文/Sharon Nowak

目前全球制藥生產(chǎn)廠家正在經(jīng)歷一場(chǎng)徹底的生產(chǎn)方式變革——精心設(shè)計(jì)且穩(wěn)定的連續(xù)制藥平臺(tái)，具有開(kāi)發(fā)時(shí)間更短、制造效率更高的優(yōu)勢(shì)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了多種連續(xù)制藥工藝生產(chǎn)的藥物，包括Vertex 福泰公司生產(chǎn)的用于治療囊性纖維化的Orkambi和Janssen 楊森公司生產(chǎn)的Prezista，這些具有里程碑意義的事件，是全球制藥行業(yè)從批次生產(chǎn)向連續(xù)生產(chǎn)轉(zhuǎn)變的開(kāi)端。

幾家國(guó)際制藥巨頭正在評(píng)估將一些傳統(tǒng)的批次工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)工藝。這些工藝包括連續(xù)直接壓片（或連續(xù)混合)、連續(xù)濕法和干法制粒、連續(xù)包衣和連續(xù)熱熔擠出。所有這些工藝的核心都是失重式喂料機(jī)（如圖1 所示），它負(fù)責(zé)將輔料、活性藥物成分（API)和潤(rùn)滑劑直接輸送到連續(xù)工藝過(guò)程中。本文將概述高精度喂料技術(shù)在連續(xù)制藥工藝中的重要性。

圖1 用于連續(xù)制藥的科倍隆楷創(chuàng)高精度失重式喂料機(jī)

喂料機(jī)精度的定義

為了全面定義喂料機(jī)精度，有必要引申出三個(gè)獨(dú)立且不同的評(píng)價(jià)參數(shù)：重復(fù)性、線性和穩(wěn)定性。重復(fù)性反映喂料機(jī)的出料速率在指定操作點(diǎn)的一致性；線性評(píng)估喂料機(jī)在其整個(gè)工作范圍內(nèi)以要求的平均速率出料的精確度；穩(wěn)定性衡量性能隨時(shí)間而變化的情況。

重復(fù)性是喂料機(jī)用戶最熟悉的性能統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，它可量化出料速率在短期水平內(nèi)的一致性。重復(fù)性對(duì)質(zhì)量保證非常重要，因?yàn)樗梢詼y(cè)量出料流和產(chǎn)品本身的預(yù)期可變性。通過(guò)從出料流中提取一系列固定時(shí)間間隔的連續(xù)樣本，對(duì)其進(jìn)行稱(chēng)重，然后計(jì)算樣本重量的＋/－標(biāo)準(zhǔn)偏差，以所取樣本平均值的百分比表示。

重復(fù)性測(cè)量流速的可變性，而線性報(bào)告喂料機(jī)在整個(gè)喂料工作范圍內(nèi)提供所需平均速率的情況。一個(gè)完美的線性度體現(xiàn)在設(shè)定點(diǎn)與實(shí)際平均喂料速率之間的直線對(duì)應(yīng)關(guān)系。為了進(jìn)行線性測(cè)量，必須從喂料機(jī)的出料中取出幾組定時(shí)取樣樣本。通常情況下，會(huì)在以下各種流速下獲得10 個(gè)連續(xù)的取樣樣本并稱(chēng)重：滿量程的5%、25%、50%、75%和100%（最小的測(cè)試流量應(yīng)在喂料機(jī)的最大速率比下進(jìn)行）。

如果一個(gè)性能完美的喂料機(jī)不能長(zhǎng)期保持其性能，那么它就沒(méi)什么價(jià)值。許多因素都可能導(dǎo)致性能偏差，包括喂料機(jī)類(lèi)型、控制和稱(chēng)重系統(tǒng)穩(wěn)定性、物料的處理特性和可變性、喂料機(jī)的機(jī)械系統(tǒng)維護(hù)以及操作環(huán)境本身。漂移可通過(guò)校準(zhǔn)檢查檢測(cè)出來(lái)，通常只需進(jìn)行簡(jiǎn)單的砝碼對(duì)比稱(chēng)量調(diào)整即可解決。

用戶最終將根據(jù)操作經(jīng)驗(yàn)確定校準(zhǔn)檢查的適當(dāng)頻率。對(duì)于1%～ 5% 范圍內(nèi)的精度要求，體積式喂料機(jī)通常就足夠了，而失重式喂料機(jī)則用于精度為0.25%～1%范圍內(nèi)的應(yīng)用。對(duì)于連續(xù)制藥過(guò)程來(lái)說(shuō)，需要在秒與秒之間實(shí)現(xiàn)高精度的要求，失重式喂料機(jī)必不可少。

連續(xù)操作下的重量喂料與體積喂料對(duì)比

根根據(jù)定義，重量喂料機(jī)以某種方式測(cè)量流量的重量，然后調(diào)整螺桿轉(zhuǎn)速，以達(dá)到并保持所需的設(shè)定值。體積式喂料機(jī)不稱(chēng)重流量，它們通過(guò)在單位時(shí)間內(nèi)輸送一定體積量的物料來(lái)運(yùn)行，并通過(guò)標(biāo)定過(guò)程推斷出重量流量。

本文描述的喂料機(jī)是典型的雙螺桿設(shè)計(jì)，通常用于制藥行業(yè)，因?yàn)樗鼈兏m合流動(dòng)性差的物料或黏性物料。兩個(gè)同向旋轉(zhuǎn)的螺桿允許一個(gè)螺桿對(duì)另一個(gè)螺桿進(jìn)行持續(xù)的“自擦拭”，物料不會(huì)在螺桿套筒中積聚，這樣有助于保持恒定的流量。

體積式喂料

體積式喂料機(jī)的工作原理是在單位時(shí)間內(nèi)輸送一定體積的物料，通過(guò)改變螺桿轉(zhuǎn)速來(lái)改變流量。影響體積式螺桿喂料機(jī)精度的三個(gè)因素分別是：每次螺桿旋轉(zhuǎn)輸送體積的一致性、螺桿轉(zhuǎn)速控制的精度和物料密度的可變性。

通常，體積式喂料機(jī)是開(kāi)環(huán)設(shè)備，無(wú)法檢測(cè)物料密度的變化，更無(wú)法根據(jù)密度的變化而調(diào)整對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)速。由于開(kāi)環(huán)設(shè)計(jì)，螺桿上的物料粘連和喂料機(jī)料斗底部的壓載變化會(huì)改變螺桿每轉(zhuǎn)的體積關(guān)系，導(dǎo)致實(shí)際出料量偏離標(biāo)定值，并且對(duì)外沒(méi)有任何提示或報(bào)警。

相反的，重量喂料機(jī)會(huì)自動(dòng)檢測(cè)并自適應(yīng)這些情況。例如，當(dāng)螺桿喂入極黏物料而發(fā)生粘連時(shí)，體積式喂料機(jī)無(wú)法識(shí)別也無(wú)法做出反應(yīng)。而在重量喂料機(jī)中，控制系統(tǒng)會(huì)檢測(cè)到重量沒(méi)有因物料特性而發(fā)生變化，并發(fā)出警報(bào)或進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

此外，由于體積式喂料機(jī)中的出料速率是與螺桿速度成正比的線性函數(shù)，所以喂料機(jī)和下游工藝設(shè)備無(wú)法檢測(cè)諸如物料溢流等失控狀態(tài)，即使在料斗中使用料位傳感器，也可能因?yàn)橐缌鬟^(guò)程瞬時(shí)且復(fù)雜而無(wú)法及時(shí)報(bào)警，而大多數(shù)重量喂料機(jī)則可以自動(dòng)檢測(cè)這些情況并發(fā)出警報(bào)。

失重式喂料

在連續(xù)制藥過(guò)程中最常用的重量喂料機(jī)是失重式喂料機(jī)。失重式喂料機(jī)直接測(cè)量和控制出料的流量，通常安裝在稱(chēng)重底座上或懸掛在稱(chēng)重傳感器上，并具有良好的物料密封性。

失重式喂料機(jī)由料斗和喂料部分組成，它們與上下游設(shè)備通過(guò)軟連接隔離，杜絕了上下游的應(yīng)力傳導(dǎo)，因此喂料機(jī)可以進(jìn)行連續(xù)稱(chēng)重。如圖2 所示，當(dāng)喂料機(jī)出料時(shí)，系統(tǒng)重量減少，設(shè)備通過(guò)控制螺桿的速度，使單位時(shí)間內(nèi)減少的系統(tǒng)重量等于所需的喂料量。而對(duì)于連續(xù)制藥工藝，喂料機(jī)不僅需要超高精度稱(chēng)重傳感器，同時(shí)還要有快速反應(yīng)的控制系統(tǒng)。

圖2 典型的失重式喂料機(jī)配置圖

在如圖3 所示的重量/時(shí)間的曲線圖中，向下的斜線表示喂料速率設(shè)定值。負(fù)斜率(?W/?T)表示單位時(shí)間內(nèi)所需的系統(tǒng)重量減少。喂料循環(huán)從重量最大的滿載料斗開(kāi)始，隨著喂料的進(jìn)行，測(cè)量的重量會(huì)不斷與斜線上的目標(biāo)重量進(jìn)行比較。兩個(gè)值之間的任何差異都會(huì)觸發(fā)螺桿轉(zhuǎn)速的變化。例如，如果由于材料密度的突然增加而出現(xiàn)過(guò)量出料的情況，檢測(cè)到的料斗物料重量會(huì)低于所需（設(shè)定點(diǎn))重量，從而觸發(fā)螺桿轉(zhuǎn)速降低，以使重量返回到設(shè)定點(diǎn)值。

圖3 失重式喂料原理圖

連續(xù)工藝的補(bǔ)料操作

在連續(xù)工藝中，補(bǔ)料裝置的設(shè)計(jì)對(duì)喂料機(jī)的性能也至關(guān)重要，它不僅會(huì)影響工藝效率，還會(huì)影響操作、工藝安全和最終產(chǎn)品質(zhì)量。

當(dāng)喂料機(jī)料斗內(nèi)的料位過(guò)低時(shí)，則必須進(jìn)行物料補(bǔ)料。在這些短暫且周期性的補(bǔ)料階段，喂料機(jī)一邊進(jìn)料一邊出料，無(wú)法進(jìn)行直接連續(xù)的重量測(cè)定，所以流量控制是通過(guò)體積模式實(shí)現(xiàn)的。傳統(tǒng)的操作方式是，在整個(gè)補(bǔ)料階段保持恒定的螺桿轉(zhuǎn)速，該速度等于補(bǔ)料開(kāi)始時(shí)的螺桿轉(zhuǎn)速。例如，如果在系統(tǒng)檢測(cè)到需要補(bǔ)料時(shí)，螺桿轉(zhuǎn)速為60 rpm，那么在補(bǔ)料期間，螺桿速度將一直保持在60 rpm。補(bǔ)料完成后，喂料機(jī)重新回到失重模式，系統(tǒng)計(jì)算重量并調(diào)節(jié)螺桿到對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)速。

然而，有些物料在料斗底部的密度會(huì)隨著補(bǔ)料時(shí)物料的增加而升高，如果補(bǔ)料階段采用恒定的螺桿轉(zhuǎn)速，則會(huì)造成實(shí)際出料的重量流量大于設(shè)定值，這違背了連續(xù)制藥過(guò)程所需的恒定喂料量。這時(shí)就需要另一種方法來(lái)使螺桿轉(zhuǎn)速在補(bǔ)料過(guò)程中逐漸降低，以補(bǔ)償物料堆積密度的增加。我們可以通過(guò)在控制器中存儲(chǔ)一組稱(chēng)為進(jìn)料系數(shù)的指數(shù)，這些值對(duì)應(yīng)喂料時(shí)的物料密度及其機(jī)械參數(shù)，并在整個(gè)喂料循環(huán)中進(jìn)行計(jì)算，小的進(jìn)料系數(shù)表明在給定重量所需的螺桿轉(zhuǎn)數(shù)高，物料密度低。如圖4 所示，喂料過(guò)程中隨著料斗物料重量的減少，控制器會(huì)測(cè)定并存儲(chǔ)一組多達(dá)100 個(gè)的進(jìn)料系數(shù)，然后，根據(jù)補(bǔ)料過(guò)程中每個(gè)陣列點(diǎn)檢測(cè)到的料斗重量，可以推斷出實(shí)時(shí)的物料密度，再調(diào)用其進(jìn)料系數(shù)陣列值對(duì)應(yīng)的螺桿轉(zhuǎn)速。這樣，在補(bǔ)料過(guò)程中也可以保持重量補(bǔ)料的準(zhǔn)確性。

圖4 連續(xù)喂料工藝中的補(bǔ)料列陣

此外，如圖5 所示，喂料機(jī)補(bǔ)料系統(tǒng)的典型組件還包括位于補(bǔ)料料斗上方的真空上料機(jī)。需要注意的是，控制上料機(jī)操作和喂料機(jī)補(bǔ)料需求的集成補(bǔ)料系統(tǒng)是也是影響整個(gè)工藝精度的關(guān)鍵。

圖5 科倍隆楷創(chuàng)失重式喂料機(jī)搭配真空上料機(jī)

其他需要考慮的設(shè)計(jì)參數(shù)

除了選擇合適的喂料技術(shù)，還必須注意喂料系統(tǒng)組件的整體配置和設(shè)計(jì)。例如，在失重喂料時(shí)，平臺(tái)振動(dòng)或者外界干擾都會(huì)影響重量測(cè)量，從而影響喂料速度的控制。采用無(wú)應(yīng)力傳導(dǎo)的軟連接和防震支架有助于將喂料系統(tǒng)和外界影響隔離。此外，喂料機(jī)本身的稱(chēng)重和控制系統(tǒng)需要具備抗振、抗干擾能力，這樣設(shè)備才能夠區(qū)分物料重量變化和外界振動(dòng)。

在制藥行業(yè)的喂料機(jī)設(shè)計(jì)中，必須考慮整體衛(wèi)生設(shè)計(jì)和cGMP標(biāo)準(zhǔn)，以及安全處理活性藥物成分等因素。此外，還應(yīng)考慮物料和清潔介質(zhì)的特性。當(dāng)處理高活性物料時(shí)，必須考慮喂料機(jī)的整體密封性，以及將物料輸送到喂料機(jī)和從喂料機(jī)輸送到下游工藝的方式。

在很多連續(xù)制藥產(chǎn)線中，空間和人體工程學(xué)設(shè)計(jì)是選擇集成式喂料機(jī)的重要考量因素，比如可以選擇滑軌式底座、喂料機(jī)提升機(jī)構(gòu)或在出口處設(shè)置換向閥等，這些都需要在設(shè)計(jì)階段與喂料機(jī)制造商進(jìn)行溝通和確認(rèn)。