李春，彭慧芳，張穎裕

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，1 內(nèi)分泌科，2 內(nèi)分泌遺傳代謝實(shí)驗(yàn)室，洛陽(yáng) 471023

隨著人們生活習(xí)慣與飲食結(jié)構(gòu)的變化，2型糖尿病的患病率逐年升高，且逐漸趨于年輕化［1-2］。2型糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是引起終末期腎病的原因之一，其嚴(yán)重影響了患者的腎功能及生活質(zhì)量［3-4］。發(fā)生并發(fā)癥的2型糖尿病腎病患者早期若能得到有效治療，可較大程度預(yù)防患者發(fā)生終末期腎病，避免危及患者的生命安全。因此，臨床十分重視早期2型糖尿病腎病患者的治療，并不斷探究安全有效的治療方法，以提高患者的臨床療效［5-6］。目前，臨床治療早期2型糖尿病腎病多以控制血糖水平、糾正糖代謝紊亂情況、減少尿微量白蛋白出現(xiàn)等為主［7-8］。研究證實(shí)，二甲雙胍對(duì)糖尿病腎病患者腎纖維化具有改善作用［9］；洛塞那肽、達(dá)格列凈可較好地改善早期2型糖尿病腎病的臨床癥狀，且治療效果理想［10-11］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療2型糖尿病可有效控制患者血糖，保護(hù)腎功能，臨床療效顯著，且安全性高［12］?；诖?，本研究納入106例早期2型糖尿病腎病患者，給予患者二甲雙胍常規(guī)治療并聯(lián)合洛塞那肽、達(dá)格列凈，觀察其臨床治療效果及對(duì)血糖指標(biāo)、腎功能的影響，以期為臨床治療早期2型糖尿病腎病提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月～2022年2月期間該院收治的106例早期2型糖尿病腎病患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組與聯(lián)合用藥組，每組53例。單藥組：女性23例，男性30例；年齡42～75歲，平均年齡（63.23±2.12）歲；糖尿病病程2～12年，平均病程（4.23±0.67）年。聯(lián)合用藥組：女性 22例，男性31例；年齡41～73歲，平均年齡（63.45±2.10）歲；糖尿病病程2～13年，平均病程（4.28±0.59）年。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者及家屬均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［13］中早期2型糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-creatinine ratio，UACR）30～300mg/g，3～6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查UACR，3次中有2次增加，排除感染等其他干擾因素者。②年齡40～75歲者。③無反流性食管炎、胃輕癱等胃腸道疾病，近1年內(nèi)無胰腺炎病史、無糖尿病酮癥酸中毒及尿路感染等用藥禁忌者。④臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有認(rèn)知障礙與精神、心理疾病者。②過敏體質(zhì)及對(duì)受試藥物過敏者。③患有心腦血管疾病者。④患有腎病綜合征、尿蛋白急劇增高者。⑤近期服用過腎臟毒性藥物者。⑥3個(gè)月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、尿路感染、急性胰腺炎及糖尿病胃輕癱者。

1.2 研究方法

所有患者均接受常規(guī)降糖治療：口服鹽酸二甲雙胍片（白云山湯陰東泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020541，規(guī)格0.25g），0.5mg/次，tid，持續(xù)治療12周。單藥組在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170206，規(guī)格：10mg（以C21H25ClO6計(jì)）］，10mg/次，qd，持續(xù)治療12周。聯(lián)合用藥組在單藥組治療基礎(chǔ)上加用聚乙二醇洛塞那肽注射液［江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20190025，規(guī)格：0.5ml∶0.2mg（按C187H288N50O59S計(jì)）］，達(dá)格列凈片使用方法同單藥組，同時(shí)皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射液，0.2mg/次，1次/周，持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)《腎臟病學(xué)》（第4版）［14］評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。顯效：患者癥狀消失，蛋白尿水平下降，胰島β細(xì)胞功能顯著恢復(fù)；有效：患者癥狀改善，蛋白尿水平下降，胰島β細(xì)胞功能改善；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩?）=（顯效＋有效）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。②分別于治療前后采用Accu-Chek Inform l型羅氏血糖儀［羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司］檢測(cè)兩組患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）與餐后2h血糖（two hours postprandial blood glucose，2hPBG）變化。③分別于治療前后采用Cobas c311全自動(dòng)生化分析儀（瑞士羅氏公司）檢測(cè)兩組患者血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿微量白蛋白（urine microalbumin，Umalb）水平變化［15］。④分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5ml，采用DM0412型離心機(jī)（成都壹科醫(yī)療器械有限公司，r=15cm），以3000r/min于4℃離心10min，取血清，儲(chǔ)存于-70℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法［16］檢測(cè)兩組患者血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。⑤分別于治療前后測(cè)定兩組患者的平均體重。⑥觀察并記錄兩組患者治療期間低血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合用藥組治療總有效率（96.23%）高于單藥組（84.91%，P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=53，n（%）

2.2 血糖指標(biāo)

治療前，兩組FPG及2hPBG水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組FPG及2hPBG水平均降低（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組血糖指標(biāo)比較 n=53，±s，mmol/L

表2 兩組血糖指標(biāo)比較 n=53，±s，mmol/L

FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h血糖；與同組治療前比較，a：P＜0.05

FPG2hPBG治療前治療后治療前治療后單藥組5.85±0.785.44±0.45a7.92±0.677.41±0.66a聯(lián)合用藥組5.93±0.805.29±0.44a7.95±0.637.50±0.59a t值0.5211.7350.0000.740 P值0.6030.8560.9990.461組別

2.3 腎功能指標(biāo)

治療前，兩組BUN、Scr、Umalb水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組BUN、Scr、Umalb水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組低于單藥組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較 n=53，±s

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較 n=53，±s

BUN：血尿素氮；Scr：血肌酐；尿微量白蛋白：Umalb；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與單藥組比較，b：P＜0.05。下同

BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）Umalb（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后單藥組6.71±1.004.88±0.67a102.43±16.2397.56±8.54a66.12±9.2357.34±8.23a聯(lián)合用藥組6.70±0.994.12±0.56ab102.16±15.9992.31±7.98ab65.87±9.1747.65±8.16ab t值0.0526.3360.0863.2700.1406.087 P值0.9590.0000.9310.0020.8990.000組別

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前，兩組血清MDA、SOD水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清MDA水平降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組低于單藥組（P＜0.05）；兩組血清SOD水平升高（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組高于單藥組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 n=53，±s

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 n=53，±s

MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶

MDA（mol/L）SOD（U/ml）治療前治療后治療前治療后單藥組5.71±1.454.22±0.89a112.56±13.06134.85±16.23a聯(lián)合用藥組5.68±1.423.87±0.90ab112.49±12.99149.54±15.89ab t值0.1082.0130.0274.708 P值0.9150.0470.9780.000組別

2.5 平均體重

治療前，兩組平均體重比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組平均體重均降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組低于單藥組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組平均體重比較 n=53，±s，kg

表5 兩組平均體重比較 n=53，±s，kg

組別治療前治療后t值P值單藥組73.73±3.2369.23±2.537.9850.000聯(lián)合用藥組72.99±2.9965.23±1.5316.8200.000 t值1.2249.849--P值0.2270.000--

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n=53，n（%）

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重?fù)p傷患者的腎功能。隨著早期2型糖尿病腎病發(fā)病率的升高，臨床越來越重視該病的治療進(jìn)展［17-20］。研究指出［21-24］，控制2型糖尿病患者血糖水平可有效延緩糖尿病腎病患者病情，但無法阻止終末期腎病的發(fā)展，因此需尋求有效的防治藥物。達(dá)格列凈為新型的降糖藥物，其屬于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑，其治療早期2型糖尿病腎病療效確切，可有效保護(hù)患者的腎臟功能，其保護(hù)功效高于血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑［25-26］。多項(xiàng)研究也證實(shí)［27-29］，達(dá)格列凈具有較好的腎臟保護(hù)作用，值得深入探討該藥的臨床療效與作用機(jī)制。此外，研究指出［30-31］，達(dá)格列凈可有效提高糖尿病腎病患者的臨床療效，不良反應(yīng)較少。

多數(shù)2型糖尿病患者存在體重超重情況，因此在降糖時(shí)需重視減重。聚乙二醇洛塞那肽注射液屬于新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物，可抑制食欲，降低患者體重，改善肥胖患者超重情況，還可通過延緩胃排空及促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低患者血糖水平，改善胰島β細(xì)胞功能及調(diào)節(jié)血脂。該藥作用時(shí)間長(zhǎng)，可較長(zhǎng)時(shí)間維持患者的血糖穩(wěn)定。研究表明［32］，洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈在穩(wěn)定早期2型糖尿病腎病患者血糖水平的同時(shí)，還可減輕患者體重，改善患者胰島β細(xì)胞功能及腎功能，且對(duì)患者的腎臟也具有較好的保護(hù)作用。本研究中，兩組患者治療后平均體重均降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組低于單藥組（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組治療總有效率（96.23%）高于單藥組（84.91%，P＜0.05），提示洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療早期2型糖尿病腎病可有效減輕患者體重，且臨床療效顯著。兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療早期2型糖尿病腎病未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性較高。

糖尿病腎病患者的血糖水平越高，對(duì)腎臟的危害越大，因此需積極控制糖尿病腎病患者的血糖水平［33］。FPG、2hPBG 為血糖相關(guān)指標(biāo)，其值越高，表示患者血糖水平越高。本研究中，經(jīng)治療后，兩組患者FPG及2hPBG均降低（P＜0.05），但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示本研究2種治療方案均具有降低早期2型糖尿病腎病患者血糖水平的作用。BUN、Scr、Umalb可評(píng)估患者的腎臟功能。糖尿病腎病患者腎功能損傷，其水平顯著升高［34］。本研究中，兩組患者治療后BUN、Scr、Umalb水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組低于單藥組（P＜0.05）。MDA、SOD是與細(xì)胞氧化應(yīng)激和自由基反應(yīng)相關(guān)的重要生物分子。MDA可用來評(píng)估自由基損傷的程度；SOD可保護(hù)細(xì)胞免受超氧自由基的損害及氧化應(yīng)激的影響。研究表明［35］，糖尿病腎病患者M(jìn)DA水平升高，SOD水平降低，調(diào)節(jié)其水平，可有效減輕患者細(xì)胞損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究中，兩組患者治療后血清MDA水平降低（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組低于單藥組（P＜0.05）；兩組血清SOD水平升高（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組高于單藥組（P＜0.05），提示洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈可改善早期2型糖尿病腎病患者血清MDA、SOD水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，在二甲雙胍常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上聯(lián)合洛塞那肽和達(dá)格列凈治療早期2型糖尿病腎病可提高患者的臨床療效，改善患者的血糖指標(biāo)及腎功能。然而，本研究也存在一定局限性，如納入樣本量較少，應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。此外，本研究缺少對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪，在今后的研究中可進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以進(jìn)一步了解該治療方案的遠(yuǎn)期療效，為臨床治療糖尿病腎病提供新思路。