劉宗霖, 孫軼群, 童彤

腫瘤微環(huán)境乏氧被認為是對細胞毒性治療(新輔助放化療)反應(yīng)不佳和腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進展的重要標志[1-5]。目前已有多種技術(shù)被用于評估乏氧如氧電極法、活檢技術(shù)等[6-9]。哌莫硝唑(Pimonidazole)作為一種成熟的乏氧顯像劑可直接顯示細胞低氧區(qū)域,已被廣泛應(yīng)用于腫瘤乏氧成像研究[10]。另外,腫瘤在乏氧微環(huán)境中還會表達諸多的細胞因子,乏氧誘導因子(hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α)作為一種核心轉(zhuǎn)錄因子,通過調(diào)節(jié)多種下游基因的表達如葡萄糖載體-1(glucose transporter-1,GLUT-1)、碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase IX,CA IX)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等,在介導腫瘤的乏氧適應(yīng)性、血管生成、細胞代謝和基因組突變等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11]。研究[12-25]證明這些細胞因子的表達與實體腫瘤的預(yù)后相關(guān)如腦膠質(zhì)瘤、頭頸部惡性腫瘤、肝癌、直腸癌、宮頸癌和前列腺癌并可作為一個預(yù)測信號,協(xié)助早期調(diào)整治療方案。雖然這些技術(shù)具有很高的應(yīng)用價值,但其需要通過手術(shù)切除或其他侵入性方式獲得病變標本,并進行組織學染色才能評估,過程繁瑣,成本較高,因此不能作為常規(guī)臨床檢查手段。鑒于這一局限,越來越多的學者開始探索評估腫瘤乏氧特性的非侵入性方法。

磁共振成像(MRI)是一種廣泛用于腫瘤診斷和分級的無創(chuàng)性檢查技術(shù),能有效地反映腫瘤的形態(tài)學特征。MRI具有多參數(shù)、多序列、多方向的特點,與傳統(tǒng)CT相比,具有更高的軟組織對比度和較高的空間分辨率[26]。同時,隨著越來越多功能磁共振 (fMRI)新技術(shù)的進步和各種量化參數(shù)的引入,使定量評估腫瘤的功能特征成為可能。利用fMRI方法定量評估腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài),已在多種實體腫瘤中得到應(yīng)用,并取得了一些進展。

研究現(xiàn)狀

1.MR擴散成像

擴散加權(quán)成像(diffusion weighed imaging,DWI):是最常用的磁共振技術(shù)之一,它基于水分子的自由擴散原理,可通過表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)來定量反映水分子擴散受限程度。目前,已有部分研究將常規(guī)DWI應(yīng)用于腫瘤的乏氧成像中。在一項腦星形細胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)[27]DWI的多個定量參數(shù)與星形細胞瘤的惡性程度均具有相關(guān)性。其中,細胞密度(cell density,CD)與ADC值可較好地反映HIF-1α的水平。Huang等[28]在肝細胞癌的研究中指出ADC值與HIF-1α水平呈顯著正相關(guān)(r=0.389,P=0.007)。在前列腺癌的研究中[29]ADC值與HIF-1α和VEGF的表達呈負相關(guān)。Yamada等[30]進一步將患者的預(yù)后情況納入研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADC值較低的腫塊型肝內(nèi)膽管癌中基質(zhì)更多、HIF-1α表達更高,并且患者的5年生存率也明顯低于高ADC組。這一結(jié)果再一次證明腫瘤乏氧狀態(tài)對患者預(yù)后的重要影響,也展現(xiàn)出fMRI在預(yù)測患者預(yù)后中的潛力和可行性。但是,也有另外一些研究得出了相悖的結(jié)論。早期研究表明[31,32]ADC值僅與細胞密度相關(guān),而不能反映腫瘤區(qū)域內(nèi)的氧合狀態(tài)。Meyer等[33]在宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)ADC值與VEGF、HIF-1α表達均無統(tǒng)計學意義。Swartz等[34]在口咽癌的研究中也發(fā)現(xiàn)ADC值可反應(yīng)腫瘤分化水平,但與HIF-1α水平并不存在相關(guān)性。一項關(guān)于直腸癌的研究[35]研究者發(fā)現(xiàn)ADC值與VEGF呈負相關(guān),但在pT4期直腸癌中并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性,而ADC值與HIF-1α水平僅存在較弱的相關(guān)性。有Meta分析[36]也得出了相似的結(jié)論,認為ADC值不可用于直腸癌HIF-1α水平的預(yù)測。造成這種矛盾結(jié)論的原因可能在于傳統(tǒng)DWI的成像原理。雖然傳統(tǒng)DWI可提供一定的彌散受限信息,但在真實的細胞微環(huán)境中,DWI信號強度受水分子擴散和微血管灌注的共同影響[37,38]。并且,傳統(tǒng)DWI僅是基于水分子呈高斯運動的理想狀態(tài)的理論進行成像,實際上水分子的擴散受多種細胞結(jié)構(gòu)限制,因此在各個擴散方位上的分布各不相同,呈非高斯擴散運動。隨著b值的升高非高斯運動越明顯[39],這導致僅使用單b值模型的傳統(tǒng)DWI不能準確地反映分子運動狀態(tài)[40],從而不能反映細胞真實的乏氧微環(huán)境。因此,常規(guī)DWI用于乏氧成像的可行性仍有待進一步的研究,目前尚且存在諸多問題有待解決。

體素內(nèi)不相干運動MRI(intro-voxel incoherent movement MRI,IVIM-MRI):是一種基于多b值的雙指數(shù)模型,可將血管內(nèi)水分子產(chǎn)生的信號和血管外擴散水分子產(chǎn)生的信號分離[38],從而同時反映水分子彌散和微循環(huán)灌注狀態(tài)[37]。相較于采用單b值模型的傳統(tǒng)DWI,IVIM-MRI通過計算得到f(體內(nèi)毛細血管容積占整個容積的比值)、Dslow(D反映真實組織中水分子的擴散運動)、Dfast(D*反映毛細血管網(wǎng)的微循環(huán)灌注信息)等定量參數(shù),可更準確地反映腫瘤細胞的真實微環(huán)境狀態(tài)。目前已有部分研究探究其應(yīng)用于乏氧成像的可能性。Homplan等[41]在一項前列腺癌的研究中提出了一種能同時反映氧氣消耗和供應(yīng)的新型乏氧可視化算法,他們發(fā)現(xiàn)由IVIM-MRI擬合的ADC值與CD相關(guān),血容量分數(shù)(fractional blood volume,fBV)與血管密度(blood vessel density,BVD)相關(guān),從而將ADC值與氧氣消耗、BV與氧氣供應(yīng)聯(lián)系起來。并且經(jīng)哌莫硝唑染色證實,利用這種算法得出的低氧分數(shù)與乏氧情況有很強的相關(guān)性。Li等[42]在軟組織肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn)HIF-1α的表達與傳統(tǒng)DWI的ADC值無相關(guān)性,但與D值呈負相關(guān)(r=-0.469),與f值呈正相關(guān)(r=0.572)。肝細胞癌研究中[43]HIF-1α的表達與D值、f值均呈負相關(guān)(r=-0.673;-0.737)。早期宮頸癌中HIF-1α高表達組較低表達組有更高的f值和D值(P=0.02;0.02)[44]。并且,f值也與VEGF表達存在強相關(guān)(P=0.001)[45]。另外,在一項食管癌的研究中發(fā)現(xiàn)[46]D*值與VEGF表達也存在正相關(guān)(r=0.335,P<0.05)。上述研究表明雖然在不同腫瘤中IVIM參數(shù)指標與乏氧相關(guān)因子表達水平的相關(guān)性強弱及方向有所差異,這可能由病理類型、組織學分級或檢查設(shè)備參數(shù)差異等多種因素造成。但較常規(guī)DWI而言,由于其成像原理更加符合真實細胞情況,所以IVIM-MRI在乏氧成像方面表現(xiàn)出更強的可行性,在未來腫瘤乏氧成像中具有廣闊的應(yīng)用前景。

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI):是另一種基于非高斯分布的MRI技術(shù),通常需要使用多個較高的b值和梯度擴散方向才可采集出較為完整的DKI圖像[47]。它通過峰度(kurtosis,K)、平均峰度系數(shù)(mean kurtosis,MK)、軸向峰度系數(shù)(axial kurtosis,AK)、徑向峰度系數(shù)(radial kurtosis,RK)、平均擴散率(mean diffusivity,MD)等參數(shù)來定量描述擴散偏離高斯分布的程度,并可衡量組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度[48]。房亞軍等[49]在兔惡性骨腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)VEGF在腫瘤實性區(qū)與微觀浸潤區(qū)中的表達存在顯著差異(P<0.001),并且MD值與兩個區(qū)域中的VEGF表達均呈負相關(guān)(r=-0.726/-0.697,P<0.05)。Li等[42]將其用于軟組織肉瘤的乏氧研究,發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達水平與MK值呈正相關(guān)(r=0.779),與MD值也呈負相關(guān)(r=-0.588),并且通過分別繪制IVIM和DKI各參數(shù)的ROC曲線,發(fā)現(xiàn)MK值的預(yù)測性能最好。上述研究均顯示出DKI對腫瘤乏氧相關(guān)因子良好的敏感性。腫瘤在低氧條件下HIF-1α表達增強,并誘導下游的VEGF表達是血管生成活動增強。這種乏氧所誘導的新生血管通常形態(tài)不規(guī)則并伴有血管壁完整性受損,從而造成局部組織壞死,加劇局部結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性,導致細胞運動更加偏離高斯分布。這一現(xiàn)象可直接體現(xiàn)在MK值的變化上。另外,結(jié)果也表明與傳統(tǒng)DWI生成的ADC值相比,MD值可更準確地反映組織中復(fù)雜成分引起的水分子的彌散受限情況。但由于目前DKI用于腫瘤乏氧成像的研究極少,僅有上述兩文涉及此類問題。因此,DKI用于乏氧成像的研究潛力巨大,結(jié)論還需經(jīng)過未來更多的研究所論證。

彌散頻譜成像(diffusion spectrum imaging,DSI):除上述擴散成像技術(shù)外,DSI技術(shù)也在近年來逐漸進入研究者的視線。它也是一種基于多b值多方向的成像技術(shù),通過計算q空間衰減回波信號與水分子擴散概率密度函數(shù)的傅立葉關(guān)系,在多個方向上獲得一系列的擴散加權(quán)圖像[50]。廣義分數(shù)各項異性(generalized fractional anisotropy,GFA)為其主要定量指標,可有效反應(yīng)水分子在組織內(nèi)各個方向上的擴散差異性。目前DSI用于腫瘤微環(huán)境乏氧成像的研究鮮有報道。Dovlo等[51]基于傳統(tǒng)的DSI模型開發(fā)了一種新型的相位過濾差分光聲技術(shù),即波長調(diào)制差分光聲雷達(wavelength-modulated differential photoacoustic radar,WM-DPAR)成像可顯著抑制背景吸收并放大兩個光聲信號的差異?；谶@一特點,WM-DPAR成像可檢測到總血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧合度的微小變化,從而有利于腫瘤的早期識別和乏氧微環(huán)境監(jiān)測。通過免疫組化染色的方法,這一結(jié)論在動物實驗上得到了驗證,WM-DPAR成像可較為準確的顯示組織氧飽和度。雖然該研究展示了DSI在腫瘤微環(huán)境乏氧評估中的應(yīng)用潛力,但其掃描時間長、數(shù)據(jù)采樣要求高等特點仍是制約其進一步研究與應(yīng)用的主要障礙。隨著各種新型后處理技術(shù)的引入,未來DSI在該領(lǐng)域的應(yīng)用前景有望進一步拓寬。

2.動態(tài)增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)

DCE-MRI通過靜脈注射順磁性低分子量對比劑,并在短時間內(nèi)記錄多個圖像來研究對比劑在器官或腫瘤中的攝取情況,不僅可計算出相對強度(relative enhancement,RE)、最大相對強度(maximum relative enhancement,MRE)、最大強度(maximum relative enhancement,ME)、流入速率(wash-in rate,WIR)、流出速率(wash-out rate,WOR)、達峰時間(time to peak,TTP)等半定量參數(shù),還可獲得內(nèi)皮轉(zhuǎn)移常數(shù)(endothelial transfer constant,Ktrans)、血管外細胞外腔容積分數(shù)(fractional extravascular extracellular space volume,Ve)、速率常數(shù)(rate constant,Kep)等定量參數(shù)[52],提供腫瘤組織的生理和代謝信息[53]。腫瘤細胞乏氧主要由低血流灌注和高細胞密度造成,DCE-MRI可以潛在地用于識別這些區(qū)域[54]。已有研究表明[55,56]DCE-MRI定量圖像參數(shù)與腫瘤乏氧有顯著相關(guān)性,認為該技術(shù)可用于評估腫瘤乏氧。在宮頸癌[57]和胰腺癌[58]的體外異體移植模型研究中均發(fā)現(xiàn)Ktrans與哌莫硝唑染色結(jié)果呈顯著的負相關(guān)。并且,這一結(jié)果在患者模型中也得到證實[59]。在腦膠質(zhì)瘤的小鼠模型[60]和臨床模型[61]研究中也均發(fā)現(xiàn)Ktrans值和Ve值與HIF-1α的表達存在明顯的相關(guān)性(P<0.001),并且HIF-1α水平與膠質(zhì)瘤惡性程度的分級也有明顯關(guān)聯(lián)(P<0.001)。鼻咽癌的研究中RE值、ME值、MRE值與HIF-1α表達呈正相關(guān)[62], Ktrans值和Kep值與HIF-1α表達呈顯著負相關(guān)[44]。另外,潘江洋等[63]在兔 VX2肝種植瘤模型中也發(fā)現(xiàn)Ktrans值與VEGF表達呈正相關(guān)(r=0.651)。然而,前列腺癌的研究中[64]并未發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)與HIF-1α存在相關(guān)性。目前,相對的非特異性和不同成像設(shè)備之間缺乏方法學標準化仍是DCE-MRI需要克服改進的關(guān)鍵問題,這會使得結(jié)果的重復(fù)性存在困難。鑒于其對腫瘤血流和灌注信息的動態(tài)定量反映的優(yōu)勢,其在腫瘤乏氧成像中的應(yīng)用依然存在潛力。

3.血氧水平依賴MRI(blood oxygen level dependent MRI,BOLD-MRI)

血液中脫氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)。當血液中的脫氧血紅蛋白的濃度增加時,血管周圍的微觀磁場將發(fā)生變化,造成質(zhì)子的T2弛豫時間減少,局部信號降低[65]。BOLD-MRI利用這一原理,通過自旋去相位的速率(R2*)參數(shù)估量脫氧血紅蛋白含量,從而反映腫瘤氧分壓變化及乏氧狀態(tài)[66]。多項研究表明R2*值與氧分壓有顯著聯(lián)系[67,68]。腫瘤R2*和氧誘導ΔR2*與腫瘤乏氧和氧合改善的關(guān)系,也已經(jīng)在一系列臨床前腫瘤模型中得到證實[69-72],R2*值的降低可有效反映體內(nèi)腫瘤氧合程度的增加[73]。研究表明[74]R2*值與哌莫硝唑染色結(jié)果之間存在顯著聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)R2*對腫瘤乏氧的敏感度較高(88%),但特異度較低(36%)。Panek等[75]將BOLD應(yīng)用于頭頸部惡性腫瘤的研究中,檢測到腫瘤自發(fā)的R2*值波動。他們發(fā)現(xiàn)這種波動僅與灌注受損區(qū)域相關(guān),而與慢性乏氧區(qū)域相關(guān)性不佳,進而判斷出腫瘤微環(huán)境中還存在循環(huán)乏氧。另外,McPhail和Robinson[72]在大鼠乳腺腫瘤模型中也發(fā)現(xiàn)了哌莫硝唑加合物與R2*值具有良好的相關(guān)性。矛盾的是處于低氧狀態(tài)的腫瘤數(shù)量越少,R2*值反而更高。這表明R2*值與腫瘤乏氧的關(guān)系還需要在一系列不同類型的腫瘤中得到進一步證實。上述一系列研究表明BOLD-MRI參數(shù)對腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài)有良好的檢測能力,為其進一步應(yīng)用于腫瘤乏氧相關(guān)細胞因子水平的評估提供了可能性。一項乳腺癌的研究中[76]研究者發(fā)現(xiàn)R2*與CA IX水平呈正相關(guān),但與VEGF水平無顯著相關(guān)性。這表明BOLD - MRI可以評估腫瘤的慢性乏氧。然而在探究R2*與腫瘤HIF-1α表達水平的少量研究中結(jié)果卻并不理想。Li等[77]在腎癌的動物研究中發(fā)現(xiàn)HIF-1α水平與腫瘤R2*值不存在相關(guān)性。早期宮頸癌中[45]HIF-1α水平與R2*值存在中度相關(guān)(r=0.491,P<0.001)。乳腺浸潤性導管癌中[78]腫瘤的平均R2*值也僅與HIF-1α水平存在中度相關(guān)(r=0.516,P<0.001)。因此,BOLD-MRI用于腫瘤乏氧相關(guān)因子評估的研究還相對匱乏,還需要大量實驗佐證其應(yīng)用價值。

由于BOLD圖像采集過程中需要通過引入麻醉劑、胰島素誘導低血糖和吸入氣體混合物等方式(改變代謝需求和血流)引起血液氧合狀態(tài)發(fā)生變化,方法較為繁瑣,不適合用于臨床常規(guī)檢查[79]。并且,R2*值與氧分壓并非呈線性關(guān)系[80],R2*值也僅反映血管內(nèi)脫氧血紅蛋白含量,而并不能直接反映腫瘤乏氧狀況。鑒于這一系列的局限性,研究者們開發(fā)出定量BOLD(quantitative BOLD, qBOLD)模型。它在大幅縮短掃描時間的同時保持了較高的信噪比,并可直接測量局部或總體血氧飽和度水平[81-83]。但是,目前只有極少數(shù)的研究將qBOLD應(yīng)用于腫瘤乏氧成像。Bennani-Baiti等[84]在侵襲性乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)氧萃取率(OEF)、氧代謝率(MRO2)、線粒體氧張力(MitoPO2)均可較好反應(yīng)腫瘤的乏氧狀態(tài)和腫瘤的侵襲性。Maralani等[85]在研究侵襲性星形細胞瘤的乏氧情況時應(yīng)用qBOLD生成組織氧飽和度(StO2)圖,發(fā)現(xiàn)CA IX在高StO2位置與低StO2位置之間存在差異。

4.磁共振波譜(magnetic resonance spectrum,MRS)

質(zhì)子的共振頻率與質(zhì)子周圍電子云產(chǎn)生的磁屏蔽作用密切相關(guān)。由于人體內(nèi)各種代謝物中的質(zhì)子所處的化學環(huán)境各不相同,導致這些代謝物的共振頻率出現(xiàn)差異,在MRS上表現(xiàn)為不同的吸收峰位置,吸收峰高度即可反映對應(yīng)代謝物的濃度。正常人體中各種代謝物的濃度總是相對穩(wěn)定的,因此當代謝物濃度發(fā)生變化時即可提示人體內(nèi)存在病理生理變化,這一變化可被MRS敏感識別。目前,這一技術(shù)已廣泛應(yīng)用于腫瘤的乏氧評估,如利用19F-MRS可檢測腫瘤內(nèi)乏氧相關(guān)代謝物2-硝基咪唑的儲留量,以及利用全氟化碳(perfluorocarbon,PFCs)19F-MRS可檢測腫瘤的氧張力變化。近期,O'Neill等[86]通過將鈷(Co)復(fù)合物作為磁共振成像對比劑,利用質(zhì)子磁共振波譜成像(1H-MRS)監(jiān)測從雙磁性Co(III)還原到順磁性Co(II)所引起的水信號變化來監(jiān)測生物還原。腫瘤微環(huán)境乏氧的狀態(tài)下這種Co源生物還原性藥物可被激活,而在常氧健康條件下毒副作用較低。這種方法間接評估了腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài)并為Co源生物還原性藥物用于腫瘤的治療提供了指導。過去的一項研究利用18F-氟米尼達唑(18F-FMISO)PET量化了腦膠質(zhì)瘤的乏氧情況。Ratai等[87]在此基礎(chǔ)上進一步探究1H-MRS作為腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后標志物的潛力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRS標記物N-乙酰天門冬氨酸(NAA)/膽堿(Cho)在腫瘤中(AUC=0.83)和腫瘤周圍區(qū)域(AUC=0.95)均對患者的1年生存有預(yù)測作用,腫瘤中較高的乳酸(Lac)/肌酸水平與較差的預(yù)后密切相關(guān) (AUC=0.79)。雖然上述研究結(jié)果均表現(xiàn)了MRS在腫瘤乏氧檢測中的可行性,但利用該技術(shù)直接對乏氧水平進行評估的研究尚未報道。MRS檢測的物質(zhì)大多不具有特異性,這可能是阻礙其進一步應(yīng)用的重要原因。但是,隨著各種新技術(shù)的引入,MRS對物質(zhì)的特異性識別的能力將得到進一步增強。因此未來有望在腫瘤乏氧定量評估領(lǐng)域得到更深入的應(yīng)用。

5.電子順磁共振成像(electron paramagnetic resonance imaging,EPRI)

人體內(nèi)包括乏氧在內(nèi)的各種病理因素會導致大量的自由基生成,這些自由基均含有至少一個的未成對電子。EPR利用這一原理,通過引入不同的可與自由基結(jié)合的順磁性對比劑,從而檢測自由基在人體內(nèi)的空間分布。目前EPR在腫瘤乏氧微環(huán)境的檢測中已取得了一些進展如通過氧化亞氮、印度墨汁(india ink)、活性炭 (charcoal)和鋰酞菁(lithium phthalocyanine,LiPc)等順磁性對比劑可檢測組織乏氧水平[88]。近期,Swartz等[89]開展了一項關(guān)于EPR血氧計臨床應(yīng)用的系統(tǒng)性多中心研究,通過3種互補形式的材料(印度墨水、OxyChips和可植入諧振器)評估微粒氧敏感EPR的臨床價值,結(jié)果表明OxyChips可使傳感器與對比劑的最大距離擴大至20 mm,這將極大地增強表面諧振器的應(yīng)用,從而對更深層次的腫瘤進行評估。Krzykawska-Serda等[90]在小鼠立體定向MCa4腫瘤組織中,利用三苯甲基自旋探針作為EPR對比劑對乏氧區(qū)域進行評估,并使用ELISA檢測3種乏氧標志物(HIF-1α、VEGF、CA IX),結(jié)果表明EPR識別的低氧部分與HIF-1α、VEGF和CA IX之間具有很強的關(guān)聯(lián)性。這再一次證實了EPR對腫瘤乏氧區(qū)域的識別能力。另外,鑒于目前大多數(shù)確定可用于氧氣水平測量的EPR材料大多不能應(yīng)用于醫(yī)療,Desmet等[91]探究了Carbo-Rep?(一種用作術(shù)前腫瘤定位的液體標記的木炭懸浮液)的磁性特征是否可用于EPR乏氧成像,結(jié)果在Carbo-Rep?中發(fā)現(xiàn)了呈現(xiàn)出高氧敏感性的順磁中心。當切換呼吸源時大鼠的腫瘤中可監(jiān)測到氧合的細微變化。這表明Carbo-Rep?的磁性特征未來有望在臨床EPR血氧儀中進行應(yīng)用。盡管如此,EPR顯像劑大多為非醫(yī)療材料的這一特點依然限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用,故未來還需進一步探索醫(yī)用材料用于EPR現(xiàn)象的可能性。

6.全氟化碳MRI(perfluorocarbon MRI,PFC-MRI)

臨床應(yīng)用MRI大多是基于氫原子核(1H)進行成像。除此之外,基于19F的MRI技術(shù)也已被廣泛報道。由于人體軟組織中不存在19F,故其產(chǎn)生的MR信號完全來自外源性引入的19F對比劑,這造就了其高信噪比及定量成像的特性[92]。目前,PFC納米粒子被認為是19F-MR一種良好的定量對比劑,其化學結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,幾乎不與其他物質(zhì)發(fā)生化學反應(yīng),可與脂質(zhì)載體進入血液循環(huán),最終經(jīng)肺排出體外[93]。同時,PFC具備較強的攜氧能力,當PFC經(jīng)過乏氧組織時,溶解在其中的氧可較容易的被提取,這為其用于腫瘤乏氧成像提供了可能性。目前已有多項研究表明其對組織氧分壓評估的可行性[94-96]。近期,Zhou等開發(fā)了一種搭載PFC和依托泊苷(EP)的Fe3O4中空多孔治療納米平臺(PHMNPs)。結(jié)果表明PHMNPs能夠在較長時間內(nèi)向?qū)嶓w腫瘤輸送氧氣,從而有效地降低腫瘤細胞對低氧誘導的EP抵抗,并同時對氧氣遞送過程進行MR成像。盡管PFC-MRI在乏氧成像中表現(xiàn)出巨大的潛力,但其依然存在一些缺陷有待解決。例如,雖然由于人體內(nèi)缺少19F成就了其高特異性的優(yōu)點,但背景信號的缺失使采樣參數(shù)優(yōu)化及運動偽影的評估變得更加困難。因此,將應(yīng)用于腫瘤乏氧的定量評估還需進一步探索與優(yōu)化。

目前,應(yīng)用fMRI方法評估腫瘤微環(huán)境乏氧水平已取得一定的進展,各種fMRI具有其獨特的優(yōu)缺點,但是在應(yīng)用過程中仍存在諸多問題有待解決。①圖像分割問題:目前大多采用手動分割方式選取ROI,由于各操作者水平不一,加之缺乏統(tǒng)一的分割標準,不同研究者所獲得的分割區(qū)域特征有一定差異。由于腫瘤壞死區(qū)域總是乏氧的,分割時誤將壞死區(qū)域納入將影響最終的結(jié)果。雖然已出現(xiàn)半自動或全自動分割方法,但仍不能應(yīng)用于所有圖像。②影像參數(shù)標準化問題:臨床應(yīng)用中由于各中心、各機器參數(shù)設(shè)置缺乏統(tǒng)一標準,因此難以準確評價和比較不同實驗結(jié)果及成像參數(shù)[97]。③影像-病理匹配性問題:目前大多數(shù)研究僅是采用取平均值的方法,在ROI和病理切片中獲得研究參數(shù),并未對圖像與病理標本進行點對點匹配,這會對結(jié)論可靠性產(chǎn)生影響。雖然已有少量研究應(yīng)用特殊方式提高影像-病理匹配性,如MRI-神經(jīng)導航立體定向活檢技術(shù)(MRI-neuronavigation stereotactic biopsies)[61]與體表標記定位[42]等技術(shù),但仍未開發(fā)出適用于所有腫瘤或區(qū)域的匹配方法。上述問題均會對方法的可行性及結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定的影響?？傊?fMRI乏氧成像擁有廣闊的發(fā)展空間,需要更多的研究證實及確定最佳預(yù)測參數(shù)。并且,隨著影像組學及人工智能等技術(shù)的發(fā)展,研究者可進一步挖掘經(jīng)肉眼無法辨別的高維度特征,從而更深層次的探究細胞微環(huán)境信息,為乏氧的精準識別和可視化提供更多可能性。因此,fMRI日后必將成為探索腫瘤微環(huán)境和腫瘤精準個體化醫(yī)療的重要工具,為腫瘤診療方案的選擇與制訂提供重要的參考與指導。