李瑞萍 綜述 馬艷萍 審校

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一種髓系腫瘤，表現(xiàn)為病態(tài)造血、外周血細胞減少，并有向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）轉化的傾向[1]。MDS 患者根據(jù)不同的預后分組，結合年齡、體能、合并癥、治療依從性等綜合選擇治療方案，較低危組以改善造血、提高生存質(zhì)量為目標，較高危組以延緩疾病進展、延長生存、治愈為目標[2]。約77% 的MDS 患者屬于較低風險組，另外超過90%的MDS 患者在診斷時患有貧血，超過60%在疾病后期會出現(xiàn)嚴重貧血[3]。Meta 分析顯示31%～76%的MDS 患者存在輸血依賴，與非輸血依賴者相比，輸血依賴者具有更差的預后、更高的白血病轉化風險，累積非白血病死亡風險顯著增加[4]。因此，對于低危MDS 患者貧血的早期識別和治療是改善其預后的關鍵[5]。紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）是目前治療低危MDS 貧血的首選藥物，據(jù)統(tǒng)計其應答率為30%～60%，而對于血清促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）＞500 U/L 的MDS 患者其應答率不足10%[6]。來那度胺對于del（5q）的MDS患者為標準治療方案，高達67%的患者治療后可脫離輸血依賴[7]，但經(jīng)來那度胺治療的非del（5q）患者，超過8 周以上不依賴輸血者僅占26.9%，中位持續(xù)時間不足1 年[8]。因此，對于低危MDS 患者，需要開發(fā)更有效更安全的藥物來改善貧血。本文將就新型藥物羅特西普的作用機制及其在MDS 中的最新研究進行綜述。

1 羅特西普的作用機制

轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路的上調(diào)被認為是導致MDS 無效造血的原因之一[9]。TGF-β 家族的激活素A、激活素B 以及生長分化因子-11（growth differentiation factor-11，GDF-11）等配體可以與Ⅱ型激活素受體（activin receptor type Ⅱ，ActRⅡ）A、B 結合，磷酸化Ⅰ型受體，進一步激活SMAD2/3 信號通路[10-11]。不同于EPO 的早期刺激作用，激活素和GDF-11 是對終末期紅細胞生成起抑制作用[10,12]。在MDS 患者和小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，負調(diào)控因子GDF-11 表達增加[12]，CD34+的MDS細胞中觀察到SMAD2/3 下游信號通路激活及過表達[13]。在MDS 中還發(fā)現(xiàn)起抑制信號轉導作用的SMAD7 水平顯著降低[14]，導致SMAD2/3 通路活性相對升高[15]。這些變化最終導致TGF-β 信號通路上調(diào)，終末紅系分化受損、無效紅細胞生成和貧血。羅特西普（luspatercept）ACE-536 是一種重組融合蛋白，由ActR ⅡB 的細胞外結構域和人免疫球蛋白G1 的Fc結構域融合而成[16]，可作為一種配體陷阱捕獲TGF-β家族配體，阻斷配體與相應受體之間的相互作用[9]，使得SMAD2/3 信號減弱，TGF-β 信號通路下調(diào)，解除終末分化阻滯，促進晚期紅細胞成熟，最先被用于β-地中海貧血的治療[13,17]。臨床前研究表明，鼠源類似物RAP-536 可以結合GDF-11 并有效抑制其介導的SMAD2/3 信號通路，在MDS 小鼠模型中表現(xiàn)出紅細胞數(shù)量顯著增加、貧血減輕[12]。

2 羅特西普治療MDS 的臨床研究

2.1 Ⅰ期試驗

關于ACE-536 的Ⅰ期臨床試驗（NCT01432717），在32 例健康成年絕經(jīng)后女性中進行[18]。其中24 例受試者在第1 天、第15 天接受1 次或2 次的ACE-536治療，給藥劑量分為0.062 5、0.125 0、0.250 0 mg/kg，8 例受試者接受安慰劑治療。與對照組相比，ACE-536 組中觀察到紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平的持續(xù)增加。其中，0.062 5、0.125 0、0.250 0 mg/kg 治療組中Hb 增加≥1.0 g/dL者分別占16.7%、41.6%和83.3%，呈劑量依賴性。該研究還發(fā)現(xiàn)，皮下注射不同劑量的ACE-536 均顯示良好的耐受性，無嚴重或危及生命的不良反應或死亡報告，多數(shù)不良反應為輕度，頭痛最為常見。

2.2 Ⅱ期試驗

PACE-MDS 是一項Ⅱ期多中心開放試驗，研究對象為國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）低危或中危的MDS 或非增殖性慢性粒單核細胞白血病的貧血患者，分為第一階段的基礎研究（NCT01749514）和第二階段的擴展研究（NCT02268383）[19]。共有58 例患者入組此研究，每21 天皮下注射1 次羅特西普，27 例加入劑量探索隊列，治療劑量為0.125～1.750 mg/kg，另外31 例為擴大隊列患者，治療劑量為1.00～1.75 mg/kg。試驗的主要觀察結果為紅系血液學改善（haematological improvement-erythroid，HI-E），即低輸血負擔患者8周內(nèi)Hb 增加≥1.5 g/dL 或更高，或高輸血負擔患者紅細胞輸注量在8 周內(nèi)減少4 個單位或更多。在開始治療12 周后對基礎研究中的患者進行安全性和有效性評估，有32 例患者進入第二階段的擴展研究繼續(xù)接受治療，其中8 例為第一階段中斷治療的患者，羅特西普劑量重新設定為1.0 mg/kg，另外24 例繼續(xù)原劑量治療。

兩個階段研究中，共有51 例患者接受較高劑量（0.75～1.75 mg/kg）的羅特西普，其中有63%在治療第24 周獲得了HI-E[19]。研究發(fā)現(xiàn)，既往是否使用ESA 或來那度胺，對接受較高劑量羅特西普治療的患者而言療效不受影響。對于EPO 水平＞500 IU/L 的患者，仍有43% 在接受較高劑量羅特西普治療后達到HI-E。另外，SF3B1 突變狀態(tài)與羅特西普療效密切相關，接受較高劑量治療的SF3B1 突變陽性患者有77%獲得HI-E，且均為環(huán)形鐵粒幼細胞陽性患者。此研究顯示羅特西普安全性良好，最常見的1～2 級不良反應為疲勞、骨痛、腹瀉。治療相關的3 級不良反應發(fā)生率為5%（3 例），其中2 例治療相關的3 級不良反應為可逆性嚴重3 級不良反應。未報告與治療相關的4 級不良反應，無治療相關死亡報道[19]。PACE試驗的群體藥代動力學模型結果顯示，1.00 mg/kg 是羅特西普在MDS 患者中的合適起始劑量，如果需要達到最佳暴露量，可滴定至1.75 mg/kg，這為之后的研究提供了指導[20]。

2.3 Ⅲ期試驗

2.3.1 MEDALIST 試驗 MEDALIST 試驗是一項多中心雙盲、隨機對照Ⅲ期研究（NCT02631070），旨在確定羅特西普在IPSS-R 評分為極低、低或中危MDS 伴環(huán)鐵粒幼細胞貧血患者中的療效和安全性[21]。納入研究的患者對ESA 難治或內(nèi)源性EPO＞200 U/L，并且一直接受紅細胞輸注（隨機分組前16 周內(nèi)每8 周≥2 個單位），共有229 例，按照2∶1 比例分配到羅特西普治療組和安慰劑對照組。羅特西普的起始劑量為1.00 mg/kg，每3 周皮下注射1 次，治療過程中基于反應不足和持續(xù)輸血依賴可進行劑量調(diào)整，最高劑量為1.75 mg/kg，如果出現(xiàn)Hb 快速升高則降低劑量，最低為0.60 mg/kg[22]。

初步分析顯示，接受羅特西普治療的患者中，有38%的患者達到24 周內(nèi)連續(xù)不依賴紅細胞輸注（RBC-transfusion independency,RBC-TI）≥8 周的主要終點，28%達到RBC-TI≥12 周的次要終點；而安慰劑對照組中，13% 的患者達到RBC-TI≥8 周、8%達到RBC-TI≥12 周。對于接受羅特西普治療的患者，無論SF3B1 等位基因負荷和體細胞突變總數(shù)如何，均表現(xiàn)出相似的應答率[21]。該研究還發(fā)現(xiàn)，羅特西普治療組在前24 周內(nèi)，獲得HI-E 及Hb 增加≥1.0 g/dL 的患者比例明顯高于對照組。在第9～24 周還觀察到，羅特西普治療患者的平均鐵蛋白水平較基線下降幅度更大。該研究中，羅特西普最常見的相關不良反應（任何等級）包括乏力、腹瀉、虛弱、惡心、頭暈、背痛，羅特西普治療組與對照組在治療期間3 或4 級不良反應發(fā)生率相似。隨著時間的推移，不良反應發(fā)生率呈下降趨勢。

長期療效分析顯示，在1～48 周，羅特西普治療組中達到RBC-TI≥8 周的患者約為安慰劑組的3 倍，并且獲得HI-E 的患者比例也顯著增加[23]。該研究還發(fā)現(xiàn)，高輸血負擔患者和低輸血負擔患者對羅特西普治療的紅系應答率相當，獲得HI-E 的中位時間也相當，但低輸血負擔患者的HI-E 中位持續(xù)時間略長。在1～48 周，與安慰劑相比，更多的羅特西普患者出現(xiàn)任何級別的嚴重不良反應，高于初步分析的結果，但最常見的各級治療相關不良反應仍為乏力和腹瀉。

與安慰劑相比，無論患者基線輸血負擔如何，羅特西普均可減少輸血負擔，不僅在前24 周內(nèi)接受治療的患者中如此，在后續(xù)長達144 周的治療中仍可觀察到顯著較少的累積輸血量和輸血次數(shù)，表現(xiàn)出長期獲益性[24]。此外，經(jīng)羅特西普治療的患者中有更少比例進展為AML，并且進展為AML 的中位時間明顯長于安慰劑組[25]。與安慰劑相比，羅特西普治療可使大多數(shù)患者的平均血小板和中性粒細胞計數(shù)增加。另外，羅特西普治療組中出現(xiàn)3 級或4 級中性粒細胞減少的發(fā)生率較低，未出現(xiàn)3 級或4 級治療相關的血小板減少。盡管平均中性粒細胞計數(shù)增加，但與安慰劑相比，羅特西普的感染率略有增加，羅特西普組和安慰劑組的總體感染率分別為53.6% 和40.8%，主要為1～2 級感染[26]。與紅細胞生成相關的生物標志物，如網(wǎng)織紅細胞、EPO、可溶性轉鐵蛋白受體1（soluble transferrin receptor 1，sTfR1）、紅鐵素、骨髓紅系前體等，在羅特西普治療患者中觀察到較基線顯著增加。在第25 周，接受羅特西普治療的臨床獲益（RBC-TI≥8 周、HI-E）患者的網(wǎng)織紅細胞計數(shù)明顯高于非臨床獲益患者，且臨床獲益患者的網(wǎng)織紅細胞與sTfR1 的比值增加。上述研究結論表明，羅特西普在MDS 中的作用機制與促進紅系成熟和網(wǎng)織紅細胞增多有關[27]。

2.3.2 COMMANDS 試驗 另一項被稱為COMMANDS 試驗的Ⅲ期、隨機開放研究（NCT03682536），納入的是中低危且未接受過ESA 治療的MDS 患者，比較了羅特西普與ESA 治療的療效和安全性[28]。截至2022 年8 月，共納入356 例患者，以1∶1 比例分配至羅特西普組與ESA 組，羅特西普起始劑量為1.00 mg/kg，最高可調(diào)整至1.75 mg/kg，每3 周皮下注射1 次，ESA 每周皮下給藥1 次，治療劑量為450 IU/kg，最大劑量為1 050 IU/kg。該研究的主要終點是治療前24 周內(nèi)RBC-TI≥12 周同時平均Hb 增加≥1.5 g/dL，次要終點包括前24 周內(nèi)RBC-TI≥12 周、RBC-TI≥24 周、HI-E≥8 周等。

中期療效分析顯示，羅特西普組中達到主要終點的患者比例幾乎為ESA 治療組的2 倍（59%與31%）。另外，在第1～24 周，羅特西普組有67% 患者達到RBC-TI≥12 周，ESA 組為46%，且羅特西普組較ESA 組獲得了更持久的治療應答，RBC-TI≥12 周的中位應答持續(xù)時間為127 周與77 周[28]。進一步的亞組分析顯示，無論基線環(huán)鐵粒幼細胞計數(shù)、EPO 濃度、輸血負擔大小，羅特西普治療達到主要終點的患者比例均高于ESA。對于SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A 等常見的MDS 基因突變患者，羅特西普治療獲得主要終點應答的比例也高于ESA，實現(xiàn)臨床獲益的可能性更高[28]。

安全性分析顯示，92% 的羅特西普治療患者和85%的ESA 治療患者發(fā)生了至少1 次治療相關不良反應，任何等級的最常見的不良反應包括腹瀉、乏力、外周水腫、高血壓、虛弱、惡心、呼吸困難和新冠肺炎。除虛弱外，羅特西普組的不良反應發(fā)生率均高于ESA對照組[28]，但校正暴露量后，3 級或4 級的治療相關不良反應發(fā)生率在兩組間無顯著性差異。在兩個治療組中，最常見的嚴重治療后出現(xiàn)的不良反應均屬于感染及侵染類疾病，主要為COVID-19 和感染性肺炎，并且在兩組間的總體發(fā)生率和暴露校正后的發(fā)生率相似。試驗期間，羅特西普組和ESA 組中進展為高危MDS和死亡的患者比例相似[28]。

2.4 真實世界中的研究

梅奧診所的一項回顧性分析納入了39 例接受羅特西普治療的MDS-RS 患者[29]?；€特征顯示，有87%的患者在初診時為IPSS-R 極低或低危，83%攜帶SF3B1 基因突變，95%既往接受過ESA 治療。療效分析顯示，共有7 例（18%）患者對羅特西普治療有反應（RBC-TI≥8 周或Hb 增加≥1.5 g/dL），其中有5例為輸血依賴患者（占輸血依賴患者的16%），另2 例在治療開始時即為非輸血依賴患者（占非輸血依賴患者的25%），輸血依賴患者的中位反應時間為6 個月，2 例非輸血依賴患者的反應時間分別為3 個月和7 個月[29]。多變量分析顯示，淋巴細胞絕對值≥1.8×109/L為羅特西普治療反應的唯一預測因子。安全性分析顯示，羅特西普最常見的不良反應包括乏力、頭暈、腹痛、肌肉酸痛、骨痛、活動后呼吸困難、心悸，共有9 例（23%）患者出現(xiàn)上述不良反應[29]。

FISiM（意大利MDS 基金會）發(fā)起的一項多中心、回顧性研究（NCT05520749），針對存在輸血依賴的IPSS-R 極低、低和中危MDS-RS 貧血患者，分析了羅特西普的療效和安全性[30]。共有201 例患者接受至少1 劑的羅特西普治療，其中有30.8% 的患者達到前24 周內(nèi)RBC-TI≥8 周，35.3%在治療24 周內(nèi)獲得HI-E。在第12 次給藥后還觀察到血清鐵蛋白平均下降518 μg/L，然而鐵蛋白下降和Hb 增加之間并未發(fā)現(xiàn)相關性[30]。多因素分析顯示，基線輸血負擔與達到TI 的概率間具有相關性，而年齡、性別、IPSS-R 分層、初診時間、首次紅細胞輸注時間與之無相關性。安全性分析顯示，17.4%的患者在研究期間發(fā)生嚴重不良反應，最常見不良反應為心臟（高血壓、急性心力衰竭、心房顫動）、急性腎損傷、感染、COVID-19 肺炎、跌倒所致骨折；另外，共有20 例患者發(fā)生死亡，5 例患者進展為AML[30]。

2.5 羅特西普與ESA 的聯(lián)合治療

如前所述，EPO 主要作用于早期紅細胞生成，而羅特西普可促進晚期紅細胞成熟[10,12]，由此推測羅特西普聯(lián)合ESA 治療可能發(fā)揮更好的作用。

意大利米蘭醫(yī)學中心報道了7 例MDS-RS 患者使用羅特西普聯(lián)合ESA 治療的臨床情況，這些患者既往ESA 治療顯示失敗[31]。該研究中，7 例患者中的前5 例患者，因對羅特西普治療無反應或失去反應而再次接受ESA 作為補充治療，后2 例患者在接受ESA治療的基礎上，同時聯(lián)合羅特西普治療?？傮w療效顯示，近50%的患者獲益，其中2 例達到HI-E、1 例達到RBC-TI，另有2 例患者因對治療無反應而停藥，還有2 例羅特西普同步聯(lián)合ESA 治療的患者仍在治療觀察中。

莫菲特癌癥中心的一項隊列研究也分析了羅特西普聯(lián)合ESA 治療的有效性，共納入28 例MDS 患者，其中有27 例為中低危患者，24 例攜帶有SF3B1突變，15 例為MDS-RS 亞型[32]。該研究發(fā)現(xiàn)，28 例患者中共有10 例獲得HI-E，羅特西普聯(lián)合ESA 治療的總HI-E 率為36%。3 例直接接受ESA 聯(lián)合羅特西普的初始治療，其中有2 例（67%）治療有效；18 例患者是在羅特西普單藥治療無應答后接受了聯(lián)合治療，僅有3 例（17%）達到HI-E；另有7 例患者原對羅特西普治療有效，后又失去治療反應，因此給予聯(lián)合ESA治療，最終觀察到5 例（71%）對ESA 追加治療有效。另外，該研究中的SF3B1 未突變者和EPO＞500 U/L者觀察到對ESA 聯(lián)合羅特西普治療無反應。

3 結語與展望

羅特西普作為一種新型藥物，通過作用于TGF-β通路發(fā)揮作用，國外多項研究表明其可顯著改善MDS 患者Hb 水平，使更多患者更長時間脫離輸血依賴，并且安全性較好。目前國內(nèi)相關數(shù)據(jù)有限，需要更多的研究證實其在中國患者中的有效性和安全性。另外，羅特西普聯(lián)合其他藥物也值得進一步探討。其他靶向TGF-β 通路藥物的開發(fā)也有望為MDS 患者提供更多的治療選擇。

本文無影響其科學性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。