陳薈竹,汪昕蓉,寧剛

卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)占所有卵巢惡性腫瘤的90%以上[1,2]。EOC具有多種病理類型,據(jù)組織學(xué)、分子遺傳學(xué)及免疫表型改變將其分為5種類型[3,4],包括高級別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)、透明細(xì)胞腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌、粘液腺癌以及低級別漿液性腺癌。不同亞型上皮性卵巢癌的診斷、治療反應(yīng)和疾病轉(zhuǎn)歸各有差異,術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測卵巢癌的組織分型、分期、轉(zhuǎn)移及預(yù)后對臨床決策具有重要意義。

超聲、CT及MRI是常用的影像學(xué)檢查方法,現(xiàn)已廣泛用于卵巢腫瘤的術(shù)前診斷及術(shù)后評估,但這些傳統(tǒng)影像學(xué)診斷方法很大程度取決于影像科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗,缺乏一定的客觀性[5]。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查僅能反應(yīng)圖像的宏觀特征,而忽略了大量肉眼無法識別的腫瘤內(nèi)部紋理特征[6]。因此,臨床醫(yī)生并不能從傳統(tǒng)影像學(xué)方法中獲取更多與卵巢癌診療及預(yù)后相關(guān)的有用信息。

影像組學(xué)是從可視化影像圖像中提取大量圖像內(nèi)部的形狀、紋理等特征并轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)用來分析疾病,比傳統(tǒng)影像學(xué)檢查更具客觀性和可重復(fù)性等優(yōu)勢,從而為臨床診療提供了一種新的評估方法[5]。

本文主要對影像組學(xué)在卵巢癌中的研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)及前景等方面進(jìn)行綜述。

影像組學(xué)方法

影像組學(xué)是2012年由Lambin等首次提出[7],是一項新型的影像學(xué)統(tǒng)計技術(shù)。通過計算機(jī)軟件從可視化影像圖像中提取大量內(nèi)部特征,轉(zhuǎn)化為可用于定量分析的數(shù)據(jù),再基于機(jī)器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計學(xué)方法,篩選出與疾病高度相關(guān)的影像組學(xué)特征,然后進(jìn)行后續(xù)數(shù)據(jù)分析,主要用于腫瘤的診斷、分期、病理分級、療效及預(yù)后評估等,從而指導(dǎo)并優(yōu)化臨床決策。影像組學(xué)分析的流程主要包括:圖像采集、預(yù)處理及腫瘤分割、特征提取及篩選、模型建立與臨床應(yīng)用[8]。

影像組學(xué)在卵巢癌中的研究

1.卵巢癌的診斷與分型

2004年Shih等依據(jù)臨床、組織病理學(xué)和分子遺傳學(xué)的研究對EOC提出了“二元論模型”理論[9],將其分為Type Ⅰ型和Type Ⅱ型[10]。目前針對這兩種類型卵巢癌的鑒別大部分集中在MRI影像組學(xué)的研究上。Zhang等[11]基于MRI影像組學(xué)方法鑒別卵巢腫瘤的良惡性和Type Ⅰ型和Type Ⅱ型腫瘤,結(jié)果顯示在留一法(leave-one-out cross validation,LOOCV)和內(nèi)部驗證法中均表現(xiàn)出良好診斷效能(在鑒別卵巢良惡性腫瘤中的AUC分別為0.9和0.87,Type Ⅰ型和Type Ⅱ型腫瘤中的AUC分別為0.93和0.84),并且在這兩種分類任務(wù)中,Low-high-high short-run high gray-level emphasis、Low-low-high variance以及eccentricity特征表現(xiàn)最好。Jian等[12]在多中心回顧性研究中定量提取T2WI-FS、DWI、ADC和CE-T1WI組學(xué)特征,并建立聯(lián)合放射組學(xué)模型,結(jié)果顯示聯(lián)合放射組學(xué)模型在內(nèi)部驗證和外部驗證中的診斷效能均優(yōu)于4種單參數(shù)放射組學(xué)模型(AUC分別為0.806和0.847)。Qian等[13]也通過定量提取T2WI、DWI、ADC和DCE的MRI組學(xué)特征,并建立傳統(tǒng)模型和聯(lián)合放射組學(xué)模型,結(jié)果顯示這兩種模型在鑒別Type Ⅰ型和Type Ⅱ型腫瘤的AUC分別為0.96,而且聯(lián)合放射組學(xué)模型在早期疾病中有更好的診斷效能。通過上述研究結(jié)果顯示基于MRI影像組學(xué)方法在鑒別術(shù)前上皮性卵巢癌Type Ⅰ型和Type Ⅱ型中具有較好的診斷效能。此外,影像組學(xué)在卵巢良惡性腫瘤診斷及鑒別診斷中也具有一定診斷價值。Song等[14]從動態(tài)對比增強(qiáng)MRI藥代動力學(xué)方法中提取放射組學(xué)特征構(gòu)建2級和3級分類預(yù)測任務(wù)用于鑒別良性、交界性及惡性卵巢癌,結(jié)果顯示2級分類預(yù)測任務(wù)中良性vs交界性、良性vs惡性、交界性vs惡性的AUC值分別為0.899、0.865和0.893,3級分類預(yù)測任務(wù)中AUC值分別為0.893、0.944和0.891,說明基于MRI動態(tài)增強(qiáng)藥代動力學(xué)的組學(xué)方法在鑒別良性、交界性和惡性卵巢癌方面具有較高的診斷效能。此外,多個研究者[15-17]通過基于CT放射組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征構(gòu)建成列線圖(nomogram)分別用于鑒別原發(fā)性卵巢癌和轉(zhuǎn)移性卵巢癌、上皮性卵巢癌與非上皮性卵巢癌以及交界性漿液性卵巢腫瘤和漿液性卵巢癌,結(jié)果均顯示影像組學(xué)方法具有較高的診斷效能。因此,基于MRI及CT影像組學(xué)方法不僅可用于鑒別卵巢癌的組織學(xué)分型,而且還可用于卵巢良惡性腫瘤的診斷與鑒別。

2.卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測

HGSOC是上皮性卵巢癌中最常見且容易復(fù)發(fā)的組織亞型。國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期晚期患者(FIGOⅢ期或Ⅳ期)的總復(fù)發(fā)率約為60%～80%,早期患者(FIGOⅠ期或Ⅱ期)的總復(fù)發(fā)率約為20%～25%[18]。文獻(xiàn)報道[19,20]卵巢癌復(fù)發(fā)的中位時間約為18個月。Lu等[21]通過無監(jiān)督學(xué)習(xí),將提取的4個放射組學(xué)特征的加權(quán)總和作為腫瘤預(yù)后指標(biāo)(RPV),同時將RPV加入臨床預(yù)后指標(biāo)(分期、年齡、和術(shù)后殘留病)中,結(jié)果顯示3個數(shù)據(jù)集中一致性指數(shù)(C-index)都得到不同程度的升高,訓(xùn)練集從0.658到0.739,內(nèi)部驗證集從0.659到0.679,獨立的外部驗證集從0.549到0.690。Wei等[22]經(jīng)最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)選擇4個與復(fù)發(fā)密切相關(guān)的放射組學(xué)特征,然后建立Cox模型預(yù)測晚期HGSOC患者18個月內(nèi)和3年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險,訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和獨立外部驗證集18個月內(nèi)的放射組學(xué)特征預(yù)測準(zhǔn)確率分別為82.4%、77.3%和79.7%,3年內(nèi)分別為83.4%、82%和70%,并將放射組學(xué)特征與年齡、FIGO分期、術(shù)前和術(shù)后CA125、殘余腫瘤及是否絕經(jīng)等臨床指標(biāo)相結(jié)合構(gòu)建成放射組學(xué)nomogram分別預(yù)測高級別漿液性卵巢癌患者術(shù)后18個月(84.1%)和3年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(88.9%)。Chen等[23]通過支持向量機(jī)方法篩選了7個與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)的CT組學(xué)特征,并構(gòu)建臨床模型、單純組學(xué)模型和聯(lián)合模型預(yù)測腫瘤早期復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性,結(jié)果顯示聯(lián)合模型的預(yù)測效能明顯高于臨床模型和單純組學(xué)模型。這些研究說明CT放射組學(xué)特征可以用于輔助臨床特征提高腫瘤早期復(fù)發(fā)的預(yù)測能力。此外,也有學(xué)者通過系統(tǒng)回顧文獻(xiàn)的方式分析CT放射組學(xué)特征在預(yù)測卵巢癌患者總生存期和無進(jìn)展生存期方面的價值,發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)模型可作為卵巢癌患者生存分析的預(yù)測指標(biāo)[24]。以上多項研究顯示CT放射組學(xué)特征可協(xié)助臨床指標(biāo)用于預(yù)測患者術(shù)后的早期復(fù)發(fā)。

3.卵巢癌術(shù)后殘留與患者生存期

手術(shù)中有無殘余腫瘤是HGSOC最重要的預(yù)后因素,有研究已證明殘留腫瘤程度與患者生存之間呈負(fù)相關(guān)系。Rizzo等[25]使用分層聚類方法將這些特征分組成簇,通過卡方檢驗評估每個聚類代表的放射組學(xué)特征與殘余腫瘤和術(shù)后12個月內(nèi)疾病進(jìn)展的相關(guān)性,結(jié)果顯示F2-Shape/Compactness1,F1- GrayLevelCooccurenceMatrix25/0-1InformationMeasureCorr 2,F1-GrayLevelCooccurenceMatrix25/-333-1Inverse Variance與術(shù)后腫瘤殘余風(fēng)險高有關(guān),GrayLevelRunLengthMatrix25/-333RunPercentage,F2 shape/Max3DDiameter和F1-GrayLevelCooccurenceMatrix 25/45-1InverseVariance與術(shù)后12個月內(nèi)疾病進(jìn)展的風(fēng)險高有關(guān),而且在預(yù)測術(shù)后12個月內(nèi)疾病進(jìn)展方面,放射組學(xué)模型明顯優(yōu)于臨床模型。Vargas等[26]用組學(xué)方法評估HGSOC多個轉(zhuǎn)移灶的CT組學(xué)特征與臨床結(jié)果的相關(guān)性,研究表明站點間相似熵(inter-site similarity entropy,SE)、相似水平聚類陰影(similarity level cluster shade,SCS)及站點間相似水平聚類突出度(inter-site similarity level cluster prominence,SCP) 與較短的生存時間相關(guān)。與手術(shù)不完全切除患者相比,手術(shù)完全切除患者的站點間聚類方差(inter-site cluster variance,SCV)、SCS和SCP顯著降低,說明異質(zhì)性越低,腫瘤越容易完全切除。因此,放射組學(xué)定量指標(biāo)可通過空間位點間異質(zhì)性來預(yù)測HGSOC患者的預(yù)后。Meier等[27]擴(kuò)大樣本量,采用與Vargas等相似的方法評估位點間紋理異質(zhì)性參數(shù)與生存率和乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)突變狀態(tài)之間的關(guān)系,結(jié)果表明高SCV和SCP與短的無進(jìn)展生存期有關(guān),高SE與低生存率有關(guān),在BRAC陰性患者中高SCV、SCP和SE值與手術(shù)不完全切除狀態(tài)有顯著相關(guān),但在BRAC陽性患者中無相關(guān)。以上這些研究雖然都是小樣本,但均說明放射組學(xué)方法可作為一種無創(chuàng)方法用于預(yù)測術(shù)中有無腫瘤殘余,從而輔助臨床醫(yī)生制訂個性化治療方案,提高治療效果。

4.卵巢癌分子生物學(xué)機(jī)制預(yù)測

HGSOC依據(jù)分子分型可以分為4類,其中間質(zhì)型的預(yù)后較差,這也是高級別漿液性卵巢癌患者對治療反應(yīng)和預(yù)后結(jié)局不同的原因[28]。臨床上確認(rèn)患者的分子分型不僅檢測成本高,而且耗時,因此需要一種無創(chuàng)且經(jīng)濟(jì)有效的方法來預(yù)測患者的分子分型,指導(dǎo)臨床對患者進(jìn)行個性化治療。Lu等[21]通過機(jī)器學(xué)習(xí)提取4個與總生存顯著相關(guān)的CT組學(xué)特征,并通過加權(quán)總和為每個腫瘤患者提供一個放射組學(xué)預(yù)后指標(biāo)(RPV),與現(xiàn)有預(yù)后指標(biāo)(如CA125和轉(zhuǎn)錄組的分子亞型)相比,RPV預(yù)測預(yù)后的效能更高,而且高RPV與原發(fā)性化療耐藥、無進(jìn)展生存期短和手術(shù)效果差有顯著相關(guān)。分子生物學(xué)方面RPV與基質(zhì)標(biāo)志物纖維連接蛋白水平呈正相關(guān),即高RPV與高比例的腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞有關(guān),低腫瘤細(xì)胞含量與高間質(zhì)含量成反比,此外,DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response,DDR)在低RPV的腫瘤中被激活。上述這些研究表明影像組學(xué)特征不僅可以作為預(yù)后指標(biāo),還可以用于指導(dǎo)臨床進(jìn)行個性化治療,比如低RPV的患者可能受益于DDR抑制劑(PARPi)和免疫治療(antiPD1/PDL1)。

5.卵巢癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測

淋巴結(jié)狀態(tài)對EOC患者FIGO分期具有重要影響。Ⅲ-Ⅳ期高級別漿液性卵巢癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)75%,Ⅰ-Ⅱ期患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約25%[29,30]。Chen等[31]通過CT影像組學(xué)方法提取了與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的9個組學(xué)特征并構(gòu)建成單純組學(xué)模型,并與傳統(tǒng)CT報告的淋巴結(jié)狀態(tài)模型進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)兩者的診斷效能無統(tǒng)計學(xué)差異,內(nèi)部驗證集中的AUC分別為0.753和0.717,但是將這兩者聯(lián)合構(gòu)建成放射組學(xué)nomogram后其診斷效能明顯提高,訓(xùn)練集和內(nèi)部驗證集的AUC分別為0.821和0.843,而且該模型在CT報告淋巴結(jié)陰性組中也表現(xiàn)出了較好的預(yù)測效能(平均AUC=0.82),說明放射組學(xué)可以用于提高臨床診斷高級別漿液性卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。

6.卵巢癌BRCA基因預(yù)測

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)包括BRCA1和BRCA2,是重要的抑癌基因,其編碼產(chǎn)物參與DNA損傷同源性重組修復(fù),BRCA1/2基因突變起源于生殖細(xì)胞,顯著增加乳腺癌、卵巢癌以及其他相關(guān)腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。BRCA1/2基因突變型卵巢癌患者對鉑類藥物敏感,無進(jìn)展生存期較高,預(yù)后較好。Liu等[32]基于增強(qiáng)CT圖像的二維和三維放射組學(xué)模型預(yù)測EOC患者BRCA基因突變的診斷價值,發(fā)現(xiàn)二維、三維以及二維+三維聯(lián)合模型在驗證集中預(yù)測BRCA基因突變的AUC值分別為0.78、0.75和0.82,說明這3種放射組學(xué)模型均能較好的預(yù)測BRCA基因突變。此外,在一項多中心大數(shù)據(jù)研究中[33]基于CT放射組學(xué)和深度學(xué)習(xí)的方法預(yù)測BRCA基因突變,發(fā)現(xiàn)CT放射組學(xué)模型和深度學(xué)習(xí)模型的預(yù)測效能較低,AUC值分別為0.46～0.59和0.48～0.50,但是將臨床指標(biāo)加入放射組學(xué)模型后預(yù)測效能得到顯著提高,AUC值為0.74,這一項研究也強(qiáng)調(diào)了放射組學(xué)研究需要標(biāo)準(zhǔn)化以及多中心外部驗證的必要性。

7.卵巢癌術(shù)前預(yù)測腹膜種植轉(zhuǎn)移

腹膜種植轉(zhuǎn)移是卵巢癌的主要轉(zhuǎn)移方式,腹膜種植轉(zhuǎn)移的早期診斷對于提高卵巢癌術(shù)前分期準(zhǔn)確性和指導(dǎo)個性化治療具有重要意義,也是評估預(yù)后的重要因素。Ai等[34]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT組學(xué)特征或者CT組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征在預(yù)測卵巢癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移(腹膜種植轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接浸潤等)中具有較高的診斷效能,術(shù)前CT組學(xué)特征模型、臨床模型和聯(lián)合模型的AUC值分別為0.82、0.83和0.86。此外,也有多位學(xué)者通過基于多序列、多參數(shù)MRI組學(xué)特征構(gòu)建成列線圖(nomogram)用于術(shù)前預(yù)測卵巢癌患者腹膜種植轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示MRI組學(xué)特征可作為術(shù)前預(yù)測卵巢癌患者腹膜種植轉(zhuǎn)移的有效定量方法,且在預(yù)測卵巢癌腹膜種植轉(zhuǎn)移上具有較好的診斷效能[35,36]。

8.卵巢癌術(shù)前預(yù)測化療藥物反應(yīng)

卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后再輔以鉑類化療藥物治療,大多數(shù)患者對該藥物反應(yīng)良好,但是大約15%的患者會對鉑類化療藥物產(chǎn)生初始耐藥性并在6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Yi等[37]通過構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)聯(lián)合基因組(人硫酸脂酶1的單核苷酸多態(tài)性)數(shù)據(jù)模型,以及基于治療前CT圖像的放射組學(xué)模型預(yù)測卵巢癌治療的鉑賴藥性,發(fā)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)聯(lián)合臨床病理、CT組學(xué)特征及基因組數(shù)據(jù)具有較高的診斷效能,AUC值在訓(xùn)練集和驗證集中分別為0.993和0.967,說明基于CT放射組學(xué)特征結(jié)合基因組數(shù)據(jù)模型有助于預(yù)測卵巢癌治療中的鉑耐藥。另一項研究[38]以化療反應(yīng)評分作為金標(biāo)準(zhǔn),通過CT放射組學(xué)方法預(yù)測HGSOC患者初始新輔助化療后(NACT)的反應(yīng),結(jié)果顯示CT放射組學(xué)不僅可以及時無創(chuàng)的預(yù)測新輔助化療后的反應(yīng),而且將放射組學(xué)特征添加到體積測量中,還可以提高預(yù)測模型的診斷效能,并且在外部測試集中具有魯棒性。因此,影像組學(xué)方法在卵巢癌術(shù)前預(yù)測化療藥物反應(yīng)方面具有一定的診斷價值。

影像組學(xué)在卵巢癌研究中挑戰(zhàn)與前景

影像組學(xué)是一種新興方法,已廣泛應(yīng)用于很多腫瘤的研究中,特別是肺癌,但是在卵巢腫瘤研究領(lǐng)域中仍然處于初步階段。目前影像組學(xué)研究仍然面臨很多問題,首先是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化[39,40],如在不同的研究中掃描機(jī)器及其參數(shù)、病灶的分割方式及組學(xué)特征提取過程是存在差異的[39],很難比較和重現(xiàn)結(jié)果,因此,在將來的研究中對影像組學(xué)分析的每個步驟制定標(biāo)準(zhǔn)化方案,從而獲得標(biāo)準(zhǔn)化的組學(xué)特征[39]才會得到客觀的結(jié)果,增加各研究之間可比性,更有利于影像組學(xué)方法在臨床實踐中的應(yīng)用[39]。其次,由于卵巢腫瘤的病理類型多,生長迅速,很多腫瘤體積大、形態(tài)不規(guī)則、成分多變、伴大量腹水及種植轉(zhuǎn)移灶,所以手動勾畫ROI不僅耗時、費力,而且存在觀察者間差異,因此,目前有待開發(fā)一種能夠精準(zhǔn)地半自動化及自動化分割整個腫瘤的軟件[39]。此外,影像組學(xué)方法在卵巢腫瘤研究中的主要研究對象是以上皮性卵巢癌中的高級別漿液性卵巢癌為主,而其他類型如性索間質(zhì)腫瘤及生殖細(xì)胞腫瘤的研究幾乎沒有,雖然這些腫瘤的發(fā)病率不高,但是這些類型腫瘤的發(fā)病年齡較早,有些組織類型惡性程度高,轉(zhuǎn)移早,復(fù)發(fā)快[41],因此有待影像組學(xué)方法提出新的診療思路。

影像組學(xué)是一種新型且無創(chuàng)的方法,將影像組學(xué)特征與分子生物學(xué)、病理學(xué)及臨床信息相結(jié)合,可為卵巢腫瘤的診斷、治療和隨訪提供更多的有效信息。臨床應(yīng)用方面影像組學(xué)特征不僅可作為預(yù)后指標(biāo),還可用于指導(dǎo)臨床進(jìn)行個性化治療。隨著將來影像組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化方法的制定,組學(xué)特征提取的質(zhì)量增高,研究結(jié)果也會越準(zhǔn)確,可增加各研究之間的可比性和重現(xiàn)性,實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享,為卵巢腫瘤精準(zhǔn)化治療提供更有力的支持。