徐孟卓 張?chǎng)?葉潤(rùn)宇 陳曉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科,四川 成都 610041)

高血壓是最重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素,顯著增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、慢性腎臟病和心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1],嚴(yán)重危害人類健康。最新中國高血壓調(diào)查[2]顯示18歲以上成年人經(jīng)年齡調(diào)整后的高血壓患病率為23.2%,但血壓控制率顯著低于歐美發(fā)達(dá)國家。發(fā)布在國際權(quán)威雜志《柳葉刀》的一項(xiàng)關(guān)于中國及其各省死亡、發(fā)病及危險(xiǎn)因素分析的研究[3]顯示,2017年中國有254萬人死于高收縮壓,其中95.7%死于心血管疾病。在接受抗高血壓藥治療的高血壓患者中,夜間血壓未控制尤為常見,發(fā)生率為80%以上[4]。夜間血壓均值更能預(yù)測(cè)心血管事件[5],夜間血壓每增加20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),全因死亡和心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加23%和36%[6]。夜間血壓有效控制、血壓晝夜節(jié)律恢復(fù)是減少高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的有效手段,也是高血壓治療中的難點(diǎn)。

高血壓時(shí)間治療學(xué)利用藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),使藥物作用符合人體血壓變化節(jié)律,抑制早晚血壓升高,糾正異常血壓節(jié)律,從而達(dá)到24 h全天穩(wěn)定降壓,保護(hù)靶器官。2022年世界高血壓聯(lián)盟和歐洲高血壓學(xué)會(huì)最新公布的《抗高血壓藥睡前給藥:系統(tǒng)評(píng)價(jià)和共識(shí)聲明》[7]提到現(xiàn)階段尚無高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù),既往研究結(jié)果不一致,尚未證實(shí)或排除睡前服用抗高血壓藥的獲益或危害。因此,國內(nèi)外指南尚未對(duì)高血壓時(shí)間治療學(xué)作出明確推薦?，F(xiàn)綜述高血壓時(shí)間治療學(xué)對(duì)夜間血壓控制的影響,旨在為高血壓時(shí)間治療學(xué)在臨床上的應(yīng)用提供參考。

1 高血壓時(shí)間治療學(xué)與夜間血壓

1.1 夜間高血壓的影響因素及危害

《2019亞洲動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)專家共識(shí)》[8]將夜間血壓定義為從入睡到清醒期間的血壓均值,基于24 h制定的時(shí)間范圍為01:00—06:00,也可根據(jù)患者的記錄卡區(qū)分日間和夜間血壓。中國、歐洲相關(guān)專家共識(shí)及指南[9]將動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的夜間血壓≥120/70 mm Hg定義為夜間高血壓。夜間高血壓表現(xiàn)為非杓型血壓和反杓型血壓兩種形式,與多種病理生理因素相關(guān):(1)褪黑素分泌減少,血壓晝夜波動(dòng)發(fā)生變化,夜間血壓升高[10];(2)醛固酮分泌增加導(dǎo)致水鈉潴留,特別是引起鹽敏感的尿鈉排泄異常,高鹽飲食造成白天高鈉潴留,夜間為維持鈉平衡腎小管持續(xù)排鈉,夜間血壓升高[11];(3)2型糖尿病可通過高胰島素血癥引起交感神經(jīng)興奮,通過高血糖引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、容量負(fù)荷增加,影響腎血流分布,導(dǎo)致夜間血壓升高[12];(4)睡眠障礙或睡眠呼吸暫停綜合征患者血壓節(jié)律改變,夜間血壓升高[13]。同時(shí),夜間血壓升高有很大部分與抗高血壓藥效應(yīng)不能真正覆蓋24 h有關(guān)。既往研究表明夜間血壓與白天血壓上升同樣水平,前者對(duì)于心血管疾病死亡率的影響更大[14],夜間血壓升高也是高血壓患者發(fā)生心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血壓節(jié)律異常也會(huì)加重高血壓患者的靶器官損害。高血壓患者早期收縮功能障礙與血壓節(jié)律密切相關(guān),收縮功能損害從超杓型、杓型到非杓型、反杓型逐漸加重[15],左心室肥厚與夜間血壓下降水平呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于腦血管疾病的影響方面,Yang等[16]的研究表明,非杓型與反杓型血壓是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。異常的血壓節(jié)律使腎臟長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài),影響腎小球?yàn)V過率及腎臟重吸收功能,相較于杓型高血壓患者,非杓型高血壓患者腎損傷出現(xiàn)較早[17]。

1.2 高血壓時(shí)間治療學(xué)降低夜間血壓及恢復(fù)血壓節(jié)律的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

國內(nèi)外研究關(guān)于給藥時(shí)間對(duì)控制夜間血壓以及恢復(fù)血壓節(jié)律的作用尚無定論,一項(xiàng)meta分析[18],納入19項(xiàng)比較白天或夜間服用氨氯地平的降壓療效的隨機(jī)對(duì)照研究,共分析1 215例患者,結(jié)果顯示在夜間血壓控制及非杓型血壓改善方面,夜間給藥組優(yōu)于白天給藥組。最近一項(xiàng)對(duì)1、2級(jí)非杓型高血壓患者在不同時(shí)間給予低劑量厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合左旋氨氯地平的隨機(jī)對(duì)照研究[19]同樣發(fā)現(xiàn),相較于白天給藥組,夜間給藥組的夜間平均收縮壓及舒張壓更低,治療后夜間給藥組的杓型血壓節(jié)律占比更高。然而,Liu等[20]對(duì)非杓型高血壓患者在不同時(shí)間給予硝苯地平或氨氯地平的隨機(jī)對(duì)照研究中卻發(fā)現(xiàn),白天給藥組和夜間給藥組在夜間血壓下降及血壓節(jié)律改善方面均無明顯差異。2018年歐洲高血壓學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、交叉研究HARMONY 研究[21]表明,清晨或夜間給藥對(duì)于患者的平均動(dòng)態(tài)血壓及平均診室血壓的控制并無明顯差異。2018年國外一項(xiàng)薈萃分析[22]總結(jié)了15項(xiàng)高血壓時(shí)間治療學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),總的來說夜間服用抗高血壓藥可以有效控制夜間血壓,改善血壓節(jié)律,但不同研究結(jié)果之間的不一致性表明,仍需高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。

1.3 高血壓時(shí)間治療學(xué)在特殊類型高血壓治療中的作用

在難治性高血壓患者中,夜間高血壓的發(fā)生尤為常見,Muxfeldt等[23]研究發(fā)現(xiàn)難治性高血壓患者夜間收縮壓均值為(146.0±19.6) mm Hg,其中69%為非杓型高血壓。Hermida等[24]對(duì)1 794例難治性高血壓患者進(jìn)行隊(duì)列研究表明,調(diào)整至少1種藥物在夜間服用的患者24 h平均血壓下降,夜間血壓下降更明顯,非杓型血壓狀態(tài)改善情況也較好,且有更低的平均血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、纖維蛋白原水平及尿蛋白排泄率。

隨著中國人口老齡化加重,老年高血壓患病率不斷上升,由于高齡人群血管壁結(jié)構(gòu)退化、血壓調(diào)節(jié)能力下降、血壓節(jié)律紊亂,導(dǎo)致老年高血壓的治療更加困難。研究顯示,利用高血壓時(shí)間治療學(xué)方法,在老年高血壓患者中發(fā)現(xiàn),夜間服用抗高血壓藥組夜間收縮壓下降、夜間平均收縮壓達(dá)標(biāo)率均顯著高于白天服藥組,并且血壓節(jié)律異常得以糾正[25],近半數(shù)基線非杓型恢復(fù)為杓型節(jié)律。

2 高血壓時(shí)間治療學(xué)研究與心血管事件硬終點(diǎn)指標(biāo)

2.1 睡前高血壓治療可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)——Hygia研究

2010年發(fā)表的MAPEC研究[26]納入2 156例患者,中位隨訪5.6年后發(fā)現(xiàn),睡前服用≥1種抗高血壓藥,可顯著降低睡眠時(shí)的平均血壓,使血壓晝夜節(jié)律恢復(fù)正常,減輕靶器官損傷。然而,MAPEC研究未統(tǒng)一入組患者藥物,樣本量也相對(duì)較小,存在一定的研究缺陷。該研究團(tuán)隊(duì)于2020年發(fā)表的Hygia研究[27],是繼MAPEC研究之后的另一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究,該研究共納入西班牙40家醫(yī)療中心共計(jì)19 084例符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)的高血壓患者,以1：1隨機(jī)分配原則將患者分為日間服藥組和睡前服藥組,其中睡前服藥組在睡前服用至少1種抗高血壓藥,中位隨訪時(shí)間為5.6年,發(fā)現(xiàn)睡前服藥顯著降低夜間血壓,并使復(fù)合心血管事件(心肌梗死、卒中、心血管死亡)減少了45%。

2.2 清晨治療與夜間治療比較研究——TIME研究

最新發(fā)布的TIME研究[28]是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)研究,在英國納入了21 104例高血壓患者,其在Hygia研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步明確了服藥時(shí)間,即要求受試者在規(guī)定的時(shí)間段服用所用抗高血壓藥(分配至早晨給藥的患者在整個(gè)研究過程中在06:00—10:00服用所有抗高血壓藥;分配到晚上給藥的患者被建議在20:00—24:00服用所有抗高血壓藥),避免了出現(xiàn)白天和夜間均服藥的混雜。TIME研究主要終點(diǎn)為研究期間首次發(fā)生心肌梗死、卒中或心血管死亡事件。通過5.2年的隨訪,研究者發(fā)現(xiàn)與早晨給藥相比,晚上給藥并沒有降低因非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因血管性死亡而住院的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率。TIME研究結(jié)果與Hygia結(jié)論截然相反,因此高血壓時(shí)間治療學(xué)是否能夠改善心血管結(jié)局尚不明確,還有待進(jìn)一步研究。

2.3 正在進(jìn)行的高血壓時(shí)間治療學(xué)研究

目前正在加拿大進(jìn)行的BedMed研究和BedMed-Frail研究將已經(jīng)在服用抗高血壓藥的患者隨機(jī)分為白天服藥和夜間服藥兩組,改變患者用藥時(shí)間,評(píng)估在普通高血壓人群及年老體弱高血壓人群中夜間服藥的潛在心血管獲益及危害,相信隨著研究結(jié)果的公布可以進(jìn)一步為高血壓時(shí)間治療學(xué)提供新的研究證據(jù)。

3 現(xiàn)有高血壓時(shí)間治療學(xué)相關(guān)研究的局限性

總的來說,第一,涉及時(shí)間治療學(xué)降壓療效的原始研究,包括HARMONY研究等均存在樣本例數(shù)偏小的缺陷,檢驗(yàn)效能不足;第二,Hygia研究隨訪過程中患者脫落率極低,為0.4%,白天組及夜間組差異過于顯著,其結(jié)果真實(shí)性引起業(yè)界內(nèi)學(xué)者廣泛討論,結(jié)論備受爭(zhēng)議;第三,TIME研究并未規(guī)定兩組間抗高血壓藥的種類,缺乏隨訪期24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓評(píng)估,非杓型或反杓型的患者能否通過給予控制夜間血壓的個(gè)體化治療獲益尚未可知。因此高血壓時(shí)間治療的降壓療效及心血管獲益仍存在爭(zhēng)議。無獨(dú)有偶,2022年世界高血壓聯(lián)盟和歐洲高血壓學(xué)會(huì)發(fā)表《抗高血壓藥睡前給藥:系統(tǒng)評(píng)價(jià)和共識(shí)聲明》[27]指出,現(xiàn)有研究設(shè)計(jì)和/或嚴(yán)謹(jǐn)性不足,存在方法學(xué)的局限,并且尚不明確睡前給藥相對(duì)于清晨給藥是否存在抗高血壓藥附加值或危害,因此睡前給予抗高血壓藥對(duì)24 h血壓以及心血管疾病發(fā)病率和死亡率影響的臨床價(jià)值未得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可。因此,在獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)之前,臨床實(shí)踐中的高血壓治療的關(guān)鍵目標(biāo)應(yīng)是通過使用長(zhǎng)效抗高血壓藥實(shí)現(xiàn)血壓的24 h完全控制。筆者認(rèn)為,迄今為止,大多數(shù)支持睡前給藥的數(shù)據(jù)都來自單一研究小組,存在廣泛爭(zhēng)議。并且,高血壓時(shí)間治療學(xué)臨床研究缺乏種族、民族、性別及合并疾病多樣性,尤其是沒有針對(duì)亞洲人群、合并特定疾病人群(如慢性腎臟病、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)的大型隊(duì)列研究。同時(shí),筆者認(rèn)為還缺乏高血壓時(shí)間治療學(xué)與藥物代謝動(dòng)力學(xué)的關(guān)聯(lián)性分析。相信隨著研究的進(jìn)一步深入,高血壓時(shí)間治療學(xué)的臨床價(jià)值會(huì)更加清晰。

4 總結(jié)與展望

中國高血壓患病率居高不下且逐年攀升,控制率顯著低于歐美發(fā)達(dá)國家,而夜間血壓升高是高血壓治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。夜間血壓升高、血壓節(jié)律異常與全因死亡率及心血管死亡率密切相關(guān),給人類健康造成了極大的損害。對(duì)高血壓時(shí)間治療學(xué)的研究,正是為臨床上在合適的時(shí)間選擇合適的藥物提供指導(dǎo),使高血壓患者平穩(wěn)降壓,抑制夜間血壓升高,恢復(fù)正常的血壓節(jié)律,從而減少急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件發(fā)生。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可以為高血壓時(shí)間治療學(xué)提供重要參考,針對(duì)不同患者的血壓節(jié)律選擇適合的藥物及給藥時(shí)間,在維持血壓整體平穩(wěn)的同時(shí),將血壓的波動(dòng)維持在杓型狀態(tài)且抑制早晚血壓升高是高質(zhì)量降壓治療需要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

高血壓時(shí)間治療學(xué)在臨床上的廣泛應(yīng)用還需解決以下問題:首先,需要明確不同高血壓人群夜間用藥的益處及潛在危險(xiǎn),同時(shí)需要有針對(duì)夜間血壓升高的人群高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支持,還需對(duì)不同類型藥物分類討論其白天或夜間服藥降壓效果及改善心血管結(jié)局的差異。