陳 姣,羅丹梅,孫承霞,李雪萍

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610072)

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是以大中型動(dòng)脈血管壁形成脂質(zhì)沉積、富含纖維斑塊為特征的慢性炎癥性血管病變[1-2]。其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚,可能與脂質(zhì)代謝紊亂、泡沫細(xì)胞、炎癥和新生血管形成,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血小板反應(yīng)性增高等相關(guān)[1,3]。AS引起的心血管疾病是世界范圍內(nèi)發(fā)病和病死的主要原因,其有效防治迫在眉睫。隨著基因測(cè)序技術(shù)以及宏基因組學(xué)等技術(shù)的成熟,研究人員可以準(zhǔn)確分析腸道微生物群落種類、數(shù)量、豐富度、構(gòu)成比以及結(jié)構(gòu)功能狀況,特別是對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物吲哚-3-丙酸(Indole-3-propionic acid,IPA)的研究。IPA是人體必需氨基酸色氨酸(Tryptophan,Trp)經(jīng)腸道微生物群代謝后的產(chǎn)物,是腸道疾病、代謝性疾病的一種新型保護(hù)因子[4]。目前實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),IPA對(duì)心、腎、肝、腦等臟器具有保護(hù)作用。根據(jù)濁邪重濁趨下、膠結(jié)黏滯、穢濁易阻、纏綿難化、雜合多變、隱匿暗耗等性質(zhì)及致病特點(diǎn),基于AS“正虛濁成”病機(jī),中醫(yī)藥通過干預(yù)IPA水平保護(hù)相關(guān)臟器,促進(jìn)脂質(zhì)等代謝,達(dá)到扶正化濁目的。近年來,基于“腸-心軸”理論,通過中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物代謝,緩解心血管疾病,基于此探討IPA與扶正化濁法的相關(guān)性,為AS病機(jī)及中醫(yī)藥相關(guān)防治提供新方向。

1 中醫(yī)關(guān)于“濁”的相關(guān)理論

“濁”在古籍中多指液體渾濁不清亮,《釋名·釋言語(yǔ)》云:“濁,瀆也,汁滓演瀆。”《篇海類編·地理》云:“濁,不清也?！薄皾帷痹谥嗅t(yī)古籍中分為生理之濁、病理之濁[5]?！端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論》有云:“清陽(yáng)出上竅,濁陰出下竅;清陽(yáng)發(fā)腠理,濁陰走五臟;清陽(yáng)實(shí)四肢,濁陰歸六腑”,此條文記載了生理之濁,指出“濁”是正常排泄的污濁之物。張仲景在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》指出“清邪居上,濁邪居下”,提出“濁為邪氣,其性重濁不清,其勢(shì)趨于向下”,此處的“濁”即病理之濁。濁邪生成復(fù)雜,涉及臟腑眾多,所致病證繁雜,變化多端,可導(dǎo)致體內(nèi)形成濕濁、痰濁、瘀濁甚至濁毒等病理因素?！吨嗅t(yī)大辭典》解釋濁邪:“多指濕濁之邪?！睗駶釣闈裥暗母M(jìn)一步發(fā)展,其相對(duì)濕邪更加重濁膠結(jié)、纏綿黏滯、傷陽(yáng)遏氣、易襲陰位,更為難除。痰濁變化多端,無處不到,較濕濁更稠濁,易蒙蔽清竅,損傷臟腑[6]?！夺t(yī)碥》曰:“氣本清,滯而痰凝,血疲則濁矣?！碑?dāng)氣血運(yùn)行不暢,瘀血蓄積日久不去,與痰、濕等濁邪膠結(jié)纏綿,凝聚不散,嚴(yán)重阻礙機(jī)體氣血運(yùn)行及新血生成,或?qū)е赂髋K腑功能障礙,進(jìn)展為瘀濁。李佃貴等[7]通過總結(jié)多位醫(yī)家思想,結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn),創(chuàng)立“濁毒學(xué)說”,指出濁毒具有強(qiáng)烈的耗傷氣血、敗壞臟腑等特點(diǎn),是內(nèi)源性濁邪發(fā)展的較高層次。后世醫(yī)家對(duì)濁邪相關(guān)理論進(jìn)行不斷拓展細(xì)化,延伸出血濁、氣濁、脂濁等理論,豐富了濁邪學(xué)說。

綜上所述,“濁”在中醫(yī)學(xué)理論中是復(fù)雜概念。病理之濁既是病理產(chǎn)物又是致病因素,具有重濁趨下、膠結(jié)黏滯、穢濁易阻、纏綿難化、雜合多變、隱匿暗耗的致病特點(diǎn)。因此,濁邪易阻滯氣機(jī),影響血行,壅塞水道。脾胃為氣機(jī)升降之樞紐;腎主水,主一身之氣化;心主血脈;肝主疏泄氣機(jī),藏血;腦為五臟六腑清陽(yáng)匯聚所在;故濁邪致病主要在心、脾、腎,并涉及肝、腦、脈絡(luò)。

2 AS與正虛濁成的病機(jī)相耦聯(lián)

中醫(yī)古籍無“動(dòng)脈粥樣硬化”的記載,根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于“中風(fēng)”“頭痛”“脈痹”“偏枯”等范疇。AS病因病機(jī)復(fù)雜,其發(fā)病多與先天稟賦不足、年老體虛、飲食內(nèi)傷、情志失調(diào)等因素相關(guān),涉及臟腑多為心、脾、腎、肝等[8]。中醫(yī)將本病責(zé)之于本虛標(biāo)實(shí),本虛為心陽(yáng)虧虛、脾氣虛弱、腎精不足,標(biāo)實(shí)為痰濁、瘀血、肝郁、火毒等,后期多為虛實(shí)夾雜,AS是正虛濁成的過程。本病多見于中老年患者,年邁體虛、正氣虧損、臟腑功能失調(diào)易導(dǎo)致內(nèi)生濁邪而發(fā)病。馮君等[9]總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),AS發(fā)病過程多為正虛無力推動(dòng)、托舉氣血運(yùn)行,不能正常鼓邪外出而致痰、瘀膠結(jié)。心既可“奉心化赤而為血”又是“血脈循環(huán)之樞機(jī)”。心陽(yáng)虛衰時(shí)可致痰濁等病邪內(nèi)生,繼而膠結(jié)附著于脈道,影響氣血津液運(yùn)行,日久而成瘀[10]。《金匱要略心典》云:“以(心)陽(yáng)痹之處,必有痰濁阻其間耳?！?因此,心氣不足或心陽(yáng)虛衰無力鼓動(dòng)氣血運(yùn)行,可致痰瘀互結(jié),閉阻脈道,形成AS斑塊[11]。此外,《血證論》有云:“瘀血既久亦可化痰水?！?《靈樞·百病始生篇》所載:“凝血蘊(yùn)里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成疾。”由此可見,瘀血既久也可混雜他濁,阻塞脈道,變生斑塊?！捌⒅鬟\(yùn)化”“脾主統(tǒng)血”,《素問·經(jīng)脈別論篇》有云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱, 水精四布,五經(jīng)并行?！逼馓澨?無力運(yùn)化水谷精微,易致濕邪內(nèi)生,久而聚濕為痰,而痰濁又可阻礙脾胃運(yùn)化功能,使脾虛更甚,痰濁生成更快且更重?！蹲x醫(yī)隨筆·承制生化論》云:“氣血不足以推血,則血必有瘀?！逼馓撊?無力推動(dòng)氣血運(yùn)行,常導(dǎo)致瘀血阻塞于脈道,積久而成斑塊。因此,脾虛無力推動(dòng)氣血運(yùn)行,?？芍吗鲅獌?nèi)生,脾虛又易聚濕為痰,痰也可致瘀,痰瘀互結(jié)常阻塞脈道,形成AS等病證[12]?！澳I為水火之臟”,腎陽(yáng)不足,常致寒邪內(nèi)生,寒主收引、凝滯,易使脈道痙攣,血液凝滯而成瘀;腎陰虧虛,虛火可煎熬血液,得血液黏稠,煉津?yàn)樘?痰瘀膠結(jié)脈中使血液運(yùn)行受阻,斑塊形成。

總之,AS為正虛濁成的病理過程,“正虛”為AS形成的根本病機(jī),主要以心、脾、腎虛為主;“濁成”是AS形成的關(guān)鍵,主要由正虛而致痰濁、瘀血、水飲等病理因素互結(jié)搏結(jié)、阻塞脈道而成。

3 動(dòng)脈粥樣硬化與吲哚-3-丙酸

3.1 吲哚-3-丙酸的生成及代謝 隨著對(duì)腸道微生物代謝物與心血管疾病研究的不斷深入發(fā)現(xiàn),一些關(guān)鍵的微生物代謝物如三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine N-oxide,TMAO)、短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸等都是影響動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular diseases,ASCVD)進(jìn)展的獨(dú)特因素[13-14]。最新的研究數(shù)據(jù)表明,色氨酸(Tryptophan,TRP)也可以被微生物群代謝,導(dǎo)致吲哚生物活性基團(tuán)合成,從而緩解AS發(fā)生[15]。TRP是一種不能在人體內(nèi)合成,必須從飲食中獲取的必需氨基酸,飲食中TRP的缺乏會(huì)損害腸道免疫力并改變腸道微生物群落[16]。TRP可以在多個(gè)器官如腦、胃、腸道、肝臟、免疫細(xì)胞等發(fā)揮重要代謝作用[17]。TRP在胃腸道中主要遵循三種代謝途徑:犬尿氨酸途徑、5-羥色胺途徑、微生物代謝-吲哚相關(guān)途徑。與IPA代謝密切相關(guān)的主要是微生物代謝-吲哚相關(guān)途徑,多數(shù)TRP在小腸中被消化吸收,也有部分TRP可到達(dá)結(jié)腸,并被結(jié)腸中的多種共生菌群降解為吲哚、甲基吲哚、吲哚-3-乙酸(Indole-3-acetic acid ,IAA)、IPA、吲哚-3-醛(3-dioxygenase 1,IAld)[4,15,18-19]等。參與IPA腸道形成的細(xì)菌包括羅伊氏乳桿菌[20],阿克曼菌屬和梭菌屬[21-22]包括產(chǎn)孢梭菌[23-25]、耐熱梭菌[26]以及一些消化鏈球菌[27]。IPA產(chǎn)生的微生物途徑主要由色氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶控制[4,27]。已經(jīng)證實(shí),細(xì)菌色氨酸酶能夠在腸道中合成IPA[19]。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化與吲哚-3-丙酸的關(guān)系 近年研究發(fā)現(xiàn),IPA可作為腸道疾病、代謝性疾病的一種新型保護(hù)因子[4]。結(jié)腸炎患者血清IPA水平降低,且IPA水平與疾病緩解標(biāo)志物相關(guān)[28];肥胖患者的循環(huán)IPA水平降低,而經(jīng)胃旁路術(shù)后則升高[29]。此外,踝臂指數(shù)作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的重要危險(xiǎn)和預(yù)測(cè)因素,循環(huán)IPA水平與踝臂指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[30]。凌文華教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)IPA在ASCVD中起保護(hù)作用,IPA可降低miR-142-5p表達(dá),增強(qiáng)小鼠和人巨噬細(xì)胞中ABCA1表達(dá),促進(jìn)體內(nèi)外巨噬細(xì)胞膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(Reverse cholesterol transport,RCT),為確定ASCVD的診斷試驗(yàn)和治療方法提供新方向[31]。還有研究發(fā)現(xiàn),晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿代謝物中的IPA水平顯著降低[30]。在動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素中,IPA與晚期動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。因此,IPA水平與AS發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān),IPA可作為AS的預(yù)測(cè)及保護(hù)因子。

4 扶正化濁法與吲哚-3-丙酸的相關(guān)性

4.1 吲哚-3-丙酸的“扶正”作用 IPA具有“扶正”作用,可以保護(hù)心、腎、肝、腦等器官。Gesper等[32]基于細(xì)胞篩選的方法確定了腸源性代謝物能夠影響心臟生理,并證明了IPA可通過影響心肌細(xì)胞的線粒體呼吸及隔離灌注心臟模型的心臟功能保護(hù)心臟。Yisireyili等[33]研究發(fā)現(xiàn),IPA可能通過抑制硫酸吲哚 (Indoxyl sulfate,IS)誘導(dǎo)的近端腎小管細(xì)胞的炎癥和纖維化基因表達(dá)來防止IS誘導(dǎo)小管損傷。Karbownik等[34]發(fā)現(xiàn),褪黑激素、IPA可防止KBrO3誘導(dǎo)的大鼠腎臟脂質(zhì)過氧化。此外,在高脂肪飲食誘導(dǎo)的脂肪性肝炎大鼠模型中,IPA可減少肝脂肪變性、肝細(xì)胞功能障礙[35]。在肝小葉炎癥和肝纖維化患者中,可觀察到血清中循環(huán)IPA水平降低[36]。Xie等[37]研究指出,IPA對(duì)急性腦中動(dòng)脈閉塞(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)小鼠模型的影響和機(jī)制與改善MCAO誘導(dǎo)的腸道微生物結(jié)構(gòu)有關(guān),益生菌豐度增加,有害細(xì)菌豐度減少。IPA修復(fù)了腸道屏障的完整性,調(diào)節(jié)了腸道相關(guān)淋巴組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T cells,Tregs)、Th17細(xì)胞活動(dòng),IPA治療組中的Tregs,抑制了體外A1反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥。在促進(jìn)神經(jīng)再生和修復(fù)方面,IPA通過免疫介導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)感覺軸突的再生和功能恢復(fù)[38]?！端貑枴ご谭ㄕ摗?“正氣存內(nèi),邪不可干?！薄端貑枴ぴu(píng)熱病論篇》:“邪之所湊,其氣必虛?！眱烧叨紡?qiáng)調(diào)了正氣的強(qiáng)弱在疾病發(fā)生發(fā)展中的著重要作用。IPA通過保護(hù)心、腎、肝、腦等重要器官,固護(hù)正氣,抵御邪氣侵犯。

4.2 吲哚-3-丙酸的“化濁”作用 IPA具有“化濁”作用。研究發(fā)現(xiàn)[31]血清IPA水平與冠心病嚴(yán)重程度、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)擔(dān)呈負(fù)相關(guān)。補(bǔ)充IPA可以減少整個(gè)主動(dòng)脈、主動(dòng)脈竇的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積,IPA可促進(jìn)RCT,抑制AS的發(fā)生發(fā)展,即IPA可促進(jìn)“濁邪”從血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,在肝細(xì)胞中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化。因此,IPA緩解AS過程與扶正化濁治法密切相關(guān),通過上調(diào)IPA水平,緩解AS發(fā)生發(fā)展。

5 中醫(yī)藥通過干預(yù)吲哚-3-丙酸延緩動(dòng)脈粥樣硬化

糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)展的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。賓曼等團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),KLF16是小檗堿緩解糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)[39]。小檗堿在體內(nèi)外可通過增強(qiáng)KLF16表達(dá),核轉(zhuǎn)位激活PPARa,改善脂質(zhì)和葡萄糖代謝障礙,抑制血管炎癥,降低動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊的易損性,減輕糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。高脂血癥為AS高危因素,一直備受研究人員關(guān)注。Li等[21]證實(shí)了IPA在體外和體內(nèi)的有效降脂功效,并指出桑葉的主要活性成分1-脫氧野尻霉素(1-Deoxynojirimycin,DNJ)通過特異性富集阿克曼西亞、XIVa梭狀芽孢桿菌提升IPA對(duì)雌性小鼠的雌性優(yōu)先抗高脂作用。近年來,隨著“心-腸軸”理論的不斷發(fā)展,中醫(yī)藥干預(yù)腸道微生物代謝物防治心血管系統(tǒng)疾病的研究層出不窮,多集中于對(duì)TMAO、短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸和色氨酸代謝途徑中的犬尿氨酸途徑、5-羥色胺途徑研究。因此,未來研究可將微生物代謝-吲哚相關(guān)途徑作為重點(diǎn),為中醫(yī)藥干預(yù)IPA途徑,防治心血管疾病提供新方向。

6 小 結(jié)

隨著濁邪理論的不斷發(fā)展,AS的病機(jī)得到了更加具體的闡釋。年邁之正氣虧虛、先后天之本匱乏、無力推動(dòng)氣血津液運(yùn)行轉(zhuǎn)化,以及濕、痰、瘀等濁氣相互膠結(jié)、互成因果而使斑塊沉積、瘀阻脈道,最終導(dǎo)致“正虛濁成”病機(jī)。IPA作為先天獲得并具有遺傳特性的腸道微生物代謝物,可隨環(huán)境、飲食、心理等因素改變,具有“扶正”作用,并通過影響心肌細(xì)胞線粒體呼吸、減少肝脂肪變性、抑制IS誘導(dǎo)的炎癥和纖維化基因表達(dá),促進(jìn)感覺軸突再生和功能恢復(fù),保護(hù)心、肝、腎、腦等臟器,其“化濁”作用主要是通過高效率、多途徑,促進(jìn)脂質(zhì)物質(zhì)代謝。

因此,AS的發(fā)生發(fā)展與腸道微生物代謝物密切相關(guān),對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)是防治AS的重要手段。據(jù)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),IPA已成為AS的保護(hù)因子,是研究代謝性相關(guān)疾病的新熱點(diǎn),而中醫(yī)藥對(duì)IPA的干預(yù)具有一定優(yōu)勢(shì),這就為從腸道菌群代謝物角度探討AS病機(jī)和防治提供了新方向。以IPA與扶正化濁治法的相關(guān)性為切入點(diǎn),本次研究發(fā)現(xiàn)膳食習(xí)慣改變、情緒狀態(tài)調(diào)節(jié)、相應(yīng)藥物干預(yù)等均能達(dá)到保護(hù)相關(guān)臟腑功能,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,扶助正氣的目的。通過中醫(yī)藥復(fù)方及單體干預(yù)IPA水平治療AS相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)、臨床研究仍較少,多集中于對(duì)TMAO、短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸、色氨酸的代謝途徑。此外,針灸、推拿等途徑與IPA相關(guān)性研究較少,且本文擬探索IPA防治AS的作用機(jī)制,發(fā)掘中藥、針灸、推拿等作用于IPA方式,為深入研究提供新思路。