尹全樂，張紅霞，陳旭，周璐，王穎

1天津港口醫(yī)院放射科，天津 300456；2天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化科，天津 300052；3天津醫(yī)科大學總醫(yī)院放射科，天津 300052

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一種自身免疫介導的炎癥性肝病，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、重疊綜合征(overlap syndrome，OS)及IgG4 硬化性膽管炎(IgG4-sclerosing cholangitis，IgG4-SC)等[1]，其中以AIH、PBC 及OS常見。腹部器官的區(qū)域引流淋巴結對清除侵襲性病原體、防止病原體系統(tǒng)性傳播及維持免疫穩(wěn)態(tài)具有重要意義，肝臟作為機體重要的免疫代謝器官，通過門靜脈接收腸道菌群來源的營養(yǎng)物質及內毒素，腸道內穩(wěn)態(tài)破壞會導致免疫狀態(tài)改變及各種肝臟疾病[2-3]。

慢性肝病腹部淋巴結腫大的發(fā)生率為40%～100%，但大多數(shù)研究僅限于采用超聲檢查肝周淋巴結，易受氣體干擾，且存在掃描盲區(qū)，從而可能會導致結果的不同[4]。計算機斷層掃描(computed tomography，CT)具有較高的特異度、敏感度及分辨率，彌補了超聲檢查的多種局限，包括操作者之間的差異及結構的重疊[5]。本研究采用CT 評價AILD患者腹部淋巴結的特點，評估腹部淋巴結對AILD及其他慢性肝病的鑒別診斷價值，并在AILD患者中探討了其與肝炎活躍度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月－2019年12月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院就診的471 例AILD 患者，進行質量控制后，排除335例(腫瘤病史19例，合并病毒性肝炎19 例，合并脂肪肝45 例，合并藥物性肝病37例，無腹部CT 檢查215 例)，最終納入確診且具有完整腹部CT資料的AILD患者136例(包括56例AIH，70 例PBC，10 例OS)，采用歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)指南、美國肝病研究學會(AASLD)指南及巴黎標準分別診斷AIH、PBC及OS[6-8]。另選取65例其他慢性肝病患者作為對照組，包括29例藥物性肝病(drug induced liver disease，DILD)、26 例非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFLD)及10 例酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)。選擇此三種肝病的原因在于其臨床表現(xiàn)及血清學檢測結果與AILD具有較高的重疊性，鑒別診斷有一定的困難。AILD組與對照組的性別構成及年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 AILD組與對照組腹部淋巴結特征比較Tab.1 Comparison of the characteristics of abdominal lymph nodes between AILD group and control group

1.2 檢查方法 所有患者均在首診時、治療開始前行CT 檢查。使用64 排或16 排螺旋CT(美國GE 公司)進行掃描。患者檢查前禁食4 h 以上，在檢查臺上取仰臥位，屏氣進行掃描，掃描范圍自橫膈至恥骨聯(lián)合水平。掃描參數(shù)：管電壓為120 kV，電流為240 mA，螺距默認值1.375︰1，顯示野(field of view，F(xiàn)OV)360 mm，圖像矩陣512×512。采用標準算法重建，獲得1.25 mm層厚連續(xù)軸位無重疊圖像。增強掃描應用高壓注射器在肘靜脈快速注射非離子型碘對比劑(碘帕醇，碘含量370 mg/ml)，按患者體重計算劑量，注射速率為3.0 ml/s，于注入對比劑后30、60、180 s進行掃描。將采集的圖像傳至工作站進行分析。

1.3 CT 圖像觀察及后處理測量 在Dr.Wise Multimodal Research Platform v1.6.2 科研平臺上進行圖像分析，由兩位觀察者獨立對1.25 mm層厚軟組織窗(窗寬400 HU，窗位40 HU)圖像進行分析，記錄腹部腫大淋巴結的位置，包括膈周、肝周、門腔靜脈間隙、胰周、脾周、腸系膜區(qū)、腹主動脈旁及腹股溝區(qū)(圖1)，測量最大層面的長徑(a)及相應的垂直徑(b)，由兩位有十年以上工作經驗的影像醫(yī)師測量的平均值作為終值。兩位觀察者意見不一致時，由第三位高年資影像學專家決策。對長徑大于1 cm 的淋巴結進行計數(shù)并計算淋巴結體積[4]。淋巴結體積=a/2×(b/2)2×4/3π(假設淋巴結為橢球體)[9]。

圖1 腹部多個淋巴區(qū)淋巴結的CT形態(tài)學特征Fig.1 CT morphological features of lymph nodes in multiple abdominal lymphatic regions

1.4 血清生化及肝穿病理學檢查 對136例AILD患者行血清學指標檢查，包括總蛋白(total protein，TP)、白 蛋 白(albumin，ALB)、球 蛋 白(globulin，GLO)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酸轉肽酶(glutamate transpeptidase， GGT)、 總 膽 紅 素(total bilirubin，TBIL)，以及血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA。此外，對77 例AILD 患者進行肝組織活檢，并評估匯管區(qū)炎癥、界板性炎、局灶性壞死及膽汁淤積的形態(tài)學變化。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析或t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗；分類變量以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析肝周淋巴結腫大的危險因素。應用受試者工作特征曲線下面積(AUROC)評估腹部淋巴結腫大對AILD的診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 AILD組與對照組腹部腫大淋巴結的數(shù)目、體積及分布情況 AILD患者的腫大淋巴結常為雪茄狀或卵圓形，邊緣光滑，無融合現(xiàn)象(圖1)。

136 例AILD 患者共有1151 個淋巴結腫大，65 例對照組患者共有300 個淋巴結腫大。AILD 組腹部淋巴結平均體積及數(shù)量均高于對照組(P<0.001)。AIH亞組腹部淋巴結體積及數(shù)量與PBC及OS亞組比較均減少(P<0.05)，NAFLD 亞組腹部淋巴結體積及數(shù)量與DILD 及ALD 亞組比較亦減少(P<0.05，表1)。AILD組膈周、肝周、胰周、脾周、門腔靜脈間及主動脈旁淋巴結腫大發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。AILD組膈周、肝周、胰周、門腔靜脈間、主動脈旁淋巴結腫大的平均體積及數(shù)目均大于或多于對照組(P<0.01)。AILD 組腸系膜及腹股溝淋巴區(qū)淋巴結平均體積大于對照組(P<0.001，表2)。AILD 患者的腹腔腫大淋巴結主要分布于肝周及腸系膜(圖2)。

表2 AILD組與對照組腹部淋巴結在不同淋巴區(qū)的特征比較Tab.2 Comparison of the characteristics of abdominal lymph nodes in different lymph centers between AILD group and control group

圖2 AILD組與對照組腹腔腫大淋巴結在各淋巴區(qū)的分布Fig.2 Distribution of enlarged abdominal lymph nodes in each lymph center in AILD group and control group

2.2 肝周、腸系膜淋巴結對AILD 的診斷價值 鑒于肝周及腸系膜區(qū)淋巴結腫大在兩組患者中占比均較高，本研究將其腫大淋巴結的數(shù)目及體積納入AILD的診斷分析，結果顯示，肝周淋巴結數(shù)目及腸系膜淋巴結體積對AILD 均具有診斷價值(P<0.001)，以肝周淋巴結數(shù)目≥1.5 個作為臨界值，AUROC 為0.787；以腸系膜淋巴結體積≥0.17 cm3作為臨界值，AUROC 為0.678。聯(lián)合此兩項指標，AUROC 為0.816，敏感度高達80.4%(圖3，表3)。

表3 肝周、腸系膜淋巴結對AILD的診斷價值Tab.3 Diagnostic value of perihepatic and mesenteric lymph nodes for AILD

圖3 肝周及腸系膜淋巴結診斷AILD的ROC曲線Fig.3 ROC curve for diagnosis of AILD in perihepatic and mesenteric lymph nodes

2.3 肝周淋巴結腫大與AILD 活動性的關系 鑒于AILD患者肝周淋巴結腫大發(fā)生率高、體積大、數(shù)目多，依此將AILD患者分為兩個亞組，即肝周淋巴結陽性組(114例)與肝周淋巴結陰性組(22例)。分析兩組的血清學指標，結果顯示，肝周淋巴結陽性組血清GLO、AST、ALP、IgG、IgM 水平較肝周淋巴結陰性組增高(P<0.05，表4)。

表4 136例AILD患者中肝周淋巴結陽性組與陰性組的臨床特征比較Tab.4 Comparison of clinical features between positive and negative perihepatic lymph nodes in 136 AILD patients

根據(jù)肝周淋巴結陽性情況將77例行肝組織活檢的AILD患者分為肝周淋巴結陽性組(65例)與肝周淋巴結陰性組(12 例)，肝周淋巴結陽性組界面性肝炎的發(fā)生率高于肝周淋巴結陰性組(P<0.05，表5)。

表5 77 例行肝組織活檢的AILD 患者中肝周淋巴結陽性組與陰性組的病理學表現(xiàn)比較[例(%)]Tab.5 Comparison of pathological features between positive and negative perihepatic lymph nodes in 77 patients with AILD who underwent liver biopsy [n(%)]

以肝周淋巴結腫大為因變量(有=1，無=0)，以界面性肝炎(有=1，無=0)及GLO、AST、ALP、IgG、IgM 水平為自變量進行多因素logistic 回歸分析，結果顯示，IgG水平增高是肝周淋巴結腫大的獨立危險因素(P<0.05，表6)。

表6 Logistic回歸分析肝周淋巴結腫大的危險因素Tab.6 Risk factors for enlarged perihepatic lymph nodes by logistic regression analysis

3 討 論

近年來，AILD的發(fā)病率顯著增高，已成為慢性肝病甚至肝硬化的主要病因之一[10-11]。AILD 亞型各具特點，涉及多種致病機制，在診斷及治療上仍具有很大挑戰(zhàn)[12]。

淋巴結是病原體的主要聚集部位，是防止或限制病原體全身分布的必要過濾器[13-14]。腹部淋巴結腫大對疾病的診斷具有重要的輔助價值，其涉及的疾病主要有良性反應性淋巴結、神經鞘瘤、腹膜后纖維化、結節(jié)病、原發(fā)性或轉移性癌、白血病及腹膜惡性腫瘤等[15]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性疾病特別是自身免疫性肝病中，腹部淋巴結腫大對疾病的診斷及病因推測具有重要價值。Dietrich 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病(原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎及肝腎微粒體抗體陽性慢性肝炎，分別占33%、25%及22%)比非自身免疫性疾病(隱匿性、酒精性及乙肝病毒相關慢性肝炎，分別占16%、12%及10%)更易發(fā)生淋巴結腫大。本研究結果顯示，腹部淋巴結腫大是AILD患者的常見表現(xiàn)，其發(fā)生率高達97%，AILD 組與對照組的性別及年齡差異均無統(tǒng)計學意義。此外，AILD組腫大淋巴結的平均體積及數(shù)量均大于或多于對照組，亞型/亞組分析發(fā)現(xiàn)PBC及OS患者更易發(fā)生腹部淋巴結腫大，提示腹部淋巴結腫大是AILD的重要風險因素。

Dietrich 等[16]采用實時超聲檢測227 例慢性肝病患者，共檢測到42例(占18.5%)腹部淋巴結腫大，主要是門靜脈周圍淋巴結腫大。有研究表明，肝病患者淋巴結腫大特別是肝十二指腸韌帶淋巴結腫大的發(fā)生率較高，其診斷慢性病毒性肝炎的敏感度為70%，特異度為89%[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，腫大的淋巴結分布在腹部不同的部位，AILD 組膈周、肝周、胰周、脾周、門腔靜脈間及主動脈旁淋巴結腫大發(fā)生率明顯高于對照組，提示AILD患者的免疫應答并不局限于肝臟，可能是一種多器官參與的全身性自身免疫性疾病。Braden 等[9]研究了263 例慢性肝病患者，發(fā)現(xiàn)86%伴有病毒性肝炎、90%伴有自身免疫性肝炎、100%伴有原發(fā)性硬化性膽管炎、97%伴有原發(fā)性膽汁性肝硬化且存在肝周淋巴結腫大。肝周淋巴結腫大也是慢性丙型肝炎、急性肝炎暴發(fā)期患者的常見表現(xiàn)[18-19]。肝周淋巴結腫大是自身免疫性肝炎的典型超聲征象[20]。本研究通過CT 掃描發(fā)現(xiàn)，AILD患者的腹部淋巴結腫大主要分布在肝周及腸系膜區(qū)域，肝周是AILD淋巴結腫大的熱點區(qū)域，腸系膜是NAFLD 及ALD 較常見的分布區(qū)域。本研究發(fā)現(xiàn)，肝周淋巴結的數(shù)目及腸系膜淋巴結體積對AILD具有一定的診斷價值，腹部淋巴結腫大尤其是肝周及腸系膜區(qū)域淋巴結腫大在AILD中的占比較高，而腹腔淋巴結腫大作為單一指標在AILD診斷中的價值較低。腹腔淋巴結腫大與其他參數(shù)聯(lián)合應用可能具有潛在的鑒別診斷價值。

淋巴結在結構及功能上主要具有兩個關鍵功能：病原體防御及適應性免疫的協(xié)調[2]。Muller等[21]報道肝臟淋巴結腫大與宿主的免疫細胞反應有關，淋巴結總體積與肝臟壞死炎性標志物及纖維化程度有關。IgG升高是AIH特征性的血清免疫學改變之一，可反映肝內炎性反應的程度[22]。王煒等[23]研究174 例AILD 患者發(fā)現(xiàn)，反映肝細胞損傷的酶學指標ALT、AST 在AIH 組升高最明顯，而反映膽管損傷的指標ALP、GGT在PBC組升高明顯，且AIH組IgG水平高于PBC組及OS組。本研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝病患者的血清學指標均有增高，其中肝周淋巴結腫大的AILD 患者ALP、AST及GLO水平顯著高于肝周淋巴結陰性組，IgM及IgG水平亦明顯高于肝周淋巴結陰性組，且IgG 水平增高是AILD 患者肝周淋巴結腫大的獨立危險因素。由于AILD 患者肝功能可能正常，且其血清學檢測結果可能不典型(如免疫球蛋白水平不高或抗核抗體陰性等)，臨床上易被忽視，導致其診斷較為困難，因此肝臟病理學檢查如界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、局灶性肝壞死及膽汁淤積等對于AILD的診斷有重要指導價值[24]。本研究77例行肝組織活檢的AILD患者中，肝周淋巴結陽性組界面性肝炎的發(fā)生率高于肝周淋巴結陰性組，表明AILD患者肝周淋巴結腫大與疾病活動性有關，IgG與肝周淋巴結腫大的關系最為密切。

本研究的局限性在于病例數(shù)量有限，且為單中心回顧性研究，PSC 樣本量很少，結論偏倚會比較大，而IgG4-SC 易引起多臟器受累，其淋巴結腫大的影響因素較多，故未納入分析。本研究選擇NAFLD、ALD 及DILD 患者作為對照組，有些DILD患者可能并發(fā)AILD，這也可能會影響結果的準確性。此外，淋巴結腫大在AILD發(fā)病機制中的作用有待進一步開展前瞻性多中心研究，以評估其在AILD診斷及隨訪中的價值。