柴松波 ，杜亞康 ，張淑娟 ，兀江波 ，張偉萍 ，王曉飛 （.三門峽市中醫(yī)院心病科，河南 三門峽 47099；.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心病科，鄭州 45000；.三門峽市中醫(yī)院藥劑科，河南 三門峽 47099）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年全球有1 790萬(wàn)人死于心血管疾病，其中約34%死于冠心病[1]。不穩(wěn)定型心絞痛是最常見(jiàn)的急性冠脈綜合征，患者可因冠狀動(dòng)脈斑塊破裂、血管痙攣，迅速形成大量血栓，引起心肌缺血反應(yīng)，最終導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病；如果不及時(shí)治療，約30%的患者會(huì)發(fā)生心肌梗死，甚至猝死，后果較為嚴(yán)重[2]。

抗血小板聚集是不穩(wěn)定型心絞痛的重要治療措施之一，現(xiàn)階段西醫(yī)臨床主要選取阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛進(jìn)行治療，這兩種方案均能有效抑制血小板的聚集和活化，其中替格瑞洛相比氯吡格雷具有更好的安全性[3]。替格瑞洛能夠快速且持久地抗血小板，適合于需要立即且長(zhǎng)期進(jìn)行血小板抑制的患者，但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，藥物治療效果可能因患者對(duì)藥物的耐受性和代謝差異而產(chǎn)生個(gè)體差異，但西醫(yī)治療通常關(guān)注于疾病的生物學(xué)和生理學(xué)的整體層面，對(duì)患者個(gè)體治療方面的關(guān)注較少。

在中醫(yī)藥領(lǐng)域，復(fù)方血栓通膠囊等藥物在心血管疾病治療中顯示出了一定的潛力。中醫(yī)治療方法著眼于整體和個(gè)體差異，強(qiáng)調(diào)患者體內(nèi)的氣血平衡，同時(shí)考慮了患者的情緒、生活方式和整體健康狀況。不穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)“真心痛”“胸痹”等范疇，該病的發(fā)生主要因本虛標(biāo)實(shí)所致，實(shí)證多為氣滯、血瘀、寒凝、痰濁等阻滯心脈，痹阻胸陽(yáng)；虛證多因氣虛、陽(yáng)衰、陰傷導(dǎo)致心脈失于濡養(yǎng)[4]。復(fù)方血栓通膠囊是由三七、丹參、黃芪、玄參4味中藥配伍而成的中藥復(fù)方制劑，四藥配伍共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效，體現(xiàn)了“標(biāo)本同治”的治療原則。有研究表明，中西藥聯(lián)合治療不穩(wěn)定型心絞痛具有較好的療效，且安全性較好[5]。因此，在不穩(wěn)定型心絞痛的治療中，結(jié)合使用化學(xué)藥和中藥可能提供一種更全面的治療策略——化學(xué)藥可以快速有效地控制臨床癥狀，而中藥可以在長(zhǎng)期治療中調(diào)理身體各項(xiàng)機(jī)能，促進(jìn)身體康復(fù)。這種中西醫(yī)結(jié)合的方法不僅能夠充分發(fā)揮各自治療的優(yōu)勢(shì)，還可以減少潛在的副作用，提高治療的總體效果和患者的生活質(zhì)量。鑒于此，本研究探討了新型化學(xué)藥替格瑞洛聯(lián)合傳統(tǒng)中藥復(fù)方血栓通膠囊對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性，為臨床提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 一般資料

本研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，經(jīng)三門峽市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[批件號(hào)為倫審科第（2020011）號(hào)]，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）》[6]及《2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南》[7]，滿足任意一條臨床表現(xiàn)，伴或不伴心電圖改變。

（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中不穩(wěn)定型心絞痛氣陰兩虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。主證——胸痛或胸悶；次證——心悸、氣短、自汗、盜汗、神疲乏力、心煩失眠；舌象——舌質(zhì)多淡暗或紫暗或瘀斑，舌苔薄白或膩；脈象——脈沉細(xì)弱。其中主證必備，且具有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上次證，并結(jié)合舌、脈象即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡18～75 歲；（3）愿意配合治療；（4）患者本人或其家屬自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）有肝、腎或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（2）合并有感染性疾病、惡性腫瘤、精神疾病、更年期綜合征、重度神經(jīng)官能癥或甲亢者；（3）有出血傾向者；（4）既往有慢性心力衰竭或陳舊性心肌梗死史者；（5）近半年有腦血管意外或重大手術(shù)及外傷史者；（6）過(guò)敏體質(zhì)者。

1.3 樣本量計(jì)算

本研究設(shè)置信度（1-α）為0.95、把握度（1-β）為0.8，3 組樣本量比例為1∶1∶1，根據(jù)樣本量計(jì)算公式，應(yīng)用PASS 15.0 軟件計(jì)算，經(jīng)雙側(cè)檢驗(yàn)可得每組所需最小樣本量為37例；假設(shè)脫落率為12%～16%，可得每組所需樣本量至少為40 例。鑒于此，本研究選取2021年1月-2022年12月我院收治的120 例不穩(wěn)定型心絞痛氣陰兩虛兼血瘀型患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為A 組（氯吡格雷組）、B 組（替格瑞洛組）、C 組（聯(lián)合用藥組），各40例。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法

（1）常規(guī)治療方案：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ツz囊50 mg，qd+阿司匹林腸溶片100 mg，qd+阿托伐他汀鈣片20 mg，qd+琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd。

（2）A組患者：在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，加用硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，商品名波立維，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格75 mg]口服，首劑量為300 mg，之后改為每次75 mg，qd。當(dāng)患者心絞痛發(fā)作時(shí)，給予硝酸甘油片0.4 mg舌下含服。持續(xù)治療12周。

（3）B組患者：在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，加用替格瑞洛片（瑞典AstraZeneca AB公司，商品名倍林達(dá)，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171079，規(guī)格90 mg）口服，首劑量為180 mg，之后改為每次90 mg，bid。當(dāng)患者心絞痛發(fā)作時(shí)，給予硝酸甘油片0.4 mg舌下含服。持續(xù)治療12周。

（4）C組患者：在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，加用替格瑞洛片聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030017，規(guī)格0.5 g）口服。替格瑞洛片的用法用量同B組；復(fù)方血栓通膠囊的用法用量為每次1.5 g，tid。當(dāng)患者心絞痛發(fā)作時(shí)，給予硝酸甘油片0.4 mg舌下含服。持續(xù)治療12周。

1.4.2 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效和心絞痛發(fā)作情況：比較3組患者的臨床療效和治療前后心絞痛發(fā)作情況（包括心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間及氣短持續(xù)時(shí)間）。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》——顯效：相比治療前心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少＞80%或完全消失，靜息心電圖檢查顯示正常；有效：相比治療前心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%，靜息心電圖檢查顯示ST段下移回升＞0.5 mV，倒置T 波變淺或由倒立變直立＞50%；無(wú)效：相比治療前心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＜50%，或呈加重趨勢(shì)[9]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。

（2）凝血功能指標(biāo)：比較3組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thrombin time，APTT）、纖維蛋白原水平（fibrinogen，F(xiàn)BG）及D-二聚體水平。其中，血清FBG、D-二聚體水平與冠狀動(dòng)脈病變程度及斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，兩者是冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的影響因素，其水平變化有助于監(jiān)測(cè)冠心病患者的病情、判斷預(yù)后。

（3）心功能指標(biāo)：以多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)3組患者治療前后的心功能情況，包括左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

（4）中醫(yī)證候療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]，比較3組患者的中醫(yī)證候療效。顯效——治療后臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效——治療后臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%～＜70%；無(wú)效——治療后臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%或無(wú)變化。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。

（5）不良心血管事件和出血事件：比較3組患者治療期間出現(xiàn)的不良心血管事件（包括心肌梗死、心源性休克、惡性心律失常、死亡）和出血事件（包括鼻出血、牙齦出血、消化道出血、顱內(nèi)出血等）發(fā)生情況?？偘l(fā)生率＝不良心血管事件和出血事件發(fā)生例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)同組治療前后進(jìn)行比較，采用單因素方差分析和Dunnett’sT3檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的一般資料

3 組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 3組患者的一般資料比較

2.2 3組患者臨床療效和心絞痛發(fā)作情況比較結(jié)果

治療后，A、B、C 組患者的總有效率分別為77.5%、85.0%、90.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。相比于治療前，3組患者治療后的心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間、氣短持續(xù)時(shí)間均顯著減少或縮短（P＜0.05）；C組患者治療后的心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著少于A、B組（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表2 3組患者的臨床療效比較

表3 3組患者治療前后心絞痛發(fā)作情況比較（±s）

表3 3組患者治療前后心絞痛發(fā)作情況比較（±s）

a：與治療前比較，P＜0.05；b：與C組比較，P＜0.05。

n 組別A組B組C組40 40 40 40 40 40時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)/（次/d）5.37±1.56 4.66±1.21ab 5.41±1.83 4.42±1.11ab 5.65±1.84 3.02±1.15a心絞痛持續(xù)時(shí)間/（min/次）7.18±2.53 5.72±1.28a 7.39±2.46 5.46±1.32a 7.32±2.63 5.21±1.36a氣短持續(xù)時(shí)間/d 5.09±0.45 3.92±0.47a 5.31±0.32 3.83±0.42a 5.64±0.39 3.75±0.52a

2.3 3組患者凝血功能指標(biāo)比較結(jié)果

3組患者治療前后PT、TT、APTT的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3 組患者的FBG、D-二聚體水平均顯著低于治療前（P＜0.05）；A 組患者的FBG、D-二聚體水平顯著高于B、C組（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 3組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表4 3組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

a：與治療前比較，P＜0.05；b：與A組比較，P＜0.05。

n 組別A組B組C組40 40 40 40 40 40時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后PT/s 13.22±2.47 13.34±2.68 12.96±2.32 13.44±2.90 13.45±2.92 13.72±2.18 TT/s 13.25±2.28 13.36±2.09 13.31±2.30 13.47±2.92 13.28±2.44 13.55±2.64 APTT/s 35.79±2.10 36.15±2.39 35.88±3.18 36.32±2.44 35.95±3.67 36.47±2.36 FBG/（g/L）5.05±0.74 4.23±0.88a 5.11±0.82 3.27±0.85ab 4.97±0.76 3.12±0.68ab D-二聚體/（mg/L）11.13±3.84 3.15±1.28a 10.74±3.57 1.86±0.79ab 10.58±4.45 1.67±0.84ab

2.4 3組患者心功能指標(biāo)比較結(jié)果

3組患者治療后的LVESD、LVEDD均顯著短于治療前，LVEF 均顯著高于治療前（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 3組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表5 3組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

a：與治療前比較，P＜0.05。

n 組別A組B組C組40 40 40 40 40 40時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后LVESD/mm 47.31±4.12 43.04±3.37a 46.98±4.06 42.54±4.28a 47.23±4.25 42.19±4.52a LVEDD/mm 58.15±4.26 53.90±3.43a 57.85±3.68 53.62±4.11a 58.03±4.06 53.21±3.84a LVEF/%48.03±2.69 50.07±3.05a 47.92±2.61 51.22±3.13a 48.12±3.12 51.67±2.81a

2.5 3組患者中醫(yī)證候療效比較結(jié)果

治療后，A、B、C組患者的中醫(yī)證候療效總有效率分別為67.5%、80.0%、87.5%，其中C 組顯著高于A 組（P＜0.05），詳見(jiàn)表6。

表6 3組患者中醫(yī)證候療效比較

2.6 3組患者不良心血管事件和出血事件比較結(jié)果

A、B、C 組患者不良心血管事件和出血事件的總發(fā)生率分別為7.5%、7.5%、5.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表7。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛常由患者的不良情緒、勞累和基礎(chǔ)病引發(fā)，典型癥狀為胸痛、心律不齊，老年人患病風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。冠狀動(dòng)脈斑塊的形成和發(fā)展是導(dǎo)致冠心病的根本原因，不穩(wěn)定斑塊可導(dǎo)致急性血栓形成，誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛[11]?？寡“逯委熓遣环€(wěn)定型心絞痛的主要治療方案，其中氯吡格雷是一種常用藥物，但具有代謝慢和存在耐藥性的缺陷；替格瑞洛是一種可逆的G蛋白偶聯(lián)嘌呤受體P2Y12 拮抗劑，無(wú)須代謝即可迅速生效，且遺傳變異不影響其治療效果[12]，因而成為了國(guó)際指南的優(yōu)先推薦藥物。復(fù)方血栓通膠囊在治療冠心病心絞痛的過(guò)程中具有多靶點(diǎn)、多通路抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用[13]，可通過(guò)延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和凝血時(shí)間來(lái)改善患者凝血功能，抑制血小板聚集，從而發(fā)揮抗血栓的作用[14]。替格瑞洛能直接抑制血小板聚集，迅速減少急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；復(fù)方血栓通膠囊能通過(guò)多種中藥成分協(xié)助改善血液微循環(huán)和減少血管炎癥，預(yù)防血栓復(fù)發(fā)。因此，聯(lián)合使用這兩種藥物構(gòu)建了一種更為全面的治療策略，能提升患者的整體心血管健康水平。

本研究結(jié)果顯示，治療后C組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著少于A、B 組，F(xiàn)BG、D-二聚體水平顯著低于A 組（略低于B 組），中醫(yī)證候療效總有效率顯著高于A 組（略高于B組），說(shuō)明替格瑞洛聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊可減輕不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床癥狀，預(yù)防心絞痛反復(fù)發(fā)作，效果優(yōu)于單純應(yīng)用氯吡格雷或替格瑞洛；同時(shí)，能改善患者凝血功能，提高中醫(yī)證候療效，從而降低血液黏稠度，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，減少微血栓形成，進(jìn)而延緩不穩(wěn)定型心絞痛的病程進(jìn)展，效果優(yōu)于單純應(yīng)用氯吡格雷。此外，3組治療方案在心功能改善方面效果類似，且均未增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。3組患者的不良事件發(fā)生率較高是由于患者本身屬于心功能4級(jí)以及鼻出血是該類藥物的常見(jiàn)出血問(wèn)題，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，替格瑞洛聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊可減少不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，降低FBG、D-二聚體水平，改善患者心功能、臨床癥狀和中醫(yī)證候療效，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；其相比氯吡格雷或替格瑞洛方案在減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)方面的療效更為顯著。