi)的全周期的綜合診療方法,應用于研究組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組原有疾病活動或加重的發(fā)生率僅為1.96%,明顯低于對照組的12.73%(P<0.05),且明顯改善了妊娠結(jié)局。

另外,本研究結(jié)果顯示,研究組陰道順產(chǎn)率及選擇剖宮產(chǎn)率明顯高于對照組(P<0.05),而總剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)程剖宮產(chǎn)率明顯低于對照組(P<0.05),提示妊娠合并RID的全周期綜合干預方法降低了RID的剖宮產(chǎn)率。妊娠合并RID患者分娩方式上首選陰道分娩,應在風濕免疫科和產(chǎn)科醫(yī)生的嚴密監(jiān)測下進行。終止妊娠時機,原則上不宜超過預產(chǎn)期。如果病情需要剖宮產(chǎn)終止妊娠時,盡量實施選擇性剖宮產(chǎn),給予充分的術前準備,避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

總之,本研究建立的妊娠合并RID的全周期綜合干預方法明顯改善了妊娠結(jié)局,值得進一步臨床推廣。