葛喜鳳，崔立剛，李磊

目的 應(yīng)用彈性對比指數(shù)對甲狀腺 ACR-TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)再分層，研究彈性成像對中度可疑結(jié)節(jié)細(xì)化分類的可行性，并與初始 TIRADS 分類系統(tǒng)診斷效能進(jìn)行比較。

方法 納入 136 人 194 例獲得病理結(jié)果的甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)用 ACR-TIRADS 進(jìn)行分類，并測量彈性對比指數(shù)（ECI）。依據(jù) ECI 將 ACR-TIRADS 4 類結(jié)節(jié)細(xì)分為 4a 和 4b。比較兩種方法診斷效能。

結(jié)果 ROC 曲線下面積最大的是加入 ECI 分層的TIRADS（0.872），其次是 ACR-TIRADS（0.868）。但兩者曲線下面積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。加入 ECI 對 TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)進(jìn)行分層后，特異性和陽性預(yù)測值較初始 TIRADS 分類提高。

結(jié)論 ECI 作為應(yīng)變彈性成像半定量的方法，能夠輔助對TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)進(jìn)行分層，提高 ACR-TIRADS 特異性和陽性預(yù)測值。

數(shù)據(jù)顯示，近年來，我國甲狀腺癌發(fā)病率迅速上升[1]。甲狀腺癌的診斷主要依靠超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)（FNAC）活檢。有研究者報道 60%的 FNAC 并非必須[2]。鑒于甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)病率和臨床過度治療的現(xiàn)狀，一些研究者提出了與乳腺結(jié)節(jié)類似的危險分級系統(tǒng)，即甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TIRADS）[3-5]，不同版本的 TIRADS 復(fù)雜且不統(tǒng)一，限制其推廣應(yīng)用。2017 年，美國放射學(xué)院發(fā)布了權(quán)威性的 ACR 版 TIRADS 分類系統(tǒng)[6]，與之前的分類系統(tǒng)具有較大的差別。ACR 版TIRADS 定義了甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)名詞，并賦予結(jié)節(jié)不同超聲征象分值，經(jīng)綜合評估后給出結(jié)節(jié)總評分并進(jìn)行分類。此版 TIRADS 系統(tǒng)便于臨床應(yīng)用，結(jié)節(jié)分類容易實(shí)施。然而，ACR 版 TIRADS 分類中良惡性結(jié)節(jié)的分布概率范圍過大，TIRADS 4 類為中度可疑結(jié)節(jié)，但其惡性的概率僅為 5%～20%，不利于臨床實(shí)際工作中對甲狀腺結(jié)節(jié)的管理。

第 5 版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BIRADS） 已經(jīng)加入乳腺結(jié)節(jié)的彈性成像，已有研究報道加入彈性成像的 BIRADS 敏感性、特異性、準(zhǔn)確性較未加入的 BIRADS 有所提高[7]。在臨床實(shí)踐中，低特異性是二維超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的主要問題，彈性成像的加入有助于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性。本研究嘗試評估應(yīng)用彈性對比指數(shù)（ECI）對 TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)分層后的診斷效能，并與初始 ACR TIRADS進(jìn)行比較，旨在利用彈性成像對中度可疑結(jié)節(jié)進(jìn)行分層，進(jìn)一步精細(xì)化管理甲狀腺結(jié)節(jié)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取 2016 年 12 月 – 2017 年 12 月本院門診或住院治療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①來我院超聲科檢查并擬手術(shù)切除甲狀腺結(jié)節(jié)的患者；②心功能無異常，頸動脈無嚴(yán)重狹窄或閉塞；③同意參加本研究，簽署知情同意書。本研究共評估了 166 人，共 232 個甲狀腺結(jié)節(jié)，其中 1 人無法獲得符合質(zhì)控的 ECI，1 人因未能手術(shù)無法獲得病理結(jié)果，8 人因結(jié)節(jié)呈囊實(shí)性，28 個結(jié)節(jié)因結(jié)節(jié)位置過深被排除本研究。最終本研究共入組 136 人，194 個甲狀腺結(jié)節(jié)入選。本研究通過北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 超聲掃檢 采用 Samsung RS80A 超聲診斷儀，LA4-18B 高頻線陣探頭，內(nèi)置甲狀腺掃查條件，彩色多普勒量程設(shè)置在 3.9 cm/s。

所有患者在手術(shù)前一天進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)超聲掃查并進(jìn)行 TIRADS 分類、ECI 評估。檢查由具有五年超聲工作經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)過 ACR TIRADS培訓(xùn)的同一醫(yī)生進(jìn)行，該醫(yī)生在檢查時并未被告知患者的臨床信息及結(jié)節(jié)的 FNAC 結(jié)果。患者取仰臥位，頸后墊枕，使頭輕度后仰。首先進(jìn)行二維超聲檢查，掃查甲狀腺結(jié)節(jié)的位置、大小、邊界、內(nèi)部回聲、有無鈣化等超聲特征。

1.2.2 ACR-TIRADS 評分 由以下 5 項(xiàng)所得分?jǐn)?shù)的相加確定結(jié)節(jié)的 TIRADS 評分[6]：①內(nèi)部結(jié)構(gòu)（單選）：囊性或幾乎全囊性 0 分，海綿樣 0 分，囊實(shí)性混合性 1 分，實(shí)性或幾乎全實(shí)性 2 分；②回聲（單選）：無回聲 0 分，高或等回聲 1 分，低回聲 2 分，極低回聲 3 分；③形狀（單選）：非豎立生長 0 分，豎立生長 3 分；④邊緣（單選）：光整 0 分，模糊 0 分，分葉或不規(guī)則 2 分，甲狀腺外侵犯 3 分；⑤強(qiáng)回聲灶（多選）：無或伴大彗星尾征 0 分，粗大鈣化 1 分，邊緣鈣化2 分，點(diǎn)狀鈣化 3 分。

確定 ACR-TIRADS 分級[6]：總分 0 分為TIRADS 1 類，總分 2 分為 TIRADS 2 類，總分3 分為 TIRADS 3 類，總分 4～6 分為 TIRADS 4 類，總分 ≥ 7 分為 TIRADS 5 類。

1.2.3 ECI 評估 選定要測量的切面，將靶結(jié)節(jié)置于圖像中央，探頭輕置于皮膚表面保持穩(wěn)定。啟動 ECI 功能，在患者未進(jìn)行吞咽動作時，囑患者屏住呼吸 3～4 s 直至符合儀器質(zhì)控條件（即右上角質(zhì)控條全部變綠），獲得結(jié)節(jié)同側(cè)頸動脈搏動壓力下 4～5 s 結(jié)節(jié)應(yīng)變動態(tài)圖，凍結(jié)圖像。劃定結(jié)節(jié)感興趣區(qū)時，感興趣區(qū)的劃定既可以完全位于結(jié)節(jié)內(nèi)部，也可以包含少量的周邊實(shí)質(zhì)。此時，彈性框內(nèi)硬的區(qū)域顯示為紅色，軟的區(qū)域顯示為藍(lán)色。屏幕的右上角顯示硬度量程。多邊形劃定感興趣區(qū)（應(yīng)避免頸動脈出現(xiàn)在 ROI 中），獲得 ECI 值。根據(jù)結(jié)節(jié)聲像圖特征分別在橫斷面、縱斷面及二維最不均質(zhì)切面分別重復(fù)以上操作，獲得 ECI 值。分別記錄 3 次 ECI 數(shù)值，以獲得的最大值作為ECI 最終數(shù)值。

根據(jù)ROC曲線確定 ECI 最佳界值，對 ACR TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)化分組，分為 4a 類和4b 類。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS version 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料用±s表示。以P< 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為評估良惡性結(jié)節(jié)的最佳界值，應(yīng)用了受試者工作特征曲線（ROC）。以約登指數(shù)最大時為最佳界值。為評估幾種方法診斷效能，計(jì)算每種方法的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、診斷準(zhǔn)確性。使用 MedCalc 13.0 進(jìn)行ROC曲線下面積的比較，及三條曲線下面積的兩兩比較[8]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共 136 人入組，年齡 22～80 歲，平均（46.64±12.28）歲，約 84% 的患者為女性。超聲共發(fā)現(xiàn) 194 個甲狀腺結(jié)節(jié)，腫物最大徑范圍0.3～5.6 cm，平均（1.37±0.95）cm，其中位于甲狀腺右葉 84 個，左葉 102 個，峽部 8 個（表1）。所有病例均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。

表1 病例*一般情況Table 1 General cases* information

2.2 最終病理診斷

本研究所有病例均獲得石蠟病理確診。共194 個結(jié)節(jié)入組，包含 136 個惡性、58 個良性結(jié)節(jié)。具體病理情況見表2。

表2 最終病理診斷Table 2 Final pathological diagnosis

2.3 TIRADS 的診斷表現(xiàn)

2.3.1 結(jié)節(jié)整體的 TIRADS 分類及 ECI 測值分布 甲狀腺結(jié)節(jié) ACR-TIRADS 分類見表3。ACR-TIRADS 1～3 類的惡性率較低，4 類和 5 類惡性率提高至 60.5% 和 91.6%。ECI 陽性的病例在 ACR-TIRADS 1～5 類中所占的比例分別為0%、30%、19.2%、23.7%、73.9%。

表3 TIRADS 分類和危險分層Table 3 TIRADS classification and hazard stratification

2.3.2 可疑超聲特征 對于 136 例惡性結(jié)節(jié)，實(shí)性、低回聲（包含極低回聲）、豎立生長、邊緣不規(guī)則、微鈣化 5 種超聲特征出現(xiàn)的概率分別為99.3%、95.6%、47.8%、83.8%、44.1%。同時含有5 種可疑超聲特征的甲狀腺結(jié)節(jié)可被正確分類到TIRADS 5 類，而分到 TIRADS 4 類結(jié)節(jié)最常有的超聲特征為實(shí)性、低回聲及邊緣不規(guī)則；而錯誤分到 2～3 類的結(jié)節(jié)只有實(shí)性甚至沒有任何超聲可疑特征（圖1）。五大超聲特征中，邊緣不規(guī)則在鑒別診斷良惡性結(jié)節(jié)中的意義最大（AUC0.819），低回聲的敏感性最高，縱橫比的特異性和陽性預(yù)測值最高（表4）。

圖1 惡性結(jié)節(jié)超聲可疑二維特征在 TIRADS 中的分布柱狀圖Figure 1 Distribution histogram of suspicious two-dimensional ultrasonic characteristics of malignant nodules in different TIRADS classification

表4 超聲特征及 TIRADS 總分的診斷效能Table 4 Diagnostic efficiency of ultrasonic characteristics and total TIRADS score

ACR TIRADS 分類ROC曲線下面積為0.868，以 TIRADS 1～3 類診斷為良性結(jié)節(jié)，以TIRADS 4～5 類診斷為惡性結(jié)節(jié)，敏感度為97.1%，特異度為 56.9%，陽性預(yù)測值為 84.1%，陰性預(yù)測值為 89.1%，診斷準(zhǔn)確性 85.1%。

2.3.3 ACR-TIRADS、ECI 及加入 ECI 分層后TIRADS 鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能ROC曲線下面積最大的是加入 ECI 分層后的 TIRADS（0.872），其次是ACR-TIRADS（0.868）。使用MedCalc 13.0 進(jìn)行三條ROC曲線下面積的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)加入 ECI 分層后的 TIRADSROC曲線下面積與初始 TIRADS 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.19）；而兩者與 ECIROC曲線下面積均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.005，P= 0.003）。

加入 ECI 對 TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)（38 例）進(jìn)行分層后，特異性和陽性預(yù)測值較原 ACR TIRADS 分類明顯提高，但伴隨敏感性和陰性預(yù)測值的下降（表5、圖2）。

圖2 TIRADS、ECI 和加入 ECI 分層后的 TIRADS ROC 曲線圖Figure 2 The ROC curve of TIRADS、ECI and ECI-assisted TIRADS

表5 TIRADS、ECI 及加入 ECI 分層后的 TIRADS 的診斷效能Table 5 Diagnostic efficiency of TIRADS、ECI and ECI-assisted TIRADS

3 討論

彈性對比指數(shù)的檢查方法是一種利用頸動脈搏動作為應(yīng)力的應(yīng)變彈性成像。這種方法是基于惡性結(jié)節(jié)比良性結(jié)節(jié)軟硬更不均一[9]。前期研究發(fā)現(xiàn)，良惡性結(jié)節(jié)間 ECI 均值具有差異，但并非所有的惡性結(jié)節(jié)都會有不均一性的改變，如濾泡癌，這就導(dǎo)致了 ECI 的假陰性率增高[10]。但本研究的數(shù)據(jù)顯示，ECI 的特異性明顯高于二維超聲，這提示ECI 應(yīng)用于 TIRADS 4 類分層的可能性。

對于低度可疑結(jié)節(jié)，即 TIRADS ≤ 3 類，其惡性可能小于 5%，可進(jìn)行臨床隨訪；對于高度可疑結(jié)節(jié)，即 TIRADS 5 類，其惡性可能大于 20%，結(jié)節(jié)最大徑大于 1 cm 即可進(jìn)行 FNAC 或手術(shù)治療。TIRADS 4 類是中度可疑的結(jié)節(jié)，惡性率 5%～20%。ACR-TIRADS 對于 4 類的處理建議是大于1.5 cm 進(jìn)行 FNAC，大于 1 cm 進(jìn)行臨床隨訪[6]。然而，在臨床實(shí)踐中，患者對于超聲提示可疑，劃分為 TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)，往往處于過度焦慮的狀態(tài)，傾向于立即進(jìn)行 FNAC 或手術(shù)治療以明確診斷；對于 4 類的細(xì)化分組能夠?qū)梢山Y(jié)節(jié)更精細(xì)分層，盡早篩選出惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，緩解患者的焦慮情緒，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。

Schenke 和 Zimny[11]應(yīng)用應(yīng)變彈性成像和Kawk-TIRADS 評估了 244 個甲狀腺結(jié)節(jié)，其方法為當(dāng) TIRADS ≥ 4c 或（且）彈性表現(xiàn)陽性判定為惡性。發(fā)現(xiàn) TIRADS 本身的診斷效能高于彈性，這在本研究也得到了證實(shí)。并發(fā)現(xiàn)當(dāng) TIRADS 結(jié)合彈性時，其診斷效能下降了，敏感性、特異性由82.6%、87.9% 降低至 80.6%、28%，并得出 TIRADS本身的診斷效能較好，彈性價值微不足道。而本研究認(rèn)為，彈性結(jié)果與 TIRADS 結(jié)果不能簡單相加來判定良惡性，尤其不能只依賴彈性來判定，二維超聲是基礎(chǔ)，彈性結(jié)果是二維超聲的補(bǔ)充。這正是本研究不只根據(jù)彈性進(jìn)行分層的原因。

已有研究者將彈性成像增加到 BIRADS 分類中，并發(fā)現(xiàn)較二維超聲提高了特異性和診斷的準(zhǔn)確性[7,12]。Fleury Ede[7]回顧性地評估了 929 個乳腺結(jié)節(jié)，先根據(jù) BIRADS 進(jìn)行分類，結(jié)節(jié)的彈性結(jié)果被分為軟、中、硬；當(dāng)結(jié)節(jié)處于中間硬度時，保持原 BIRADS 分類不變；當(dāng)結(jié)節(jié)較軟時，BIRADS 分類降至低一級別；當(dāng)結(jié)節(jié)較硬時，BIRADS 分類升至高一級別。發(fā)現(xiàn)當(dāng) BIRADS 結(jié)合彈性成像時，敏感性、特異性和診斷準(zhǔn)確性分別從 93.85%、72.07%、76.64% 提高至 95.90%、80.65%、91.39%。但較少有研究者將彈性補(bǔ)充到 TIRADS 分類中，本研究將 ECI 加入到 TIRADS 4 類中進(jìn)行分層，以 2.85 為界值，將 ECI 值高的分為 4b，ECI 值低的分為 4a；ROC曲線下面積達(dá) 0.872，盡管ROC曲線下面積比較兩者未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但較原 TIRADS 可以提高特異性（從 56.9% 到81.0%）和陽性預(yù)測值（從 84.1% 到 91.3%）。

二維超聲是現(xiàn)行指南中管理甲狀腺結(jié)節(jié)最主要的診斷工具[6,13]。本研究發(fā)現(xiàn)，可疑的超聲特征中低回聲、縱向生長、邊緣不規(guī)則、微鈣化與惡性的病理結(jié)果顯著相關(guān)。在五大超聲特征中，以邊緣不規(guī)則在鑒別診斷良惡性結(jié)節(jié)中的意義最大，其病理基礎(chǔ)為腫瘤的侵襲性生長方式，但邊緣不規(guī)則也可見于甲狀腺炎[14]。五大超聲特征中，低回聲這一特征的敏感性最高，但是特異性差。有研究報道極低回聲的敏感性較低，而特異性較高[15]。對于特異性而言，縱橫比這一特征最高，該超聲表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)是腫瘤相對于其他組織降低了可壓縮性，有研究報道這僅見于 12% 的甲狀腺結(jié)節(jié)，敏感性介于40%～68%，特異性介于 82%～93%[16-17]。

隨著 TIRADS 分級增高，惡性的比例增高。TIRADS 1～3 類的惡性比例較低；這些病變主要是良性的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和濾泡性腺瘤?；颊哌M(jìn)行手術(shù)多因?yàn)榻箲]或者結(jié)節(jié)體積大影響美觀或壓迫氣管，以及懷疑濾泡性腫瘤選擇手術(shù)治療。

本研究共 5 例濾泡癌，TIRADS 分類均陰性（3 例歸為 3 類，2 例歸為 4 類），ECI 均陰性，這與之前的研究[10]一致。濾泡癌常常被漏診。在目前的診斷方法中，濾泡癌的確診依賴于手術(shù)病理，細(xì)針穿刺活檢與術(shù)中冰凍病理均不能確定濾泡性腫瘤的良惡性。在 Sun等[18]進(jìn)行的 meta 分析中發(fā)現(xiàn)，只有 11 例濾泡癌被報道，10 例彈性成像陰性。G?tzberger 等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，3 例濾泡癌中僅有 1 例由于屬于高級別腫瘤階段，因此二維和彈性才表現(xiàn)為陽性。對于濾泡癌這種軟結(jié)節(jié)，彈性似乎沒有幫助，二維圖像中腫瘤的生長方式是決定TIRADS 分類的主要因素。

本研究的局限性在于是以手術(shù)病理作為金標(biāo)準(zhǔn)，雖然避免了以 FNAC 作為金標(biāo)準(zhǔn)所造成的取樣誤差和假陰性率，但入組的病人多為高度可疑惡性的結(jié)節(jié)或?yàn)V泡性腫瘤，這使得本組病例中惡性結(jié)節(jié)的比例（136/194）偏高，并不符合臨床流行病學(xué)的實(shí)際情況。但這也證實(shí)了 ECI 有助于計(jì)劃手術(shù)患者的術(shù)前分層。在我國縣級醫(yī)院尚未完全開展FNAC 的國情下，ECI 評估能夠減少非必需的手術(shù)。

ACR TIRADS 評分可能受到主觀性的影響，需要經(jīng)過培訓(xùn)的住院醫(yī)師以上資質(zhì)的人員實(shí)施，高年資醫(yī)師可能獲得更佳的結(jié)果。本研究中，甲狀腺結(jié)節(jié)的 ACR TIRADS 評分是由一位經(jīng)過 TIRADS評分培訓(xùn)、具有 5 年經(jīng)驗(yàn)的超聲住院醫(yī)生進(jìn)行。另外，本研究只納入了單中心的甲狀腺結(jié)節(jié)，需要多中心、進(jìn)一步的研究來證實(shí)結(jié)果的有效性。

ACR-TIRADS 分類系統(tǒng)易于臨床應(yīng)用，可以對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行初步分層管理。ECI 作為應(yīng)變彈性成像半定量的方法，能夠輔助對 TIRADS 4 類的結(jié)節(jié)進(jìn)行分層，提高 ACR-TIRADS 的診斷效能，該研究為彈性加入到 ACR TIRADS 中作為補(bǔ)充提供了一種方法。