張 迪 劉晨光 陳亞飛 陳浩然 王家政 劉 浩△
(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京 100053;2.河南中醫(yī)藥大學,河南鄭州 450000;3.北京中醫(yī)藥大學,北京 100029)
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)作為表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物,在肺癌治療領域具有里程碑意義。EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹多出現(xiàn)在治療后第1~2 周,其高峰常見于第3~4 周,發(fā)生率可達到60%~90%[1-2],居EGFR-TKI 相關(guān)不良反應的第一位,臨床表現(xiàn)以丘疹、膿皰疹為主,多伴有瘙癢和皮膚干燥,影響肺癌患者的情緒、睡眠及日常生活[3-5],還可能導致治療中止,嚴重影響肺癌靶向治療的療效及肺癌患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學認為EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的發(fā)生與EGFR 廣泛表達于正常的皮膚組織,EGFR 信號通路調(diào)控角質(zhì)細胞分化形成表皮的過程,而EGFRTKI 導致過早分化,毛細血管擴張,誘導炎癥和細胞凋亡等有關(guān)[6-7]。目前的預防及治療措施包括防曬、抗生素和糖皮質(zhì)激素等,但仍缺乏療效[8]。EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹,中醫(yī)稱為“藥毒疹”,既往醫(yī)家常治以養(yǎng)陰潤燥、祛風除濕、清肺涼血等為主[9-12],取得一定程度的療效。《素問·至真要大論》病機十九條之一“諸痛癢瘡,皆屬于心”,指出了皮疹、瘙癢與“心”的功能失調(diào)有關(guān)。本研究提出從“心”論治EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹,收效滿意,值得進一步探討。
中醫(yī)學對于EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的認識仍處于探索階段,但對于瘙癢、瘡瘍的認識歷史悠久,在《素問·至真要大論》中即有“諸痛癢瘡,皆屬于心”的理論,指出具有疼痛、瘙癢、瘡瘍表現(xiàn)的疾病之病機與心有關(guān)。歷代醫(yī)家對“諸痛癢瘡,皆屬于心”的注解莫衷一是。
《素問玄機原病式》曰“人近火氣者,微熱則癢,熱甚則痛,附近則灼而為瘡,皆火之用也”。認為疼痛、瘙癢、瘡瘍皆歸于“心火”?!端貑栔苯狻ぞ戆恕氛J為原文有誤,更是提出“諸痛癢瘡,皆屬于手少陽三焦之火”?!秲?nèi)經(jīng)知要》認為疼痛、瘙癢是瘡瘍的臨床表現(xiàn),提出“熱甚則瘡痛,熱微則瘡癢,心主熱火之化,故痛癢諸瘡,皆屬于心也”。王冰曰“心寂則痛微,心躁則痛甚,百端之起,皆自心生,痛癢瘡瘍生于心也”。認為疼痛、瘙癢、瘡瘍,皆由心神失養(yǎng)所致。
心五行屬火,火在功能上歸屬于心,以心的功能闡述則更加全面。綜上所述,“諸痛癢瘡,皆屬于心”更符合主流觀點。因此,瘙癢、瘡瘍由心而發(fā),其病機與心關(guān)系密切。EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹作為EGFR-TKI 相關(guān)不良反應中發(fā)生率最高的癥狀表現(xiàn),受心神影響,嚴重可致治療中斷。
2.1 心主火 《素問·至真要大論》指出“諸痛癢瘡,皆屬于心”,提示皮疹、瘙癢的發(fā)病與心的功能失調(diào)有關(guān)?!端貑栃C原病式》記作“諸痛癢瘡瘍,皆屬心火”,《外科精要》亦記載“諸痛癢瘡瘍,皆屬心火”,直接提出皮疹、瘙癢生于心火?!秲?nèi)經(jīng)知要》提出“熱甚則瘡痛,熱微則瘡癢,心主熱火之化,故痛癢諸瘡,皆屬于心也”,火為熱之極,心為陽臟,在五行中屬“火”,為陽中之太陽,加之EGFR-TKI 藥性辛燥,兩陽相灼,火熱內(nèi)熾,燒灼肌膚,煎灼陰血,久而化燥生風,發(fā)為皮疹、瘙癢,嚴重時可出現(xiàn)潰破及疼痛。
2.2 心主血脈 《素問·五臟生成論》曰“諸血者,皆屬于心”,人體的血液通過心氣的推動作用運行全身?!懊}為血之府”,脈是人體血液運行的通道?!端貑枴ゐ粽撈吩弧靶闹魃碇}”,心氣推動血液經(jīng)脈管流行全身,起到滋潤和濡養(yǎng)的作用。《難經(jīng)》云“營者血也,衛(wèi)者氣也,氣主煦之,血主濡之……損其心者,調(diào)其營衛(wèi)”,指出調(diào)和營衛(wèi)可調(diào)整氣血的運行,而氣血營衛(wèi)的調(diào)和,取決于心氣的推動正常?!锻饪茊⑿吩弧胺帛彲?,皆由五臟和六腑壅滯,則令經(jīng)脈不通而生焉”,《諸病源候論·虛勞病諸侯上》記載“勞傷之人,陰陽俱虛,經(jīng)絡脈澀,血氣不利……值熱則皮膚癢”,二者皆強調(diào)了皮膚疾病的發(fā)生與血脈不通關(guān)系密切。EGFR-TKI 為熱性之藥毒,煎灼營血,耗氣傷血,導致心氣不足、血虛、血瘀、血熱等,心主血脈功能失職,從而導致皮疹瘙癢的發(fā)生。因此,EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹與心氣心血密切相關(guān),調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)理氣血十分關(guān)鍵,充分體現(xiàn)了“心主血脈”。
2.3 心藏神 《素問·六節(jié)藏象論》謂“心者,生之本,神之變也”,指出心主宰人的精神意識。《靈樞經(jīng)·本神》曰“心怵惕思慮則傷神,神傷則恐懼自失,破腘脫肉,悴色夭”,指出了思慮損傷心神間接導致皮膚相關(guān)疾病的發(fā)生?!鹅`樞經(jīng)·本神》曰“所以任物者為之心”,指出心神可以支配人的知覺。王冰指出“心寂則痛微,心躁則痛甚……痛癢瘡瘍,生于心也”,指出疼痛、瘙癢源于心神不守。綜上所述,EGFR-TKI 相關(guān)皮疹瘙癢與心神不安、精氣神衰減亦密切相關(guān)。
3.1 清心瀉火,涼血止癢 EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹,皮膚見紅斑,或有潰破,色鮮紅、深紅或紫紅,伴有灼熱癢痛,口腔潰瘍,煩躁,大便干結(jié),小便短赤,舌紅或絳,苔薄或少苔,脈洪數(shù)或細數(shù)。病機屬心火內(nèi)熾、血熱化燥,治以清心瀉火、涼血止癢為法,方選瀉心湯、導赤散、清營湯等加減。主要用藥為連翹、黃芩、玄參、生地黃、白芍、酒大黃、淡竹葉、牡丹皮等。其中,連翹為“瘡家圣藥”,主入心經(jīng),具有清心瀉火、解毒散結(jié)的功效;黃芩清心肺之火,且具有清熱燥濕的功效;玄參滋陰降火、解毒散結(jié);生地黃清熱瀉火、滋陰潤燥;白芍養(yǎng)血斂陰;酒大黃活血涼血止血、清瀉濕熱、瀉下解毒;淡竹葉清心瀉火、通利小便;牡丹皮清熱涼血。臨床上對于皮疹搔抓后流水者,也可適當?shù)丶尤氲啬w子、白鮮皮、苦參等具有清熱利濕止癢功效的藥物。現(xiàn)代藥理研究也表明,地膚子、白鮮皮、苦參等具有抗炎、抗過敏的作用[13-14]。同時聯(lián)合紅霉素軟膏、滋潤霜等外用或中藥外洗,療效更佳。
3.2 養(yǎng)心養(yǎng)血,祛風止癢 EGFR-TKI 藥性辛燥,易耗氣傷津,肺癌患者服用EGFR-TKI 一段時間后,陰血耗傷,血虛生風化燥,肌膚失于濡養(yǎng),表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑,伴劇烈瘙癢,心悸,嚴重影響肺癌EGFRTKI 患者的睡眠、生活質(zhì)量及依從性,患者思慮過多,進一步損傷心氣,心神失養(yǎng),血行不暢,皮疹瘙癢的感覺更加突出,形成惡性循環(huán)。辨證屬心神失養(yǎng)、血虛生風。故治以養(yǎng)心養(yǎng)血、祛風止癢為法,方選天王補心丹、四物湯、消風散等加減治療,常用藥物為柏子仁、酸棗仁、防風、蟬蛻、白蒺藜、生地黃、當歸、川芎等。其中,酸棗仁、柏子仁養(yǎng)心安神、益肝養(yǎng)血;防風、蟬蛻、白蒺藜祛風止癢;生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;當歸補血活血潤燥;川芎行氣活血。對于食欲欠佳的患者,可酌量添加雞內(nèi)金、生麥芽、焦山楂等以健胃消食。在預后調(diào)理時可選用歸脾湯、七福飲為主方加減以養(yǎng)心健脾。此時患者可配合中藥外洗以起到保護皮膚黏膜的作用。
3.3 鎮(zhèn)心解郁,安神止癢 EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹患者皮膚瘙癢劇烈者,往往伴隨有精神、心理方面的異常,嚴重者可出現(xiàn)抑郁、躁狂等精神心理障礙。同時,抑郁、躁狂等精神心理障礙也會引起或加重皮疹瘙癢??傊伟┗颊咔榫w的變化會影響皮疹瘙癢的發(fā)生發(fā)展?!鹅`樞經(jīng)·邪客》指出“心者……精神之所舍也”,指出心支配人的精神意志活動。因此,治療肺癌EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹瘙癢伴有精神心理障礙的患者時,應積極從“心神”論治,以重鎮(zhèn)解郁、安神止癢為法,方選柴胡疏肝散、珍珠母丸、桂枝甘草龍骨牡蠣湯等。常用藥物為柴胡、白芍、川芎、煅龍骨、煅牡蠣、珍珠母、茯神等。其中,龍骨、牡蠣具有鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁等作用,現(xiàn)代藥理研究證明與龍骨、牡蠣中含有豐富的Ca2+有關(guān),同時具有調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用[15];柴胡疏肝行氣解郁;白芍柔肝緩急;川芎行氣活血;珍珠母重鎮(zhèn)安神;茯神寧心安神。對于皮膚干燥,脫屑者,同時配合應用蟬蛻、白蒺藜、當歸、赤芍等祛風止癢、養(yǎng)血活血潤燥之品。亦可予紅霉素軟膏或中藥外洗等以增強療效。
患某,女性,61 歲,2022 年1 月25 日初診。主訴:頭面部及雙上肢丘皰疹伴劇烈瘙癢半個月?;颊?021年10月18日主因“咳嗽,痰中帶血1周”就診于中日友好醫(yī)院,行胸部CT 檢查,提示左肺下葉內(nèi)后基底段可見一大小約4 cm×3 cm 腫塊影,邊界欠清。2021年12月3日于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院行左肺下葉切除術(shù),術(shù)后病理示腺癌。EGFR 基因檢測顯示19 外顯子陽性突變,2021 年12 月27 日開始口服吉非替尼片250 mg/d 靶向治療,未行放、化療等其他治療??滔掳Y:頭面部及雙上肢可見丘皰疹,皮膚干燥、脫屑,伴劇烈瘙癢,無滲出、糜爛,心悸,焦慮,偶有咳嗽,少量白痰,乏力,氣短,納差,眠淺易醒,二便可,舌淡,苔薄,脈細數(shù)。西醫(yī)診斷:肺癌EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹。中醫(yī)診斷:藥毒疹,辨證為心神失養(yǎng)、血虛生風證。治宜養(yǎng)心養(yǎng)血活血,祛風止癢。方予四物湯、天王補心丹合消風散加減:黨參15 g,炒白術(shù)15 g,生地黃15 g,當歸15 g,柴胡12 g,白芍12 g,川芎12 g,知母15 g,石菖蒲12 g,柏子仁12 g,酸棗仁20 g,茯苓15 g,蟬蛻12 g,桔梗15 g,白蒺藜12 g,牡丹皮10 g,雞內(nèi)金15 g,龍葵15 g,白英15 g。14劑,水煎服,日1劑,早、晚溫服。服用7 劑后,患者丘皰疹、乏力、氣短較前消退,皮膚干燥、脫屑及瘙癢緩解,心悸、焦慮及納、眠改善,仍咳嗽、少量白痰,舌脈同前。前方加清半夏15 g,陳皮15 g,繼服28劑,水煎服,日1劑,早、晚溫服。同時配合中藥外洗。服藥28 劑后,患者復查腫瘤標志物,胸部CT 等均未見明顯異常。丘皰疹較前明顯消退,乏力、氣短及瘙癢基本痊愈,基本無咳嗽咳痰情況,納眠可,心悸、焦慮等明顯緩解,舌淡,苔薄白,脈細數(shù)。予上方繼服28劑,水煎服,日1 劑,早、晚溫服。繼續(xù)中藥外洗以鞏固療效。隨訪近半年,期間患者病情穩(wěn)定,復查未見異常,生活質(zhì)量良好。
按:EGFR-TKI 為熱性之藥毒,耗氣傷津,心為陽臟,五行屬“火”,心氣、心血易為火熱所煎灼,服用EGFR-TKI 一段時間后,心氣、心血虛,血虛化燥生風,心神失守,故皮疹瘙癢劇烈,心悸,眠淺易醒。故從“心”論治,辨證屬心神失養(yǎng)、血虛生風證,治宜養(yǎng)心養(yǎng)血活血,祛風止癢為法。處以四物湯、天王補心丹合消風散加減。“經(jīng)脈者,受血而營之”,心主血脈的功能恢復正常,則血行風自滅。方中當歸、生地黃、白芍補血養(yǎng)血消風,即從“心”論治之意,蟬蛻祛風止癢、透疹消瘡,白蒺藜祛風止癢,外以祛風,內(nèi)以消風,表里同治,標本兼顧;黨參、黃芪、炒白術(shù)補氣生血,含“有形之血不能速生、無形之氣所當急固”之意;知母滋陰潤燥;石菖蒲、柏子仁、酸棗仁、茯苓養(yǎng)心安神;柴胡疏肝、理氣解郁;桔梗宣肺祛痰,且為舟楫之劑,載藥上行于肺;心氣不能推動血行,則血瘀脈中,“氣為血之帥”,氣能行血,故用川芎行氣活血,牡丹皮清熱涼血,活血化瘀,川芎與牡丹皮在這里有“治風先治血、血行風自滅”之意,輔助蟬蛻、白蒺藜祛風止癢;雞內(nèi)金健胃消食;龍葵、白英為治療肺癌的專藥,具有解毒抗癌的作用。二診時患者咳嗽、少量白痰癥狀未見緩急,故予清半夏、陳皮以燥濕化痰、宣降肺氣。諸藥相配,以養(yǎng)心養(yǎng)血,祛風止癢為法,謹守病機,則諸癥自消。
EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹發(fā)生率高,甚則可致治療中斷,嚴重影響肺癌患者生活質(zhì)量。本文基于《素問·至真要大論》所載病機十九條之一“諸痛癢瘡,皆屬于心”的理論,從心主火、心主血脈、心藏神3 個方面探析EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的病因病機,臨床中根據(jù)其辨證的不同,分別予以清心瀉火、涼血止癢,養(yǎng)心養(yǎng)血、祛風止癢,鎮(zhèn)心解郁、安神止癢。雖然EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹與心的生理功能密切相關(guān),但是也涉及其他臟腑,臨床診療過程中應認真揣摩、反復驗證,勿拘泥于從“心”論治,以期為EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹的中醫(yī)治療開創(chuàng)新的途徑。另外,臨床中尚缺乏對從“心”論治EGFR-TKI 相關(guān)性皮疹可行性的進一步的基礎研究,有待日后進行分子生物學層面的拓展研究,為上述觀點提供客觀化的依據(jù),共同助力人類醫(yī)學發(fā)展。