鄭志方 敬小青 劉利蕊 王文濤

承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1.小兒內(nèi)科，2.新生兒科（河北承德 067000）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒科常見的腎小球疾病，雖然77.6%～91.0%的患兒初始治療對激素敏感，但仍有80%～90%的復(fù)發(fā)率，導致該部分患兒需反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，易誘發(fā)激素相關(guān)的不良反應(yīng)而加重腎病癥狀，還可能逐漸進展至終末期腎病，極大影響了患兒的正常生長發(fā)育和身心健康[1-2]。國外尚無針對兒童PNS復(fù)發(fā)因素的相關(guān)研究，國內(nèi)的相關(guān)研究由于地區(qū)不同，影響PNS患兒復(fù)發(fā)的危險因素存在差異[3-4]。本研究旨在分析影響PNS患兒復(fù)發(fā)的危險因素，構(gòu)建預(yù)測模型，指導臨床及時發(fā)現(xiàn)高復(fù)發(fā)風險患兒，針對性實施治療，以改善預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年1月至2020年1月在承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒內(nèi)科診斷為PNS 患兒的臨床資料。納入標準：①符合激素敏感型PNS 的診斷標準[5]；②年齡≤14周歲；③接受誘導緩解及鞏固維持2個階段治療；④隨訪時間≥1年，臨床資料完整。排除標準：①先天性腎病綜合征或紫癜性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性腎病綜合征；②合并嚴重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤等。

本研究符合赫爾辛基宣言，患兒家長均簽署知情同意書。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（No.CYFYLL20190724）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括年齡、性別、居住地、發(fā)病年齡、臨床分型、實驗室指標、依從性、家長PNS疾病了解情況、治療情況[包括尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間（1周內(nèi)連續(xù)3次尿常規(guī)顯示尿蛋白陰性定義為尿蛋白轉(zhuǎn)陰）和輸注白蛋白情況]。臨床分型包括單純型和腎炎型，單純型表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥，高脂血癥和不同程度水腫，而腎炎型除上述表現(xiàn)外，還可能有腎小球源性血尿、反復(fù)或持續(xù)高血壓、腎功能不全、持續(xù)低補體血癥[5]。實驗室指標包括初診時總蛋白、白蛋白、白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血肌酐、血尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及24 小時尿蛋白定量?；純阂缽男圆捎肕orisky 用藥依從性問卷[6]進行評價，分值范圍0～8 分，其中6～8 分為依從性良好，＜6 分為不依從。家長PNS 疾病了解情況參考文獻[4]中PNS護理知識問卷進行評價，圍繞患兒營養(yǎng)、用藥及不良反應(yīng)、并發(fā)癥觀察、護理及復(fù)查等方面，共20題選擇題，每題5分，滿分100分，得分≥80分為認知好，50～79分為認知一般，＜50分為認知差。

1.2.2 隨訪和分組 患兒出院后規(guī)律隨訪尿常規(guī)2年，每月復(fù)查1次，待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后每3個月復(fù)查1次，停用激素后每半年復(fù)查1次。連續(xù)3 天，24小時尿蛋白定量≥50 mg/kg 或晨尿尿蛋白/肌酐比值≥2.0或尿蛋白≥“+++”即可評估為PNS復(fù)發(fā)，半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥4次定義為頻復(fù)發(fā)[5]。根據(jù)復(fù)發(fā)情況，將患兒分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，頻復(fù)發(fā)組和非頻復(fù)發(fā)組。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸模型分析PNS 患兒復(fù)發(fā)與頻復(fù)發(fā)的危險因素，并建立預(yù)測模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型對復(fù)發(fā)或頻復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合PNS 診斷患兒共1 254 例，其中男614 例、女640例，排除862例，包括隨訪時間不足1年457例，臨床資料不完整186例，合并嚴重器質(zhì)性疾病154例，合并惡性腫瘤65 例，最終392 例患兒納入分析，男192例，女200例，中位年齡8.0（7.0～10.0）歲。392例患兒中復(fù)發(fā)266例（復(fù)發(fā)組），未復(fù)發(fā)126例（未復(fù)發(fā)組），復(fù)發(fā)患兒中頻復(fù)發(fā)124 例（頻復(fù)發(fā)組），非頻復(fù)發(fā)142例（非頻復(fù)發(fā)組）。

具有明確復(fù)發(fā)誘因者231 例（58.9%），包括呼吸道感染97 例、消化道感染46 例、蚊蟲叮咬30 例、泌尿系感染18例、口腔感染16例、其他24例。

2.2 PNS患兒復(fù)發(fā)/頻復(fù)發(fā)單因素分析

與未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組發(fā)病年齡較小，IgM水平較低，腎炎類型、依從性不良、家長PNS疾病了解情況差比例以及24 h尿蛋白定量較高，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間較長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與非頻復(fù)發(fā)組相比，頻復(fù)發(fā)組依從性不良、家長PNS 疾病了解情況差比例較高，24 h尿蛋白定量較高，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間較長，初次復(fù)發(fā)時間較短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 PNS患兒復(fù)發(fā)/頻復(fù)發(fā)單因素分析

2.3 多因素logistic回歸分析PNS患兒復(fù)發(fā)影響因素及其預(yù)測模型評價

多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)（表2），發(fā)病年齡增大是PNS 患兒復(fù)發(fā)的獨立保護因素（P＜0.05），臨床分型為腎炎型、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間延長是獨立危險因素（P＜0.05）。建立回歸方程如下：Logit（P）=-14.27-1.85×（發(fā)病年齡）+0.65×（臨床分型）+1.71×（尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間）。Hosmer-lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示，該回歸模型的預(yù)測概率與實際發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（χ2=4.37，P=0.824），模型預(yù)測PNS患兒復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積（AUC）為0.90（95%CI：0.88～0.93）。

表2 多因素logistic分析PNS患兒復(fù)發(fā)影響因素

2.4 多因素logistic回歸分析PNS患兒頻復(fù)發(fā)影響因素及其預(yù)測模型評價

多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，依從性不良、家長PNS疾病了解情況差是PNS患兒頻復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05），初次復(fù)發(fā)時間延長是獨立保護因素（P＜0.05）。見表3。建立回歸方程如下：Logit（P）=-0.52+0.54×（依從性）+0.51×（家長PNS疾病了解情況）-0.09×（初次復(fù)發(fā)時間）。Hosmerlemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示，該回歸模型的預(yù)測概率與實際發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（χ2=6.40，P=0.603），模型預(yù)測PNS患兒頻復(fù)發(fā)的AUC為0.89（95%CI：0.86～0.92）。

表3 多因素logistic回歸分析PNS患兒頻復(fù)發(fā)影響因素

3 討論

PNS臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫、低白蛋白血癥等，其病因及發(fā)病機制目前尚未明確，可能與免疫失調(diào)、炎癥反應(yīng)、遺傳、生活環(huán)境等因素有關(guān)[7]。統(tǒng)計顯示，大部分PNS 患兒對糖皮質(zhì)激素治療敏感，但部分患兒病程反復(fù)，逐漸出現(xiàn)激素耐藥性，引起不良預(yù)后[8]。本研究通過對PNS復(fù)發(fā)患兒臨床資料的分析，發(fā)現(xiàn)納入PNS 患兒中復(fù)發(fā)率為67.9%，其中頻復(fù)發(fā)率為46.6%，復(fù)發(fā)率稍低于既往研究[9]結(jié)果，可能與隨訪時間有關(guān)。半數(shù)以上的復(fù)發(fā)患兒有明確復(fù)發(fā)誘因，其中呼吸道感染、消化道感染最為常見，究其原因在于感染后病原體入侵，介導免疫炎癥反應(yīng)，釋放大量細胞因子，破壞腎小球通透性，再次誘發(fā)蛋白尿。

近年來，采用logistic 回歸模型進行疾病預(yù)測，已成為宏觀流行病學的研究熱點，具有良好的預(yù)測精度[10]。目前，PNS復(fù)發(fā)的影響因素尚未明確，本研究初步構(gòu)建PNS患兒復(fù)發(fā)的風險評估模型，結(jié)果顯示，發(fā)病年齡大是PNS 患兒復(fù)發(fā)的獨立保護因素，腎炎型、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間延長是獨立危險因素，與相關(guān)研究結(jié)果相似[11]。復(fù)發(fā)患兒發(fā)病年齡多為學齡前期，此階段兒童腎功能仍處于發(fā)育階段，免疫功能低下，容易復(fù)發(fā)[12]。腎炎型病程中出現(xiàn)血尿，病理表現(xiàn)為非微小病變，存在激素依賴及耐藥的風險更高，因此，腎炎型患兒復(fù)發(fā)率更高[13]。有研究明確指出血尿與PNS復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[14]。而長期存在大量蛋白尿的患兒腎小球通透性明顯升高，蛋白進入腎小管可直接破壞腎小管上皮細胞結(jié)構(gòu)，而且系膜區(qū)還會沉積大量大分子物質(zhì)，直接損傷系膜細胞，進一步損傷腎功能。尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間越長，復(fù)發(fā)風險也隨之升高[15]。臨床應(yīng)密切關(guān)注PNS患兒臨床特征，對于發(fā)病年齡低、腎炎型、存在血尿者應(yīng)提高警惕，并積極調(diào)整治療方案，促進蛋白尿轉(zhuǎn)陰，預(yù)防PNS復(fù)發(fā)。

進一步分析PNS 患兒頻復(fù)發(fā)的影響因素，發(fā)現(xiàn)依從性、家長PNS疾病了解情況和初次復(fù)發(fā)時間與PNS 頻復(fù)發(fā)存在密切聯(lián)系。PNS 患兒缺乏自我管理能力，治療過程中依從性不佳，需要家長嚴密管理。本研究發(fā)現(xiàn)家長PNS疾病了解情況越差，頻復(fù)發(fā)率越高，提示應(yīng)加強家長健康宣教，改善對營養(yǎng)、感染等方面的干預(yù)，提高依從性，從而降低PNS復(fù)發(fā)率。有研究報道初次復(fù)發(fā)時間較早的患兒，后期病程中會出現(xiàn)激素依賴或頻復(fù)發(fā)[16]，但初次復(fù)發(fā)時間與頻復(fù)發(fā)之間的具體關(guān)聯(lián)機制仍有待深入分析。但有研究顯示，患兒發(fā)病年齡、24小時尿蛋白定量、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間與PNS患兒復(fù)發(fā)頻次有關(guān)[17]，與本文結(jié)果不符，可能與研究對象不同、研究人群居住環(huán)境差異等因素有關(guān)。

綜上，通過驗證顯示預(yù)測模型擬合度較高，可有效區(qū)分復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)、頻復(fù)發(fā)與非頻復(fù)發(fā)患兒，有利于臨床甄別高復(fù)發(fā)風險患兒，制訂針對性干預(yù)措施，減少復(fù)發(fā)。但本研究患兒的隨訪時間尚短，未來還需長時間隨訪并深入分析。