余文博，楊 磊

(1.武漢科技大學醫(yī)學院,湖北 武漢 430065;2.湖北省婦幼保健院兒童呼吸科,湖北 武漢 430070)

支氣管哮喘是由多種細胞及細胞因子共同參與的慢性氣道炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀,同時具有氣道高反應性和可變的氣流受限,隨著病程延長可導致氣道結構改變,即氣道重塑[1]。近年來,兒童哮喘的發(fā)病率日趨升高,特別是在學齡前期兒童;由于學齡前期兒童對于主觀癥狀不能描述且難以進行客觀的肺功能測試,并且臨床工作中也缺乏對學齡前期兒童哮喘診治的共識,因此容易造成漏診和不能早期進行系統(tǒng)治療,最終導致病情控制欠佳,影響兒童的身心健康。本文就學齡前期兒童哮喘診斷和治療的相關研究進展加以綜述,以期為學齡前期兒童哮喘的臨床診療提供參考。

1 兒童哮喘的患病趨勢

哮喘是一種慢性呼吸道疾病,是兒童時期最常見的非傳染性疾病[2]。世界范圍內(nèi)兒童哮喘患病率的變化趨勢各不相同,兒童哮喘的患病率在發(fā)展中國家繼續(xù)上升,但在一些發(fā)達國家其患病率已趨于穩(wěn)定[3]。中國第三次城市兒童哮喘流行病學調(diào)查顯示,城市兒童哮喘總患病率為3.02%,其中以學齡前期兒童患病率最高[4]。相關研究表明,患有嚴重哮喘的學齡前期兒童在50歲時仍有哮喘發(fā)作[5]。因此,哮喘嚴重影響兒童生長發(fā)育,并給社會和家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔。

2 兒童哮喘的發(fā)病機制

哮喘是一種異質(zhì)性疾病,發(fā)病機制復雜,目前認為哮喘的發(fā)病與氣道慢性炎癥、氣道高反應性相關[6],其病理基礎是多種炎性細胞釋放的炎性介質(zhì)和細胞因子參與的氣道慢性炎癥[7]。傳統(tǒng)的免疫學觀念認為,機體在變應原的刺激下,抗原提呈細胞與原始T細胞表面相應受體結合,促進原始T細胞向輔助性T細胞(helper T cell,Th)2分化,導致Th1/Th2比例失衡,是哮喘發(fā)病的經(jīng)典理論[8]。高表達的Th2型細胞因子進一步作用于B細胞、嗜酸性粒細胞及杯狀細胞,引起呼吸道分泌物增多,形成氣道高反應狀態(tài)。然而,并不是所有的哮喘患者都是Th2型細胞因子高表達;研究發(fā)現(xiàn),Th17/Treg免疫失衡在哮喘的發(fā)病機制中也發(fā)揮重要作用,進一步補充了Th1/Th2效應機制介導的不足[9]。隨著分子生物學的不斷發(fā)展,還發(fā)現(xiàn)兒童哮喘是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的,這二者相互作用引起基因變異,增加兒童哮喘的易感性,目前已發(fā)現(xiàn)許多易感基因,涉及多條生物學通路,并導致兒童哮喘出現(xiàn)不同的臨床表型[10]。

近些年,隨著微生物代謝組學的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)微生物群落在哮喘的發(fā)病中也起著重要作用,并由此誕生了“肺-腸軸”這一概念[11]。支氣管相關淋巴組織和腸道相關淋巴組織是黏膜相關淋巴組織的一部分,其在形態(tài)和功能上具有相關性,這可能是腸道微生物失衡引起遠隔組織器官疾病發(fā)生的基礎。有研究表明,腸道微生物通過與宿主代謝和免疫系統(tǒng)之間復雜的相互作用直接參與哮喘的發(fā)病過程[12]。腸道微生物及膽汁鹽可提供免疫刺激,導致免疫細胞(T細胞、B細胞、樹突細胞)啟動炎癥或抗炎反應,從而對Th2免疫反應及哮喘氣道高反應性產(chǎn)生影響。此外,有研究表明,維生素D缺乏能影響腸道菌群的組成和比例,并通過“肺-腸軸”引發(fā)氣道炎癥和免疫系統(tǒng)功能紊亂,說明血清維生素D水平與哮喘的發(fā)生也存在一定相關性[13]。

3 學齡前期兒童哮喘的診斷

許多兒童在學齡前期就開始出現(xiàn)反復喘息、咳嗽等癥狀,由于沒有循證證據(jù)和金標準,國內(nèi)外學者曾多次修訂經(jīng)驗性診斷標準,但始終缺乏足夠的循證依據(jù)。我國兒童哮喘主要依據(jù)呼吸道癥狀、體征及肺功能檢查來證實存在可變的呼氣氣流受限,并需要在排除其他相關癥狀疾病的基礎上方可考慮診斷[14]。哮喘預測指數(shù)(asthma predictor index,API)是目前使用最廣泛的哮喘預測工具,API的評估包括2項主要指標(父母有哮喘史、醫(yī)生診斷的濕疹)和3項次要指標(醫(yī)生診斷的變應性鼻炎、非感染引起的喘息、外周血中嗜酸性粒細胞升高≥4%)。API陽性判斷標準為3 a內(nèi)發(fā)生反復喘息,并同時具備2項主要指標中的1項或3項次要指標中的2項[15]。2018年我國學者運用多因素logistic回歸模型初步建立了6歲以下兒童哮喘預測評分(asthma predictive score,APS):喘息發(fā)作頻率累計≥4次(3分)、是否存在可逆性氣流受限(3分)、是否存在變應性鼻炎和(或)特應性皮炎(1分)、一級親屬中是否存在過敏史(1分)、體內(nèi)或體外變應原檢測結果是否陽性(1分),根據(jù)受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線得出診斷6歲以下兒童哮喘的最佳界值為4分,此時診斷6歲以下兒童哮喘靈敏度和特異度最高;并在2021年對該評分預測兒童哮喘的準確性進行多中心大樣本研究驗證,發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性較強,具有較好的臨床應用價值[16-17]。謝艾岑等[18]對266例既往有喘息病史的患兒進行回顧性分析,評估API與APS對哮喘的預測價值,結果顯示,APS對學齡前期兒童哮喘的預測價值高于API。2020年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma,GINA)提出對學齡前期兒童哮喘的診斷基于以下癥狀特征:活動后、大笑或哭鬧時出現(xiàn)喘息或咳嗽,無明確的呼吸道感染;危險因素包括有變應性疾病史(濕疹或變應性鼻炎),直系親屬中有哮喘病史;治療反應為試驗性治療有效;同時排除其他診斷[19]。GINA2022對兒童哮喘的診斷做出如下更新:對于未接受控制治療的患者,應在首次出現(xiàn)哮喘癥狀時收集哮喘診斷的證據(jù)。由于哮喘的癥狀可以自行緩解或經(jīng)治療后緩解,如果患者已經(jīng)開始接受控制治療,就很難再確定是否為哮喘[20]。結合國內(nèi)外診斷標準,不難發(fā)現(xiàn)目前兒童哮喘的診斷是建立在重復出現(xiàn)的氣道阻塞等呼吸道癥狀、對治療的充分反應和排除其他診斷的基礎上;因此,對學齡前期兒童哮喘的診斷基本是由臨床醫(yī)生根據(jù)患兒病史、癥狀及體征來確定的,缺乏相關實驗室檢查標準。

4 學齡前期兒童哮喘的輔助檢查

4.1 肺功能檢查

可逆性氣流受限是哮喘患兒重要的病理生理特征,肺功能檢查通過支氣管舒張試驗評估氣流阻塞可逆程度,可為哮喘的診斷、病情評估及控制水平提供重要的循證依據(jù),但受限于學齡前期兒童的身體原因及認知原因,對于學齡前期兒童肺功能的檢測方法及質(zhì)控要求非?？量?。兒童肺功能協(xié)作組于2016年發(fā)表的《兒童肺功能系列指南》是目前中國最全面的兒童肺功能的相關專家共識,其中闡述了兒童肺功能的各項檢測方法及原理、臨床應用、適應證、禁忌證等,在學齡前期兒童肺功能檢測方法的選擇上,建議對于3～5歲兒童選擇脈沖震蕩法、5～6歲兒童選擇常規(guī)通氣法或者脈沖震蕩法[21]。

4.1.1 常規(guī)通氣肺功能檢查

目前,使用常規(guī)肺通氣方法檢查兒童肺功能時,多數(shù)醫(yī)院仍沿用成人第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)改善率≥12%作為支氣管舒張試驗陽性的判定標準,是否適用于學齡前期兒童目前仍存在爭議,究其原因在于學齡前期兒童尚處于身體發(fā)育過程中,其呼氣時間比成人及學齡期兒童短,有時甚至無法達到1 s,此時的學齡前期兒童的第1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分率(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity,FEV1/FVC)包含了更多小氣道功能的信息,支氣管舒張前后 FEV1的變化不能完全體現(xiàn)大氣道呼氣氣流受限的改善情況。BUSI等[22]對學齡前期兒童支氣管舒張試驗FEV1、FEV0.5和 FEV0.75改善率的診斷準確度進行比較,結果發(fā)現(xiàn),支氣管舒張試驗FEV0.75改善率≥11%時,敏感度(51.0%)、特異度(88.0%)、陽性預測值(47.0%)和陰性預測值(89.0%)之間取得了最佳平衡,推薦FEV0.75改善率≥11%作為學齡前期兒童哮喘支氣管舒張試驗陽性標準。

4.1.2 脈沖震蕩肺功能(impulse oscillometry system,IOS)檢查

IOS檢查是基于強迫振蕩技術的基礎上發(fā)展而來的,近年來在我國學齡前期兒童哮喘的診斷中得到廣泛應用,其優(yōu)勢在于脈沖震蕩法利用外源性振蕩波作為信號源,患兒平靜呼吸即可,不需特殊呼吸動作配合,尤其適用于3～6歲學齡前期兒童。歐洲呼吸學會學術年會專家工作組建議,學齡前期兒童支氣管舒張試驗陽性標準為總黏性阻力下降≥40%,5 Hz時的電阻抗(total respiratory impedance at 5 Hz,X5)下降≥50%,電抗面積(area of reactance,AX)下降≥80%[23]。但由于國內(nèi)缺乏大樣本的臨床調(diào)查研究,目前對于IOS檢查支氣管舒張試驗陽性界值暫無金標準。羅漢球等[24]對63例健康兒童和192例確診為支氣管哮喘的學齡前期兒童進行IOS檢測,ROC曲線分析顯示,總黏性阻力和5Hz時的電阻抗對兒童支氣管哮喘具有較高的診斷價值。黃麗珍等[25]對哮喘兒童的IOS檢查和常規(guī)肺功能檢查各參數(shù)進行相關性分析發(fā)現(xiàn), 2種肺功能檢查存在良好的相關性,在學齡前期兒童中相關性更好,同時IOS檢查能較好反映周邊小氣道功能,且比常規(guī)肺功能檢查更加敏感。綜上所述,IOS檢查為一種較有價值的判斷學齡前期哮喘兒童肺功能的檢查方法,但在國內(nèi)還缺乏統(tǒng)一的標準。

4.2 氣道炎癥標志物檢查

慢性氣道炎癥是哮喘的主要特征之一,兒童哮喘多以嗜酸性氣道炎癥為主。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測作為一種簡單、無創(chuàng)且能評估患兒嗜酸性氣道炎癥的方法,近年來在兒童哮喘的診治中逐漸被認可并廣泛應用[26]。GINA及我國支氣管哮喘防治指南均推薦將FeNO檢測與其他診斷方法結合,這有助于識別嗜酸性氣道炎癥類型,協(xié)助哮喘診斷及分型[14,27]。FeNO可彌補肺功能檢測在反映氣道炎癥狀態(tài)方面的缺陷,有助于支氣管哮喘的預測、控制水平評估及指導治療[27]。目前,廣泛采用的是美國胸科學會及歐洲呼吸學會制定的FeNO正常值標準[28]。一項關于FeNO在兒童哮喘診斷方面的研究顯示,用常規(guī)肺功能測定25%～75%肺活量的呼氣流量占預計值百分比預測哮喘診斷的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.81,如將其與FeNO聯(lián)合,可將預測哮喘的AUC提高到0.90[29]。此外,FeNO代表大氣道炎癥,而肺泡呼出氣中一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide,CaNO)則主要與小氣道炎癥相關,二者聯(lián)合檢測更有利于哮喘的診斷,同時可以解決因FeNO不高導致的對部分哮喘兒童漏診誤診的問題[30]。同時,FeNO檢測對年幼兒童可能有助于區(qū)分其不同的喘息表型、預測未來哮喘發(fā)展風險及可能存在的肺功能受損。未來需要更多研究來進一步明確FeNO和CaNO在兒童哮喘、特別是學齡前期兒童哮喘診治中的作用。

4.3 變應原檢查

學齡前期兒童喘息進展為哮喘的主要危險因素包括變應原致敏。變應性哮喘是學齡前期兒童哮喘最常見的表型,環(huán)境、氣候變化、藥物、運動等都是常見的觸發(fā)因素,對于所有反復喘息懷疑哮喘的兒童,應常規(guī)檢測變應原以明確患者的過敏狀態(tài)。變應原檢測作為最直接的實驗室檢查依據(jù),包括皮膚點刺試驗以及血清變應原特異性IgE測定。其中變應原特異性IgE增高是變應性哮喘的重要依據(jù)之一,其水平高低可以反映哮喘患者過敏狀態(tài)的嚴重程度[31]。

5 學齡前期兒童哮喘的治療

5.1 兒童哮喘治療藥物的分類

兒童哮喘的治療藥物包括控制藥物和緩解藥物以及重度哮喘的附加治療藥物。使用控制藥物是哮喘治療的主要手段,使用緩解藥物通常提示哮喘控制不佳。學齡前期兒童哮喘的控制藥物主要包括吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)、長效β2受體激動劑(long-acting beta-2 receptor agonists,LABA)、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist,LTRA);緩解藥物主要包括速效吸入和短效口服β2受體激動劑(short-acting beta-2 receptor agonists,SABA)、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿和全身性應用激素等。重度哮喘的附加治療藥物包括生物靶向制劑(美泊利單抗、貝那利單抗)等,其他還有大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

臨床發(fā)現(xiàn)只有一小部分哮喘患兒持續(xù)有固定的氣流限制。盡管哮喘是一種慢性炎癥性疾病,GINA仍建議學齡前期兒童哮喘的治療僅以快速緩解癥狀為主要目的,不推薦長期用藥[32]。GINA2022更新強調(diào)首選按需低劑量使用ICS-福莫特羅作為緩解劑,同時提出不應單獨使用SABA治療哮喘[33]。有研究指出,ICS與LABA聯(lián)合應用有協(xié)同抗炎和平喘作用,療效優(yōu)于增加ICS劑量,并且能夠減少因使用較大劑量ICS而產(chǎn)生的不良反應[34]。ICS作為一線治療哮喘的藥物,多項國家指南提出使用ICS時應盡可能采用低的劑量來控制癥狀[35-36]。目前,長期使用ICS對學齡前期兒童生長發(fā)育的影響仍存在不同的看法。LTRA可作為哮喘患兒在接受ICS和LABA治療后癥狀控制不佳時的附加治療藥物[35,37-38],其代表藥物有孟魯司特、扎魯司特;這類藥物可通過與半胱氨酸白三烯受體結合并阻斷其激活和隨后的炎癥級聯(lián)反應而起作用,其中孟魯司特表現(xiàn)出最高的結合親和力,學齡前期兒童常用孟魯司特,其相對耐受性良好且安全。

抗膽堿藥、茶堿類、硫酸鎂作為維持治療藥物在學齡前期兒童哮喘中使用較少,因不良反應較多,這些藥物需在院內(nèi)醫(yī)生指導下使用。有研究證實,維生素D能增強糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用,起到協(xié)同抗炎效果[39]。目前,國外有較多生物制劑可用于治療重癥嗜酸性粒細胞性哮喘,但在學齡前期兒童中的使用尚未得到批準,其療效及安全性也有待進一步考證[40]。

此外,GINA2021指南建議,對于哮喘急性發(fā)作控制較好的兒童,當其癥狀得到良好控制至少3個月后,臨床醫(yī)師應考慮將哮喘治療降至最低有效治療方案[35]。在降級治療時,應采取個體化的風險-獲益方法,重點關注學齡前期兒童的病史,包括口服ICS使用頻率、哮喘發(fā)作頻率以及既往重癥監(jiān)護或高依賴性治療入院史。當藥物治療能很好地控制哮喘癥狀時,應考慮停用藥物,以避免學齡前期兒童用藥過程中發(fā)生不良反應。

5.2 學齡前期兒童哮喘的長期治療

學齡前期兒童哮喘由于其難以測量的肺功能和氣道炎癥,治療過程中的療效評估非常復雜。GINA2021及我國兒童哮喘防治指南(2020版)建議全部哮喘患兒長期治療均應采取階梯式方案,學齡前期兒童推薦使用4級階梯式治療方案,參照哮喘控制水平分級,選擇第2級、第3級或第4級治療方案。在各級治療中,需遵循治療-評估-治療模式,建議1～3個月評估1 次治療方案。對于學齡前期兒童推薦使用哮喘控制測試評分表評估學齡前期兒童哮喘控制情況并適當調(diào)整治療方案,此評分表為回顧性評分表,回歸周期4周,總評分<80分為控制不佳,≥80分為哮喘控制,總評分≥10分具有臨床意義[1,35]。

學齡前期兒童哮喘的長期治療中最有效的治療藥物是ICS,國內(nèi)外指南均推薦使用低劑量ICS(第2級)作為初始控制治療,當使用低劑量ICS不能控制癥狀時,優(yōu)選考慮增加ICS劑量(中劑量ICS)[1,35]。在學齡前期哮喘患兒喘息發(fā)作時按需使用吸入型SABA以快速緩解癥狀,對于無法使用以及家長不愿意使用ICS的患兒,或伴變應性鼻炎的患兒可選用LTRA。目前,關于LABA或聯(lián)合制劑在學齡前期哮喘患兒中的應用尚缺少充分的研究及報道。在學齡前期兒童哮喘的長期治療方案中,考慮升級治療前需仔細評估兒童喘息病情及急性發(fā)作次數(shù)。

5.3 學齡前期兒童哮喘的急性發(fā)作期治療

兒童哮喘急性發(fā)作的起病緩急和病情嚴重程度不一, 起病時間可發(fā)生在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi),少數(shù)情況下患兒也可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)生命危險。臨床工作中,準確判斷哮喘急性發(fā)作的嚴重程度至關重要,當出現(xiàn)低氧血癥征象時需立即進行氧療,保證血氧飽和度高于94%。SABA作為急性發(fā)作期兒童哮喘治療的一線用藥,推薦霧化吸入為首選給藥方式,靜脈使用時需警惕心律失常、低鉀血癥等嚴重不良反應,注意監(jiān)測心電圖、血氣、電解質(zhì)情況。全身應用糖皮質(zhì)激素作為重度發(fā)作的一線用藥,可根據(jù)病情選擇口服或者靜脈給藥。另外,抗膽堿藥、硫酸鎂、茶堿作為急性發(fā)作的聯(lián)合用藥,必要時可根據(jù)情況選擇使用;經(jīng)合理聯(lián)合治療但癥狀持續(xù)加重,出現(xiàn)呼吸衰竭征象時,應及時給予輔助機械通氣治療[1]。

大多數(shù)哮喘患兒的急性發(fā)作發(fā)生在院外,醫(yī)務人員應指導學齡前期患兒家長正確使用吸入性SABA;經(jīng)治療后喘息癥狀不能有效緩解或緩解不明顯者應立即前往醫(yī)院就診;對于危及生命的哮喘發(fā)作或?qū)Τ跏贾委煼磻患训幕純?應及時轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房進行監(jiān)護。

5.4 學齡前期兒童哮喘的非藥物治療

兒童哮喘的非藥物治療措施主要是健康宣教和生活管理。對患兒及其家屬的教育和管理是哮喘防治工作中的重要組成部分,是保證療效、減少復發(fā)以及提高生活質(zhì)量的重要手段。雖然,目前對于哮喘仍沒有根治方法,但通過藥物以及非藥物等治療手段能夠使患兒的病情控制在較為穩(wěn)定的水平。對于哮喘患兒及其家屬的教育必須成為醫(yī)患互助關系中的組成部分。通過開展教育活動可提高患兒及其家屬對哮喘的認識和對治療的依從性,增強其自我監(jiān)測和管理能力,降低患兒的急性發(fā)作和住院率,提高其生活質(zhì)量。對照顧者的教育內(nèi)容和方式主要包括:(1)哮喘的病因及發(fā)病機制;(2)避免觸發(fā)哮喘的誘發(fā)因素;(3)哮喘加重先兆、何時就醫(yī)及急救方法;(4)可集中對照顧者進行健康宣教;(5)媒體互聯(lián)網(wǎng)宣傳關于哮喘的防治措施,幫助照顧者對哮喘患兒進行病情監(jiān)測和用藥管理。

6 結論

哮喘作為一種異質(zhì)性疾病,其發(fā)病是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的。環(huán)境因素對哮喘的發(fā)生起重要作用,其中已明確的哮喘發(fā)病相關的危險因素有煙霧暴露、家庭污染物和肥胖[41]。目前,兒童哮喘的發(fā)病率仍在逐漸上升,降低學齡前期兒童哮喘的發(fā)病率需盡早識別哮喘高危兒,并進行哮喘的早期干預,這對日后哮喘的良好控制及預后改善至關重要。良好的哮喘管理不僅包括提供藥物,還應包括生活管理和對照顧者的健康宣教等。