劉渝,李勇,陳茜,唐銘悅,楊陽,鄔穎華

腎癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,男性約占所有確診腫瘤的5%,女性約為3%[1]。自20世紀70年代以來,全球腎癌發(fā)病率持續(xù)上升,大多數(shù)國家的平均年增長率為2%～3%[2]。近年來,我國農(nóng)村地區(qū)腎癌發(fā)病率也顯著升高,一項針對《中國腫瘤登記年報》2005年～2015年數(shù)據(jù)分析表明2015年我國農(nóng)村腎癌粗發(fā)病率為2.74/10萬,較2005年上升140.4%[3]。此外,我國腎癌死亡率也呈上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計1990年～2019年中國腎癌死亡率以平均每年2.04%的速度波動上升[4]。目前,腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的病因及具體生物學機制未明,文獻表明吸煙、肥胖、高血壓及慢性腎臟疾病是公認的RCC 4大危險因素,肥胖在RCC發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要[1]。同時,近年來研究表明腹腔內(nèi)臟脂肪在輔助RCC生物侵襲性及預后評估中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)將腹腔內(nèi)臟脂肪在RCC生物侵襲性及其預后評估中的作用綜述如下。

脂肪組織及其與疾病的關(guān)系

人體脂肪分為皮下脂肪(subcutaneous adipose tissue,SAT)與內(nèi)臟脂肪(visceral adipose tissue,VAT),SAT約占體內(nèi)脂肪的80%,VAT存在性別差異,男性約占10%～20%,女性約占5%～8%[5]。脂肪組織是一種動態(tài)的細胞復合體,含有脂肪細胞、血管、神經(jīng)結(jié)構(gòu)、前脂肪細胞及免疫細胞等[6],可通過內(nèi)分泌和旁分泌參與維持人體局部和整體的內(nèi)穩(wěn)態(tài),并影響某些疾病的發(fā)生如脂肪組織與糖尿病、高血壓、缺血性冠狀動脈疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。同時,在疾病進展方面脂肪組織也起著重要作用。李等[8]發(fā)現(xiàn)股四頭肌脂肪墊和股前脂肪墊形態(tài)和磁共振信號特征可能影響膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。范等[9]通過對胰周脂肪進行紋理分析成功預測了早期急性胰腺炎的病情進展。

此外,脂肪細胞分泌脂肪因子、炎癥細胞因子及腫瘤壞死因子等多種生物介質(zhì)[10],肥胖可使其功能失調(diào)、分泌紊亂,進而影響RCC發(fā)生發(fā)展[11,12]。脂聯(lián)素是一種由白色脂肪組織分泌的30-kD蛋白,具有胰島素增敏、抗炎、抗動脈粥樣硬化和抗癌特性[13],而腹腔VAT增加可能會降低其表達,促進腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的發(fā)生[14,15]。此外,DDX11 mRNA在侵襲性ccRCC中顯著表達[16],且與腹腔VAT含量呈反比,通過對腹腔VAT的測量可準確預測ccRCC的侵襲性[17]。ccRCC中大量表達的CD36 mRNA基因可能影響脂肪代謝使VAT%[VAT/(VAT+SAT)×100%]增加,進而影響ccRCC的發(fā)生發(fā)展[18]。Wang、Hu等[19,20]研究認為腹腔VAT在RCC亞型及組織學分級的影像診斷中發(fā)揮重要作用。早期RCC以手術(shù)治療為主,超重和肥胖患者具有顯著的預后優(yōu)勢[21]。研究表明腹腔VAT是RCC術(shù)后預后的重要因素之一[22],并與轉(zhuǎn)移性RCC靶向治療及其預后有關(guān)[23]。

腹腔內(nèi)臟脂肪含量的測量方法

目前,腹腔VAT測量的主要方法有:人體測量法、三維人體掃描、生物電阻抗分析、超聲波測量、雙能X線測量、計算機斷層掃描(CT)和磁共振(MRI)成像測量,但僅CT和MRI可直接測量腹腔VAT含量[24]。其通過將薄層CT圖像導入軟件中以設(shè)定的CT值自動確定腹腔內(nèi)臟脂肪組織范圍,并計算其體積直觀反映腹腔VAT的分布情況[25]。

但鑒于腹腔內(nèi)臟脂肪總體含量的測量條件較為苛刻,有學者嘗試改進其測量方法。Furukawa等[26]運用0.5mm層厚的薄層CT將人體從肝臟頂部到骨盆底部進行掃描,發(fā)現(xiàn)在臍水平上測量的腹腔內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area,VFA)與腹腔內(nèi)臟脂肪體積之間有很強的相關(guān)性。類似地Cheng等[25]研究表明從T12/L1到L5/S1椎間隙及臍水平上測量的腹部皮下脂肪面積(subcutaneous fat area,SFA)及內(nèi)臟脂肪面積與其各自的體積高度相關(guān)(r=0.89～0.98)?；谝陨涎芯扛骨荒毑縑FA值能夠準確反映VAT含量,簡化了VAT測量,為腹腔VAT定量評估奠定了重要基礎(chǔ)。

腹腔內(nèi)臟脂肪在腎細胞癌生物侵襲性評估中的作用

腹腔VAT與RCC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密且研究表明腹腔VAT在RCC病理分型及組織學分級診斷中具有重要意義。Zhu等[27]運用術(shù)前VAT%評估cT1a期RCC組織學分級的研究表明,VAT的增加與更高的Fuhrman分級密切相關(guān)。類似地Keehn等[28]研究也表明高VFA的小腎細胞癌患者具有更高的Fuhrman分級,同時,VFA越高術(shù)前腎功能越差。此外,VAT與RCC病理亞型相關(guān)。Wang等[19]一項多中心研究發(fā)現(xiàn)VFA每增加10 cm2,ccRCC的概率增加6%。類似地翁等[29]測量了212例RCC患者術(shù)前VFA、SFA、PFA(腎周脂肪面積)及PFA%[PFA/(VFA+SFA)×100%],發(fā)現(xiàn)ccRCC患者VFA高于其它病理亞型,且高PFA%預示著更高的Fuhrman分級。Liu等[30]分析了191例ccRCC與乏脂性腎血管平滑肌脂肪瘤患者的身體成分,發(fā)現(xiàn)較高的VFA是識別ccRCC最有效的指標,截斷值為69.99 cm2,AUC值為0.84。

Hu等[20]注意到人體脂肪分布的性別差異——男性傾向積累更多的VAT,女性積累更多的SAT[31],Hu將ccRCC患者VAT按性別分類,發(fā)現(xiàn)只有高rVFA[VFA/(VFA+SFA)]的女患者具有更高Fuhrman分級?？赡茉蚴桥詢A向積累SAT,與男性相比對VAT積累的耐受性更小,一旦超過可耐受的VAT范圍,可能會增加患癌風險。rVFA較高的女性激活的雌激素β受體更少,這可能對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有一定的促進作用。類似地為避免性別影響,Guo等[32]分別測量了不同性別的VAT評價腎透明細胞癌T分期,發(fā)現(xiàn)無論在男性還是女性中高T期ccRCC患者均比低T期患者表現(xiàn)出更多的rVFA。

腹腔內(nèi)臟脂肪與腎細胞癌術(shù)后預后的關(guān)系

早期RCC以手術(shù)治療為主,腹腔VAT與RCC術(shù)后療效及預后關(guān)系密切。Naya等[33]分析了117例經(jīng)手術(shù)治療的男性ccRCC患者的身體成分,發(fā)現(xiàn)腎細胞癌I期患者的VAT明顯高于更晚期,且高VAT患者微血管侵犯更少、原因特異性生存率更高。類似地一項多中心研究表明超重是RCC患者的一個獨立預后因素,且VFA越低患晚期RCC的風險越高[34]。然而,有趣的是Park等[35]運用VAT%對局限性RCC患者腫瘤預后的研究表明高分級、高分期RCC發(fā)病率隨VAT%的增加而增加,且VAT%與疾病復發(fā)風險之間呈U型關(guān)聯(lián)。此外,Kaneko等[36]研究表明高VFA是預測局限性ccRCC患者術(shù)后無復發(fā)生存期的陽性生物標志物,且5年無復發(fā)生存率為88.7%。類似地一項針對2187例RCC腎切除術(shù)患者的回顧性研究表明高VFA患者具有明顯更長的癌癥特異性生存期和總生存期,且預后趨勢更好[37]。Zhai等[22]研究了術(shù)前VFA與腹腔鏡根治性腎切除術(shù)患者短期預后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)高VFA患者具有更高的手術(shù)復雜性、術(shù)后發(fā)病率、術(shù)后住院時間和住院費用。此外,Olivero等[38]發(fā)現(xiàn)RCC根治術(shù)患者的VAT比率可準確預測AKI的發(fā)生及CKD分期的惡化。

Nguyen等[39]將VAT的性別差異與腫瘤糖代謝基因結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)SETD2和BAP1基因突變僅富集在高糖酵解的女性患者中。rVFA>30.9%的女性患者死亡風險更高,且糖酵解基因的表達與性別有關(guān),同時具有低rVFA和低糖酵解的女性患者預后更好?？赡艿脑蚴强焖僭鲋车哪[瘤細胞需要增加以葡萄糖、氨基酸或脂類形式存在的營養(yǎng)消耗,營養(yǎng)儲存的性別差異可能影響腫瘤對營養(yǎng)的獲取,從而導致患者不同的預后表現(xiàn)。

腹腔內(nèi)臟脂肪與轉(zhuǎn)移性腎細胞癌靶向治療及其預后的關(guān)系

轉(zhuǎn)移性RCC以全身藥物治療為主,靶向治療是轉(zhuǎn)移性RCC一種重要的治療方式,腹腔VAT與轉(zhuǎn)移性RCC靶向治療及其預后關(guān)系密切。在一項將抗血管生成藥物作為一線治療的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者的研究中Ladoire等[40]發(fā)現(xiàn)VAT增加與死亡風險增加相關(guān),高VFA患者并不能從VEGF靶向治療中獲益。然而,與之相反Steffens等[41]分析了116名類似受試者的身體成分,發(fā)現(xiàn)治療前高于平均水平的VFA和SFA患者具有更長的無進展生存期和總生存期。此外,Gu等[42]分析了124例接受靶向治療的晚期RCC患者的身體成分,發(fā)現(xiàn)治療前高VAT指數(shù)(VFA/身高2)和SAT指數(shù)(SFA/身高2)與更長的總生存期相關(guān),且低VAT患者的死亡率是前者的兩倍。

Park等[23]對轉(zhuǎn)移性ccRCC患者VAT與舒尼替尼藥物耐受性及安全性的關(guān)系進行研究,發(fā)現(xiàn)VAT指數(shù)與早期舒尼替尼誘導的劑量限制毒性顯著相關(guān),低VAT指數(shù)患者具有更低的劑量限制毒性和更短的無進展生存期。可能的原因是舒尼替尼主要通過基于肝臟的CYP450酶和CYP3A4酶進行代謝,而高VAT患者使舒尼替尼通過CYP3A4酶的代謝減少,舒尼替尼濃度升高,導致劑量限制毒性上升。且高VAT通過釋放包括脂聯(lián)素在內(nèi)的具有抗炎和抗血管生成作用的脂肪因子,使患者的無進展生存期延長。

腹腔VAT與RCC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密,且在RCC的生物侵襲性及預后評估中具有重要意義。作為RCC生物侵襲性評估指標,高腹腔VAT往往預示著惡性程度更高的病理亞型及組織學分級。此外,在RCC術(shù)后及經(jīng)靶向治療的轉(zhuǎn)移性RCC患者中,腹腔VAT的積累與更長的無進展生存期及總生存期相關(guān)。然而,目前腹腔VAT在RCC生物侵襲性及預后評估方面的研究仍有不足:第一,雖然研究表明腹腔VAT在輔助RCC生物侵襲性及預后評估中發(fā)揮重要作用,但大多數(shù)為小樣本、回顧性研究,因此還需要更大規(guī)模的前瞻性研究進一步評估腹腔VAT對RCC的影響。第二,應該更加關(guān)注腹腔VAT分布的性別差異,在以往大多數(shù)研究中并沒有將其作為一個重要的影響因素進行研究,這可能導致某些研究結(jié)果存在偏差。第三,目前對于腹腔VAT與RCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系多停留在臨床研究方面,并未對其具體機制進行更深入的闡釋,因此需要進一步研究腹腔VAT在RCC發(fā)生發(fā)展中的潛在生物學機制?？傊?腹腔VAT在RCC的生物侵襲性及預后評估方面意義重大,值得進一步研究。