王佳琪 等

孫亮? 鄒世輝? 戴旭明? 王沖

摘要：本文以有機磷農(nóng)藥為基點，通過綜述有機磷農(nóng)藥在國內(nèi)外發(fā)展歷史及其對于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和生活的利害，再結合有機磷農(nóng)藥的結構淺析了有機磷農(nóng)藥的毒理特性以及中毒后的相關治療手段，最后展望了未來農(nóng)藥的發(fā)展趨勢；旨在為有機磷農(nóng)藥的合理運用、有機磷農(nóng)藥中毒的識別和正確治療以及未來新型農(nóng)藥的推廣提供支持。

關鍵詞：有機磷農(nóng)藥；農(nóng)藥發(fā)展史；有機磷農(nóng)藥中毒；農(nóng)藥新品種

1 有機磷農(nóng)藥發(fā)展史

有機磷農(nóng)藥的探索期是從1820年第一個有機磷化合物的研究到1937年德國人施拉德在拜耳實驗室發(fā)掘到首個有殺蟲效果的有機磷化合物[1]，這期間的研究持續(xù)了一個多世紀。1943年，施拉德將第一個有機磷殺蟲劑商品化后，農(nóng)藥領域刮起了一陣“旋風”，各種有機磷農(nóng)藥的研究開發(fā)達到了鼎盛期，尤其是1950年到1965年這一階段。據(jù)統(tǒng)計1930—1985年共有147個有機磷化合物被發(fā)現(xiàn)，其中有50多個化合物是由拜耳公司開發(fā)?，F(xiàn)如今，農(nóng)藥市場上有機磷農(nóng)藥的數(shù)量已然超過了300多個品種。

2 國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

縱觀我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷史，從新中國成立以來的從無到有，再到近10年以來產(chǎn)量從小到大，品種由少到多，其發(fā)展速度可見一斑。到2005年我國農(nóng)藥總產(chǎn)量已經(jīng)突破100萬t，在施用面積上達到世界第二，在年產(chǎn)量上更是無出其右。而有機磷農(nóng)藥在整個產(chǎn)業(yè)里，可謂中流砥柱，因為在1983～2002這一段時期，有機磷農(nóng)藥的發(fā)展達到了高潮，約30種以上（約占整個行業(yè)市場的七成以上）的有機磷農(nóng)藥被研制出來，并大規(guī)模應用在全國的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上，在直接提高農(nóng)作物及經(jīng)濟作物產(chǎn)量的同時，也極大地推動了我國農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展。隨著各種有機磷農(nóng)藥被研制出來，一系列威脅人類健康安全問題漸漸顯露出來。1990年到2002年我國殺蟲劑產(chǎn)量約占全國農(nóng)藥總產(chǎn)量的70%，有機磷殺蟲劑約占殺蟲劑總產(chǎn)量的70%，而有機磷殺蟲劑的高毒型品種約占有機磷農(nóng)藥產(chǎn)量的70%[2]，這表明我國農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和人類健康正面臨巨大挑戰(zhàn)。從2005年我國成為《鹿特丹公約》締約國，到2007年全面禁止使用和銷售甲胺磷、對硫磷、甲基對硫磷、久效磷和胺磷5種高毒型有機磷農(nóng)藥，再到現(xiàn)如今將氧樂果、甲拌磷、水胺硫磷等以限用藥管理，無不體現(xiàn)出我國在保障老百姓舌尖上的健康和營造綠水青山的巨大決心。隨著一批高毒型有機磷農(nóng)藥退出行業(yè)舞臺，為了保證農(nóng)業(yè)產(chǎn)量和農(nóng)藥行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，研究開發(fā)新型低毒高效有機磷農(nóng)藥新品種成為趨勢。

3 有機磷農(nóng)藥簡介

我們將磷酸酯類和硫代磷酸酯類等一些有機化合物因其具有昆蟲致死效果而稱之為有機磷農(nóng)藥（Organophosporus pesticides，OPs），其結構通式（如圖1），其中R1和R2通常為烷氧基和烷基，Z為無機酸基，有機酸基和其他一些酸性基團。我們根據(jù)結構的不同將市面上常見的有機磷農(nóng)藥分類并挑選有代表性的列出如圖2（從左到右依次為磷酸酯類：敵敵畏、硫（醇）代磷酸酯類：氧樂果、焦磷酸衍生物：八甲磷、磷酰胺脂類：甲胺磷、膦酸脂類：敵百蟲、二硫代磷酸酯類：甲拌磷）所示[3]。

4 有機磷農(nóng)藥的利與弊

有機磷農(nóng)藥雖然在防治蟲害方面效果顯著，但是若是使用不規(guī)范或者超量使用會造成人畜中毒事件?，F(xiàn)實中也不乏一些案例如2010年青島“毒韭菜”事件、2015年福建安溪“毒李子”事件、2015年浙江嘉興“毒午餐”事件，均是因為所食用食物有機磷農(nóng)藥嚴重超標。另外有機磷農(nóng)藥對環(huán)境的污染也嚴重威脅著人類的健康，有研究指出我國的各大河流也曾檢出過包括樂果、敵敵畏、馬拉硫磷在內(nèi)的數(shù)種有機磷農(nóng)藥，如長江和黃河[4]。盡管一些有機磷農(nóng)藥施用不當有嚴重的危害，但是作為一種高效的殺蟲劑其對我國的農(nóng)業(yè)增產(chǎn)增收的貢獻是不可忽視的。有數(shù)據(jù)顯示，化學防治在我國農(nóng)作物產(chǎn)量上的貢獻值達到25%～30%，平均1元錢的農(nóng)藥投入能夠收獲十幾倍的農(nóng)業(yè)收入，憑借這種低投入高回報的農(nóng)業(yè)模式，保證了我國十幾億人的口糧。英國農(nóng)藥專家Cooping博士曾報告，中國一旦停止使用農(nóng)藥，將會有3.5億人口面臨挨餓問題，水果將減產(chǎn)78%，蔬菜減產(chǎn)54%，谷物減產(chǎn)32%[5]。

5 有機磷農(nóng)藥的毒理作用

正常的中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，在機體學習和記憶方面發(fā)揮著關鍵作用，乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）作為該系統(tǒng)中關鍵中的關鍵，其作用更甚。ACh是在乙酰膽堿酯酶（Acetylcholine esterase，AchE）的作用下被分解成膽堿和乙酸，膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；傅淖饔孟轮匦潞铣葾Ch。作為一種神經(jīng)遞質(zhì)ACh能夠特異性作用于相關受體來調(diào)節(jié)機體的一些功能。在20世紀初，科學家將ACh的受體分為2種，毒蕈堿型受體（M受體---G蛋白偶聯(lián)型受體）和煙堿型受體（N受體---離子通道型受體）兩者作用位點都在外周神經(jīng)系統(tǒng)。ACh作用于前者主要刺激副交感神經(jīng)興奮，產(chǎn)生心臟活動抑制，支氣管胃腸平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，消化腺分泌增加和瞳孔縮小等；作用于后者則可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮和骨骼肌興奮。但隨著時間的推移和研究的深入，發(fā)現(xiàn)N受體不僅分N1和N2亞型，還分多種亞型，M型受體也并非一種類型，也包括多種其他亞型。正常情況下機體內(nèi)的乙酰膽堿發(fā)揮作用后會被乙酰膽堿酯酶酯解，研究顯示乙酰膽堿酯酶結構中存在一個上窄下寬與酯解功能相關的深谷，我們將其稱之為活性谷（Active gorge），谷內(nèi)含有2個活性部位，一個是陰離子部位（Anionic site，AS）也稱結合部位，另一個是催化部位（Catalytic site，CS）也叫作酯動部位[6]。陰離子部位上含帶有電負性的谷氨酸（Glu）殘基，催化部位絲氨酸（Ser）的羥基和組氨酸（His）未質(zhì)子化的咪唑環(huán)雙鍵氮原子之間形成氫鍵使得羥基帶有部分電負性，前者通過靜電引力與乙酰膽堿分子結構中帶正電荷的季銨陽離子頭相結合，后者通過共價鍵和乙酰膽堿分子中的羰基碳相結合形成一個可逆復合體。接著AchE被乙?；尫拍憠A，再通過水解作用將乙?；鶑腁chE上解離下來生成AchE和乙酸，如此循環(huán)往復。一旦有機磷農(nóng)藥經(jīng)皮膚吸收、經(jīng)呼吸道吸入或經(jīng)消化道進入人體，就會侵入到中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，有機磷類農(nóng)藥的磷酸根具有更強的正電性，大量競爭AchE上的酯動部位，通過與絲氨酸羥基磷酸化作用生成非可逆復合體導致絲氨酸羥基不能參與ACh水解（如圖三），即膽堿能神經(jīng)末梢部位釋放的ACh不能迅速被周圍的AchE所水解。導致ACh蓄積，過度刺激膽堿神經(jīng)能系統(tǒng)，進而組織器官功能性改變，最終出現(xiàn)臨床中毒癥狀如：刺激副交感神經(jīng)末梢興奮產(chǎn)生先興奮后衰竭的類似于毒蕈堿作用的惡心、嘔吐、腹瀉、大小便失禁、瞳孔縮小、流口水、出汗、心率減慢和呼吸困難等M樣癥狀；刺激自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮和骨骼肌興奮產(chǎn)生類似于煙堿作用的血壓升高、心率加快、肌肉震顫和抽搐等N樣癥狀；刺激中樞經(jīng)系統(tǒng)使得中樞膽堿受體過度興奮，造成頭暈、頭痛、疲乏、共濟失調(diào)、煩躁不安、詭妄、抽搐和昏迷等癥狀，嚴重患者可因昏迷和呼吸衰竭而死亡。

6 有機磷農(nóng)藥中毒的治療

人類一旦出現(xiàn)有機磷農(nóng)藥中毒應立即送往醫(yī)院救治，以防病情發(fā)展迅速錯過治療時機。目前行業(yè)主要治療方法：（1）使用抗膽堿能藥物阿托品和鹽酸戊乙奎醚，前者應用較早但副作用大，稍有不慎就會造成二次中毒，數(shù)據(jù)顯示阿托品中毒發(fā)生率在40%～60%，死亡率高達18.33%，所以必須根據(jù)中毒程度和實際治療情況實時調(diào)整用量。而鹽酸戊乙奎醚作為阿托品的替代品毒性低不良反應少，但是藥效慢的特點使得一些學者對其的替代性產(chǎn)生懷疑；（2）碘解磷定和氯解磷定作為肟類復能劑，其分子結構中的季氨基通過靜電引力趨向于失去活力的磷酸化膽堿酯酶陰離子部位，肟基與膽堿酯酶的磷酸化基團結合，使得磷酸化膽堿酯酶在去磷酸化的作用下釋放出恢復活力的AchE（如圖4、圖5）；（3）其他的一些新型解毒藥如安定能夠幫助患者度過膽堿能危象，保護心肌，預防中間綜合征的發(fā)生；納洛酮有利于患者呼吸功能，預防水腫，降低腦神經(jīng)損傷；美金剛對肌束震顫，驚厥等癥狀效果明顯，聯(lián)合使用阿托品對于毒蕈樣和煙堿樣癥狀都有消除效果。

7 有機磷農(nóng)藥新品種

隨著國家對自然環(huán)境和食品健康的重視，一些劇毒高毒的有機磷農(nóng)藥已在我國停止生產(chǎn)、銷售和使用。另有多種有機磷農(nóng)藥因其高毒性被限制使用比如說氧樂果和甲拌磷。預計未來一段時間內(nèi)，隨著風險評估的引入和國家對安全、高效、經(jīng)濟農(nóng)藥的鼓勵和支持，會有越來越多的高風險農(nóng)藥產(chǎn)品被列為禁限用農(nóng)藥。與此同時，各大農(nóng)藥企業(yè)為了保持市場競爭力，研發(fā)易降解、低殘留、高活性的農(nóng)藥新品種已經(jīng)成為必然的趨勢。

參考文獻

[1] 顏仕偉.有機磷農(nóng)藥[J].農(nóng)藥，1990，29（1）：47-49.

[2] 賀紅武.有機磷農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[A].第二屆中國磷化工可持續(xù)發(fā)展國際研討會[C].2008：33-40.

[3] 劉建利.微生物降解有機磷農(nóng)藥污染的研究進展[J].生物學雜志，2010，27（4）：79-82.

[4] Jijun Gao，Linghua Liu，Xiaoru Liu.The Occurrence and Spatial Distribution of Organophosphorous Pesticides in Chinese Surface Water[J].Bull Environ Contam Toxicol，2009（82）：223-229.

[5] 馬瑾，潘根興，萬洪富.有機磷農(nóng)藥的殘留，毒性及前景展望[J].生態(tài)環(huán)境，2003（2）：213-215.

[6] Hay Dvir，Israel Silman，Michal Harel.Acetylcholinesterase From 3D Structure to Function[J].Chemico-Biological Interactions，2010（187）：10-22.