周麗敏，徐永祥 （東莞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523059）

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又稱血清素（serotonin），是一種存在于中樞和外周的重要神經(jīng)遞質(zhì)。其中，中樞5-HT在腦干中縫核的神經(jīng)元合成；外周5-HT主要由腸嗜鉻細(xì)胞合成，是體內(nèi)大部分5-HT 的來(lái)源（95%），部分外周5-HT 還可來(lái)源于脂肪細(xì)胞、胰島B 細(xì)胞、骨細(xì)胞[1―2]。5-HT 合成的主要限速酶是色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH），其中TPH1 是腸嗜鉻細(xì)胞、骨細(xì)胞合成5-HT 的限速酶，TPH2 則是中樞神經(jīng)元、腸神經(jīng)元合成5-HT的限速酶。由于5-HT無(wú)法穿透血腦屏障，因此中樞5-HT與外周5-HT相互獨(dú)立。5-HT在胃腸道合成后可釋放入血并貯存在血小板中，也可通過(guò)循環(huán)擴(kuò)散到骨骼等組織[1―3]。5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（serotonin transporter，SERT）是阻斷5-HT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需分子，在神經(jīng)元突觸前膜、上皮細(xì)胞、血小板、骨細(xì)胞等均有表達(dá)[1]。當(dāng)5-HT 被釋放并介導(dǎo)受體作用后，其被SERT 再攝取從而被快速滅活[1]。在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中均存在5-HT受體和SERT，但不同骨細(xì)胞中分布的5-HT 受體類型不同[1，4]。既往研究顯示，中樞和外周5-HT可能對(duì)骨形成產(chǎn)生相反的作用：腸源性5-HT與骨形成減少相關(guān)，而腦源性5-HT則有利于骨形成[2]。

5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRI）是治療抑郁癥的一線藥物，常用的有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭。SSRI 可通過(guò)拮抗SERT，抑制突觸間隙5-HT 再攝取，提高5-HT 表達(dá)水平，從而改善抑郁癥狀[2]。除治療抑郁癥外，SSRI 也用于治療焦慮癥、睡眠障礙等其他疾病。但研究表明，SSRI可調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)——薈萃分析顯示，SSRI 的使用與骨密度降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5―6]；另有研究顯示，SSRI 會(huì)對(duì)骨重塑、胚胎骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響[7―8]；但也有一些研究顯示SSRI 不影響骨代謝，甚至可對(duì)其產(chǎn)生積極影響[9―10]。SSRI 對(duì)骨代謝的影響與藥物種類、藥物濃度、治療持續(xù)時(shí)間、骨骼部位、患者年齡等均存在關(guān)聯(lián)性[11]。在該類藥物中，氟西汀影響骨代謝的相關(guān)研究較多，而其他SSRI 類藥物對(duì)骨代謝影響的相關(guān)研究則較少。目前服用SSRI的患者越來(lái)越多，且往往該類患者需要長(zhǎng)期藥物治療，因此SSRI對(duì)骨代謝的影響不容忽視。本文就SSRI影響骨代謝的作用及潛在機(jī)制作一綜述，為其臨床合理使用提供參考。

1 SSRI對(duì)骨形成的影響及機(jī)制

成骨細(xì)胞在維持骨代謝穩(wěn)態(tài)和骨再生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，可介導(dǎo)骨形成并調(diào)控破骨細(xì)胞的骨吸收。目前許多研究結(jié)果顯示SSRI 可影響骨形成，其作用機(jī)制可能與以下幾個(gè)途徑有關(guān)。

1.1 影響成骨細(xì)胞增殖和成骨分化

有研究將接受10 mg/（kg·d）氟西汀治療3周后的小鼠行骨折手術(shù)建立膜內(nèi)成骨模型，結(jié)果顯示氟西汀可導(dǎo)致骨缺損處細(xì)胞增殖減少、早期成骨分化標(biāo)志物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）表達(dá)下降、礦物質(zhì)沉積減少[12]，提示SSRI 可通過(guò)抑制成骨分化影響骨折愈合。另一項(xiàng)研究的方法類似，用10 mg/（kg·d）氟西汀處理小鼠3 周后行骨折手術(shù)建立膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨模型，在膜內(nèi)成骨模型上觀察到氟西汀可導(dǎo)致愈傷組織體積減小、成骨細(xì)胞數(shù)量和骨基質(zhì)沉積減少；在軟骨內(nèi)成骨模型上也觀察到氟西汀可導(dǎo)致愈傷組織體積減小、礦物質(zhì)沉積率和骨形成率降低[13]。同時(shí)，在該兩種模型上均顯示出氟西汀聯(lián)合β受體阻滯劑普萘洛爾后可以逆轉(zhuǎn)對(duì)成骨分化的抑制。該研究還顯示，氟西汀可降低骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的過(guò)程中堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性及成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix 的表達(dá)水平，減少礦化，但不能通過(guò)聯(lián)合普萘洛爾逆轉(zhuǎn)，提示氟西汀在體外對(duì)成骨分化具有直接抑制作用，普萘洛爾可能通過(guò)中樞介導(dǎo)逆轉(zhuǎn)氟西汀的負(fù)面影響。另一些研究結(jié)果則不同，例如有研究在大鼠接受氟西汀10 mg/（kg·d）治療16 周后分析其骨微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其股骨干骺端區(qū)域內(nèi)單位骨面積的成骨細(xì)胞數(shù)量增加，提示氟西汀可增強(qiáng)成骨細(xì)胞增殖[9]。不同研究得出不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因可能是前兩項(xiàng)研究為骨損傷模型而后一項(xiàng)研究并未作骨損傷處理。骨折后骨再生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其愈合過(guò)程受多種因素（如血供、斷端穩(wěn)定性、炎癥等）影響。膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨是骨折愈合過(guò)程中的兩種骨折修復(fù)形式，其中膜內(nèi)成骨通常發(fā)生在骨折遠(yuǎn)端、近端或骨缺損（如脛骨、顱骨缺損）處，軟骨內(nèi)成骨則通常發(fā)生在長(zhǎng)骨骨折（如股骨中段骨折）處[14]。由上述內(nèi)容可知，氟西汀在骨損傷模型上表現(xiàn)出抑制成骨作用，而在未行骨損傷的模型上表現(xiàn)出促成骨作用，這提示氟西汀可對(duì)骨折愈合過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響，但對(duì)原本未損傷的骨結(jié)構(gòu)可能會(huì)有積極影響。此外，在其他SSRI 類藥物中，Howie 等[15]的研究觀察到經(jīng)舍曲林處理3 d后，小鼠胚胎成骨細(xì)胞MC3T3-E1的增殖減少，而處理7 d 時(shí)的細(xì)胞增殖反而增加。在另一項(xiàng)體外研究中，研究者用西酞普蘭處理人成骨肉瘤細(xì)胞Saos-2后，發(fā)現(xiàn)該藥可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖且不影響其礦化[16]。不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀嘘P(guān)，還可能與不同細(xì)胞來(lái)源、藥物品種、給藥時(shí)間有關(guān)。由此可見(jiàn)，SSRI可通過(guò)影響成骨細(xì)胞的增殖和分化來(lái)影響骨形成。

1.2 增強(qiáng)腸道5-HT作用

環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）信號(hào)通路是促成骨分化和骨形成的重要信號(hào)通路。既往研究顯示，腸道5-HT 與成骨細(xì)胞上的5-羥色胺1B 受體（5-hydroxytryptamine receptor 1B，Htr1B）結(jié)合，通過(guò)PKA 依賴途徑抑制CREB 磷酸化，從而導(dǎo)致骨量減少[17]。實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠在灌胃氟西汀40 d后的骨形成標(biāo)志物Ⅰ型前膠原氨基端原肽（procollagen type Ⅰ Nterminal propeptide，P1NP）的水平顯著降低，而艾司西酞普蘭未能顯著影響P1NP 的表達(dá)；兩藥均能降低大鼠血清磷酸化CREB（phosphorylated CREB，pCREB）的水平，其中氟西汀組較艾司西酞普蘭組更為顯著[18]。可見(jiàn)，SSRI可能通過(guò)增強(qiáng)腸道5-HT的作用導(dǎo)致pCREB減少?gòu)亩鴾p少骨形成，且不同藥物對(duì)骨形成的影響程度不同。另一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，使用可減少外周5-HT 的卡比多巴（脫羧酶抑制劑）后，可逆轉(zhuǎn)艾司西酞普蘭對(duì)骨形成標(biāo)志物ALP 的負(fù)面影響[19]，這再次驗(yàn)證了SSRI 可通過(guò)腸道5-HT介導(dǎo)骨形成減少。一項(xiàng)基于印度人群的橫斷面研究也得到了一致結(jié)論[20]——該研究發(fā)現(xiàn)，使用SSRI（平均持續(xù)時(shí)間11.84 個(gè)月）可導(dǎo)致患者血清P1NP水平顯著降低，同樣提示了SSRI 可減少骨形成；接受SSRI 治療的患者血清中pCREB 的水平降低，而與腦源性5-HT 效應(yīng)有關(guān)的核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的水平則不受影響。綜上所述，SSRI 可通過(guò)增強(qiáng)腸道5-HT途徑介導(dǎo)骨形成減少。

1.3 調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路是調(diào)節(jié)骨代謝的經(jīng)典信號(hào)通路，其在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖、分化和骨形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。Dickkopf 樣蛋白1（Dickkopflike protein-1，DKK-1）和骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）是Wnt 信號(hào)通路的抑制劑，可作為骨形成減少的標(biāo)志物[19]。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，灌胃艾司西酞普蘭40 d后可提高股骨中DKK-1和SOST的水平，而卡比多巴可逆轉(zhuǎn)艾司西酞普蘭誘導(dǎo)的DKK-1和SOST水平升高[19]。由此可見(jiàn)，艾司西酞普蘭通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路來(lái)減少骨形成，且該抑制作用可能是通過(guò)腸道5-HT 介導(dǎo)的。另有研究顯示，氟西汀能抑制小鼠胚胎瘤細(xì)胞ATDC5 中Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的激活，抑制蛋白聚糖的降解，上調(diào)軟骨形成標(biāo)志物性別決定區(qū)Y 框蛋白9 的表達(dá)，下調(diào)Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)標(biāo)志物軸抑制蛋白2（axis inhibition protein 2，Axin2）和基質(zhì)金屬蛋白酶13 的表達(dá)；向骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氟西汀可抑制其骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[21]。由此可見(jiàn)，SSRI 可通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響骨代謝。

1.4 調(diào)控BMP/Smad信號(hào)通路

研究顯示，抗抑郁藥發(fā)揮抗抑郁作用與其抑制海馬體中骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[22]。BMP 是介導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖、分化和骨形成的重要調(diào)節(jié)信號(hào)，也是骨骼疾病的重要治療靶點(diǎn)。Smad（Smad 1/5/8）依賴性途徑是參與BMP 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑。BMP可通過(guò)Smad信號(hào)通路調(diào)控重要成骨轉(zhuǎn)錄因子護(hù)骨因子（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)[23]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，氟伏沙明、舍曲林能夠以劑量依賴的方式抑制MC3T3-E1細(xì)胞中的Smad 1/5/8信號(hào)通路，進(jìn)而抑制BMP4刺激的OPG釋放[23]。在小鼠抑郁癥模型中，氟西汀可降低BMP4及其下游效應(yīng)物磷酸化Smad 1/5/8（phosphorylated Smad 1/5/8，pSmad）的水平，提示其可抑制BMP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。因此，SSRI 可能通過(guò)抑制BMP/Smad信號(hào)通路而減少骨形成。

SSRI影響骨形成的作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 SSRI影響骨形成的作用機(jī)制

2 SSRI對(duì)骨吸收的影響及機(jī)制

相較于其他類型骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞中SSRI 的作用靶點(diǎn)溶質(zhì)載體家族6 成員4（solute carrier family 6 member 4，Slc6a4）的表達(dá)更強(qiáng)[24]，提示SSRI對(duì)破骨細(xì)胞的影響可能是其影響骨穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。SSRI 可能通過(guò)下述不同途徑影響破骨細(xì)胞的骨吸收功能。

2.1 影響破骨細(xì)胞分化和功能

舍曲林可使顱骨缺損模型小鼠的骨愈合減少，骨缺損處抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著下降，提示破骨細(xì)胞活性降低[15]。該研究還表明，舍曲林可能直接抑制破骨細(xì)胞功能而不是通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑介導(dǎo)。另有研究表明，氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明可抑制小鼠破骨細(xì)胞分化和功能，而西酞普蘭未顯示出明顯的抑制作用[25]。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，用氟西汀20 mg/（kg·d）處理小鼠3 周后可觀察到其通過(guò)抑制Ca2+/鈣調(diào)蛋白-CREB-活化T 細(xì)胞核因子1（nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1，NFATc1）信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以不依賴SERT 的方式直接抑制破骨細(xì)胞分化和功能[25]。然而，也有研究得出不同結(jié)論：以10 mg/（kg·d）氟西汀處理小鼠3 周后行骨折手術(shù)建立軟骨內(nèi)成骨模型和膜內(nèi)成骨模型后進(jìn)行愈傷組織TRAP 染色，結(jié)果顯示氟西汀不干擾骨重塑過(guò)程中的破骨細(xì)胞活性[12]。如前所述，軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨是骨重建過(guò)程中的兩種骨折修復(fù)形式。在骨重塑過(guò)程中，骨吸收和骨形成緊密耦合；破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收，同時(shí)分泌耦合因子刺激成骨分化和骨形成[26]。該研究表明氟西汀對(duì)骨折愈合過(guò)程的負(fù)面影響可能主要是通過(guò)干擾成骨細(xì)胞而并非破骨細(xì)胞。不同的氟西汀藥物濃度和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂蓪?dǎo)致不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。綜上所述，SSRI可通過(guò)影響破骨細(xì)胞的分化與功能來(lái)影響骨吸收。

2.2 調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路

RANKL 是激活破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵因子，OPG 可阻斷RANKL 和核因子κB 受體活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收。有實(shí)驗(yàn)顯示，艾司西酞普蘭可增強(qiáng)大鼠血清RANKL活性，提高其股骨TRAP5b水平，提示骨吸收增強(qiáng)；聯(lián)合卡比多巴不能改變艾司西酞普蘭對(duì)骨吸收的影響，提示阻斷腸源性5-HT不影響骨吸收[19]。另有研究顯示，在大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中，帕羅西汀可通過(guò)下調(diào)RANKL/OPG 信號(hào)通路介導(dǎo)抗風(fēng)濕作用[27]。然而，Sheftel等[28]的研究顯示，圍產(chǎn)期小鼠接受舍曲林治療后未觀察到對(duì)RANKL/OPG信號(hào)通路的影響，骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽和相關(guān)基因亦未見(jiàn)改變。上述研究提示SSRI 可通過(guò)調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路影響骨代謝，但不同藥物的影響效果存在差異。

2.3 通過(guò)中樞5-HT信號(hào)介導(dǎo)促進(jìn)骨吸收

Ortu?o 等[25]的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，短期使用氟西?。?周）可產(chǎn)生抗骨吸收作用；而長(zhǎng)期使用氟西?。? 周）后，小鼠下丘腦中5-HT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少，交感神經(jīng)輸出增加，骨吸收增加抵消了氟西汀對(duì)破骨細(xì)胞的直接抑制作用，從而導(dǎo)致骨丟失；聯(lián)用低劑量β 受體阻滯劑普萘洛爾（0.5 mg/d）可使交感神經(jīng)輸出正?；?，預(yù)防氟西汀誘導(dǎo)的骨丟失。由此可見(jiàn)，根據(jù)用藥時(shí)間長(zhǎng)短，氟西汀對(duì)骨吸收呈現(xiàn)出雙重作用，提示長(zhǎng)期使用SSRI時(shí)，中樞5-HT可能在介導(dǎo)骨吸收方面起著重要的調(diào)控作用。

2.4 通過(guò)破壞骨髓脂肪組織中的鞘脂代謝促進(jìn)破骨細(xì)胞生成

骨髓脂肪細(xì)胞（bone marrow adipocyte，BMA）在破骨細(xì)胞生成方面具有重要調(diào)節(jié)作用。Zhang等[29]的研究顯示，長(zhǎng)期服用氟西汀可抑制BMA 中鞘脂代謝途徑的關(guān)鍵酶酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM），導(dǎo)致鞘磷脂（sphingomyelin，SM）分解為神經(jīng)酰胺的過(guò)程受到干擾，引起代謝物1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）的水平降低，而S1P 的減少可介導(dǎo)環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）信號(hào)通路上調(diào)并誘導(dǎo)RANKL 的分泌增加，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。該研究還顯示，口服250 mg/（kg·d）L-絲氨酸（鞘脂合成前體）可預(yù)防重度抑郁癥的絕經(jīng)后婦女由于長(zhǎng)期服用氟西?。?2 個(gè)月）導(dǎo)致的骨質(zhì)流失。這提示抑制鞘脂代謝途徑可能是SSRI影響骨吸收的潛在機(jī)制。

SSRI影響骨吸收的作用機(jī)制見(jiàn)圖2。

圖2 SSRI影響骨吸收的作用機(jī)制

3 SSRI對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞分化的影響

間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，能分化成多種細(xì)胞類型如脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，在骨代謝過(guò)程中起著重要作用。研究表明SSRI能夠?qū)﹂g充質(zhì)干細(xì)胞分化產(chǎn)生影響。

3.1 抑制間充質(zhì)干細(xì)胞分化成骨

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是SSRI影響間充質(zhì)干細(xì)胞分化成骨的潛在機(jī)制。氟西汀可呈劑量依賴方式誘導(dǎo)大鼠脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分化的骨祖細(xì)胞凋亡，且該作用與細(xì)胞上清液中的5-HT 濃度無(wú)關(guān)[30]。氟西汀對(duì)人脂肪干細(xì)胞增殖的影響還與時(shí)間相關(guān)，該藥（10、20 μmol/L）處理細(xì)胞24 h后能促進(jìn)細(xì)胞增殖，而處理48 h后則可抑制細(xì)胞增殖[31]。在該研究中，氟西汀還降低了成骨標(biāo)志物RUNX2、ALP的表達(dá)水平并減少了礦化結(jié)節(jié)形成，提示氟西汀可抑制人脂肪干細(xì)胞向成骨分化。另?yè)?jù)報(bào)道，人脂肪干細(xì)胞在接受氟西?。? μmol/L）治療21 d 時(shí)，成骨分化早期標(biāo)志物BMP2、RUNX2 以及晚期標(biāo)志物Osterix、骨鈣素、骨橋蛋白的表達(dá)增加，RANKL 的表達(dá)減少[32]。該研究與文獻(xiàn)[31]得出不同結(jié)果可能與后者使用了較低劑量的氟西汀有關(guān)。此外，該結(jié)果與Ortu?o等[25]的研究結(jié)果類似，提示氟西汀的短期使用可能對(duì)骨代謝有積極影響。

3.2 影響間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪分化

實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化和向脂肪分化存在反向關(guān)系，若誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化，脂肪分化則會(huì)受抑制；但這一反向關(guān)系也存在例外情況，如BMP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可表現(xiàn)出促成骨分化和促脂肪分化的雙重作用[33]。研究顯示SSRI 可抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化[30―32]，意味著其可能誘導(dǎo)脂肪分化增加。但體外實(shí)驗(yàn)顯示，氟西?。?0 μmol/L）可抑制人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化[34]。另一項(xiàng)研究結(jié)果類似：在人脂肪干細(xì)胞成脂分化過(guò)程中，氟西?。?0、20 μmol/L）可降低脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和脂肪酸結(jié)合蛋白的表達(dá)水平，并以劑量依賴的方式減少脂滴數(shù)量，提示氟西汀可抑制人脂肪干細(xì)胞向脂肪分化[31]。有研究顯示，氟西汀可調(diào)控BMPSmad 1/5/8 信號(hào)通路[22―23]，而該信號(hào)通路與間充質(zhì)干細(xì)胞分化成骨和脂肪的過(guò)程密切相關(guān)[33]，提示氟西汀對(duì)成骨分化和脂肪分化均可產(chǎn)生抑制作用的原因可能與其對(duì)該信號(hào)通路的抑制作用有關(guān)。但Ferroni 等[32]的研究顯示，氟西汀（5 μmol/L）對(duì)人脂肪干細(xì)胞的成脂分化無(wú)顯著影響，提示氟西汀對(duì)成脂分化的影響可能與其藥物濃度有關(guān)。綜上所述，SSRI可影響間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪分化，同時(shí)影響骨代謝。

4 SSRI可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)

SSRI具有一定的抗炎作用，該作用會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。如帕羅西汀能減輕完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的大鼠風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其作用與降低血清炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1以及氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛、還原型谷胱甘肽的水平有關(guān)[27]。在骨愈合過(guò)程中，早期炎癥是骨愈合和骨整合的關(guān)鍵。研究顯示，舍曲林可增加抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10，同時(shí)減少促炎細(xì)胞因子IL-1β，導(dǎo)致骨愈合障礙[35]。由此可見(jiàn)，SSRI可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)影響骨代謝。

5 總結(jié)與展望

結(jié)合目前研究可知，短期使用SSRI 可能會(huì)對(duì)骨骼有積極影響，但長(zhǎng)期使用SSRI 可能會(huì)導(dǎo)致骨骼健康問(wèn)題。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用SSRI的患者群體，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)骨骼健康的監(jiān)測(cè)。不同SSRI類藥物對(duì)骨代謝的影響存在差異，其中氟西汀對(duì)骨代謝的負(fù)面影響較大，其他SSRI類藥物如艾司西酞普蘭的影響可能較小。因此，替代藥物治療可能減少SSRI對(duì)骨骼的影響，對(duì)于骨折、骨不連或骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)是更好的選擇。

相關(guān)研究總體表明，SSRI 對(duì)骨代謝的影響錯(cuò)綜復(fù)雜，其可通過(guò)骨形成、骨吸收、間充質(zhì)干細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)等多個(gè)方面對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。除了影響cAMP/PKA/CREB、Wnt/β-catenin、BMP/Smad、OPG/RANKL/RANK 等調(diào)控骨代謝的經(jīng)典信號(hào)通路以外，SSRI 對(duì)骨代謝的影響還涉及中樞介導(dǎo)的作用。此外，除了上述信號(hào)通路外，參與調(diào)控骨代謝的其他信號(hào)通路還包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路等，但就目前研究現(xiàn)狀來(lái)說(shuō)，SSRI 是否通過(guò)其他信號(hào)通路影響骨代謝則少見(jiàn)研究，有待后續(xù)進(jìn)一步探討。

值得注意的是，許多學(xué)者對(duì)SSRI 影響骨代謝機(jī)制的探究主要聚焦于其對(duì)成骨細(xì)胞的影響，但本研究發(fā)現(xiàn)SSRI 的作用靶點(diǎn)Slc6a4 在破骨細(xì)胞中的表達(dá)較在成骨細(xì)胞中更強(qiáng)，提示SSRI 影響破骨細(xì)胞的機(jī)制同樣具有重要的研究?jī)r(jià)值。不同SSRI類藥物對(duì)骨代謝的影響存在差異，但目前大部分學(xué)者研究SSRI 對(duì)骨代謝的影響主要針對(duì)氟西汀，而對(duì)其他SSRI 類藥物相關(guān)機(jī)制的研究相對(duì)較少，有待進(jìn)一步深入探究。此外，目前防治SSRI對(duì)骨代謝影響方面的相關(guān)藥物研究較少，需要積極探索安全、有效的藥物以防治SSRI 所帶來(lái)的骨骼健康問(wèn)題。