王玉凈，付子潔，龐超，張媛，李曉冬*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦科,石家莊 050030;2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院病理科,石家莊 050030;3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科,石家莊 050061)

病例資料

患者,女,38歲,G7P2A5。2022年2月7日因“繼發(fā)性閉經(jīng)伴左卵巢腫物1年余”就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦科。

既往月經(jīng)規(guī)律,7 d/28 d,量中,無(wú)痛經(jīng)。2020年11月患者因個(gè)人意愿于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行早期人工流產(chǎn)術(shù)。早孕期超聲曾提示左卵巢小囊腫(具體不詳)。流產(chǎn)后患者月經(jīng)一直未復(fù)潮,2021年1月當(dāng)?shù)蒯t(yī)生囑患者給予口服黃體酮膠囊200 mg/d,連用10 d治療,停藥后未見陰道出血,改為口服戊酸雌二醇+黃體酮膠囊人工周期治療,停藥后有陰道出血。2021年3月23日(撤退性出血第2天)查基礎(chǔ)生殖激素:黃體生成素(LH)25.22 U/L,卵泡刺激素(FSH)3.05 U/L,雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)和催乳素(PRL)正常。2021年5月12日復(fù)查基礎(chǔ)生殖激素六項(xiàng),結(jié)果提示LH 31.81 U/L,FSH 3.1 U/L(表1),當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮為多囊卵巢綜合征(PCOS),給予屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治療3月,服藥期間有月經(jīng)來(lái)潮。2021年8月30日停用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)復(fù)查L(zhǎng)H 4.24 U/L,陰道超聲提示左側(cè)卵巢囊腫(囊腫大小2.8 cm×1.1 cm),此后未再用藥,定期復(fù)查超聲,發(fā)現(xiàn)左卵巢囊腫在3個(gè)月內(nèi)逐漸增大至5.1 cm×2.9 cm。停藥后繼發(fā)性閉經(jīng)反復(fù),行人工周期治療后有撤退性出血。腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA125、CA199、CA153及激素HCG水平均正常。2021年11月5日查激素顯示 LH 37.44 U/L,T 2.95 nmol/L,FSH、E2和 PRL水平均正常(表1)。

表1 患者手術(shù)前、后的基礎(chǔ)生殖激素水平

2022年2月7日就診于本院,考慮患者左卵巢囊腫較前明顯增大,建議手術(shù),但患者拒絕手術(shù)治療。復(fù)查超聲:子宮正常大小,子宮內(nèi)膜厚0.48 cm,左卵巢內(nèi)見一直徑大小約6.8 cm無(wú)回聲區(qū),有光滑完整包膜,右卵巢和雙輸卵管未見異常。婦科檢查可觸及左附件區(qū)一腫物,直徑大小6～7 cm,邊界清楚、活動(dòng)好、無(wú)觸痛,抗苗勒管激素(AMH)13.18 ng/ml。與患者溝通后,患者同意腹腔鏡探查術(shù)。

2022年2月10日全麻下行腹腔鏡下探查,術(shù)中見:盆腹腔內(nèi)無(wú)腹水,子宮正常大小,外觀正常,左側(cè)卵巢增大呈球形,直徑約7 cm,表面光滑,呈囊實(shí)性,左輸卵管及右側(cè)附件未見明顯異常。因考慮為左卵巢腫瘤,行左附件切除術(shù),標(biāo)本袋取出標(biāo)本。術(shù)后切開左側(cè)卵巢組織,內(nèi)見部分淡黃色液體及糟脆組織。術(shù)后病理結(jié)果示(左卵巢)成人型顆粒細(xì)胞瘤(adult-type granulosa cell tumor,AGCT),囊性變(圖1)。2022年3月18日北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院會(huì)診病理切片結(jié)果:(左卵巢囊腫)成人型顆粒細(xì)胞瘤,伴囊性變;(左輸卵管)輸卵管粘膜慢性炎癥。免疫組化結(jié)果:FOXL2(+),NTPKpan(-)。分子病理結(jié)果:測(cè)序—FOXL2突變(檢出錯(cuò)義突變),FISH-12號(hào)染色體計(jì)數(shù)(-)。術(shù)后完善全身PET-CT結(jié)果未見異常。最后診斷為左卵巢成人型顆粒細(xì)胞瘤IA期。

腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方式多樣,呈彌漫、片狀,可見小梁(黑色箭頭所指示)、島狀(藍(lán)色箭頭所指示);腫瘤細(xì)胞體積較小,呈立方或卵圓形,均勻一致;胞漿稀少、淡染、胞界不清;核染色淺,輪廓不規(guī)則,可見核溝(橙色箭頭所指示);細(xì)胞異型性小,核分裂象少見。圖1 手術(shù)切除卵巢組織的病理染色結(jié)果(HE染色×200)

患者術(shù)后3 d查血清抑制素B(inhibin B,INH-B)187.64 pg/ml(參考區(qū)間11～111 pg/ml)、AMH 4.43 ng/ml,3周月經(jīng)自行來(lái)潮,后月經(jīng)規(guī)律,6～7 d/28 d,月經(jīng)量適中,無(wú)痛經(jīng)。2022年4月28日復(fù)查生殖激素水平(表1)、AMH 2.6 ng/ml。2022年6月8日查INH-B 19.10 pg/ml?；颊咝g(shù)后半年意外懷孕,要求行人工流產(chǎn)術(shù)終止妊娠。后定期隨訪至今,無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

病例警示

一、成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤(AGCT)的診斷要點(diǎn)

1.臨床表現(xiàn):AGCT屬于性索間質(zhì)腫瘤,是最常見的卵巢功能性腫瘤,以分泌雌激素為主,臨床表現(xiàn)包括異常子宮出血、月經(jīng)不規(guī)則、絕經(jīng)后出血、子宮內(nèi)膜增厚等高雌激素相關(guān)癥狀[1]。好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性,診斷年齡多在50到54歲之間[2]。不足3%的AGCT患者可分泌雄激素,引發(fā)多毛、閉經(jīng)、痤瘡和聲音低沉等高雄激素相關(guān)癥狀[3]。另有一類以LH增高的AGCT,正如本文報(bào)道的病例特點(diǎn),國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均有個(gè)案報(bào)到[4-8],發(fā)病年齡為育齡期女性,常見癥狀為繼發(fā)性閉經(jīng),LH值升高范圍25.3～47.9 U/L,FSH正?；蚪档?E2正?；蛳陆?T正?；蛏?可伴有INH-B或AMH升高。

目前AGCT中LH升高的機(jī)制尚不清楚。免疫組織化學(xué)已證實(shí)腫瘤細(xì)胞中LH染色陰性[7]。有學(xué)者提出假設(shè)[7]:腫瘤細(xì)胞可能產(chǎn)生某種因子,以刺激腺垂體分泌大量LH;口服避孕藥或GnRH治療后LH會(huì)降至正常,這也側(cè)面證實(shí)AGCT患者的LH過(guò)多分泌受下丘腦-垂體控制。

2.超聲表現(xiàn):卵巢顆粒細(xì)胞瘤(ovarian granulosa cell tumor,OGCT)超聲表現(xiàn)呈多樣性,主要包括以下3種類型[9-10]:(1)實(shí)性,為低回聲結(jié)節(jié)或團(tuán)塊,占20.8%～35.7%;(2)囊實(shí)性,表現(xiàn)多發(fā)小囊性變區(qū)域分散在實(shí)性團(tuán)塊中,此型為AGCTs的典型超聲表現(xiàn),占比達(dá)50%～66.7%;(3)囊性,可為單房或多房,約占12.5%～14.3%。

部分AGCT的超聲僅表現(xiàn)為小囊腫,不易與生理性卵泡囊腫區(qū)別。國(guó)外Boyraz等[11]分析80例單純囊性卵巢顆粒細(xì)胞的臨床病理特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)約25%囊性AGCT有雄激素表現(xiàn),這是區(qū)別卵泡囊腫的重要特征。婦科超聲對(duì)OGCT的檢出率為71.4%～96%,診斷的準(zhǔn)確率不高,約17%～35.7%[9-10]。核磁共振檢測(cè)對(duì)GCT診斷的準(zhǔn)確性相對(duì)較高(特異性和靈敏度分別為94.1%、95%)[12]。

3.腫瘤標(biāo)志物:臨床常用的上皮性腫瘤標(biāo)志物如CA125、HE4、CEA、CA199等對(duì)AGCT的診斷缺乏特異性[13]。鑒于AGCT起源于卵巢卵泡的顆粒細(xì)胞,具有與顆粒細(xì)胞相似生物活性,分泌雌二醇、INH-A/B和AMH是其更重要的特征。國(guó)外有學(xué)者研究證實(shí),AGCT中HE4和CA125水平較低,INH-B是區(qū)分AGCT與上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的最準(zhǔn)確的血清標(biāo)志物[14]。INH-B 診斷卵巢顆粒細(xì)胞瘤的靈敏度及特異性分別高達(dá) 92%及100%,AMH則為100%及83%,兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)診斷效能有所提高[13]。本病例因術(shù)后才明確診斷,故欠缺術(shù)前化驗(yàn)結(jié)果,但術(shù)后早期INH-B仍提示偏高,而后期降至正常,也符合AGCT的特點(diǎn)。

4.病理診斷:目前AGCT診斷的標(biāo)準(zhǔn)是基于免疫組織化學(xué)輔助的組織病理學(xué)[1]。顯微鏡下顆粒細(xì)胞排列呈多種方式,高分化AGCT表現(xiàn)為微濾泡型、小梁型、島型、管型和空心管型,其中微濾泡型具有花環(huán)樣Call-Exner小體;低分化AGCT表現(xiàn)為波浪狀或回狀型,即彌漫型(肉瘤樣型)。顆粒細(xì)胞體積小,圓形或卵圓形,染色質(zhì)淡染,可見核溝(咖啡豆樣核)[2]。

有時(shí),卵巢幼年型顆粒細(xì)胞瘤(juvenile-type granulosa cell tumor,JGCT)和其他一些腫瘤與AGCT具有相似的組織病理學(xué)特征,難以鑒別,因此需要分子病理檢查的幫助。FOXL2 是一種編碼對(duì)顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子的基因,有研究發(fā)現(xiàn)FOXL2、C134W突變是顆粒細(xì)胞腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子[15]。2009年Shah等[16]首次發(fā)現(xiàn),FOXL2 突變?cè)贏GCT中的檢出率97%(86/89),而在JGCT的檢出率僅10%(1/10)。本例患者經(jīng)FOXL2突變檢測(cè)為陽(yáng)性,支持AGCT的診斷。

二、AGCT的治療與預(yù)后

AGCT患者的治療以手術(shù)為主。依據(jù)2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)[17]和2023年美國(guó)NCCN指南[18],局限于卵巢的FIGO Ⅰ期患者,可行保留生育功能手術(shù),即保留子宮和對(duì)側(cè)附件;Ⅱ期及以上患者,行全子宮及雙附件切除的全面分期手術(shù),術(shù)后需輔助化療。對(duì)IA期患者手術(shù)管理的選擇,兩個(gè)指南不同之處在于:ESMO指南推薦保留生育功能手術(shù),對(duì)患者年齡和是否有生育需求無(wú)要求;而2023 NCCN指南要求年輕患者在有生育需求前提下選擇保留生育功能手術(shù)。

我國(guó)孫恒子等[19]對(duì)早期AGCT復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析的研究結(jié)果表明:手術(shù)方式(單純腫瘤剝除、患側(cè)附件切除、全子宮及雙附件切除、分期手術(shù))對(duì)患者總復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)近期復(fù)發(fā)率沒有顯著差異。所以,IA期患者選擇單純患側(cè)附件切除術(shù)是可以接受的。本例患者術(shù)中僅行患側(cè)附件切除,術(shù)后全身PET-CT未見異常,最后診斷為IA期,無(wú)復(fù)發(fā)高危因素,且患者38歲尚年輕,未追加全面分期手術(shù)。

AGCT為低度惡性卵巢腫瘤,總體預(yù)后相對(duì)好。但AGCT患者有晚期復(fù)發(fā)特點(diǎn),20年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高[20],血清INH-B、AMH可作為腫瘤標(biāo)志物長(zhǎng)期隨訪,利于監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。

三、與繼發(fā)性閉經(jīng)-高LH血癥相關(guān)的腫瘤

1.卵巢腫瘤:引起絕經(jīng)前女性繼發(fā)性閉經(jīng)的原因除了PCOS、下丘腦性閉經(jīng)和卵巢早衰外,還有功能性卵巢腫瘤,以性索間質(zhì)腫瘤為代表,其中單純或混合性間質(zhì)腫瘤[21]以分泌雄激素為主要特征?；颊叱^發(fā)閉經(jīng)外,往往伴有顯著的高雄體征,如多毛、脫發(fā)、喉結(jié)、陰蒂增大、聲音變低沉等,辨識(shí)度很高[22]。而卵巢顆粒細(xì)胞屬于單純性索腫瘤,以分泌雌、孕激素為主,患者往往沒有外觀的異常,僅表現(xiàn)為異常子宮出血等。而以分泌抑制素為主的顆粒細(xì)胞瘤[23],抑制FSH的合成和分泌,FSH減少又會(huì)影響卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育,導(dǎo)致E2分泌減少,則以繼發(fā)性閉經(jīng)為臨床表現(xiàn)。少部分AGCT患者出現(xiàn)LH升高,如前所述機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者提出雌激素可能是LH的有效調(diào)節(jié)因子,低雌激素狀態(tài)下,抑制素B對(duì)LH并不完全抑制[24]。分泌抑制素的卵巢腫瘤還有卵泡膜細(xì)胞瘤及纖維瘤的報(bào)道[24-25]。

PCOS也可以伴有雄激素升高和LH水平升高,可能機(jī)制是垂體對(duì)GnRH敏感性增加,分泌過(guò)量LH,進(jìn)而刺激卵巢間質(zhì)、卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量雄激素[26]。PCOS血清睪酮水平通常不超過(guò)正常范圍上限的2倍,非肥胖型PCOS患者多伴有LH/FSH比值≥2[27]。陳穎等[28]研究顯示,PCOS患者血清睪酮水平2.29±0.76 nmol/L,LH水平13.0±6.1 U/L,LH/FSH比值2.00±0.94。PCOS患者的血清睪酮和LH水平在服用短效口服避孕藥后通?？山抵琳７秶?而典型的腫瘤性高雄激素血癥,睪酮升高的幅度更大,且不受復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptives,COC)或GnRHa藥物抑制,是鑒別診斷中的重要特點(diǎn)。

2.功能性促性腺激素腺瘤:功能性促性腺激素腺瘤(functional gonadotrophadenomas,FGAs)是一種罕見的垂體良性腫瘤。女性FGAs好發(fā)于絕經(jīng)前,可分為FSH分泌型和LH分泌型。FSH分泌型約占91.7%～92.3%,主要癥狀是月經(jīng)失調(diào)/閉經(jīng)、自發(fā)性卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)、不孕、溢乳;生殖激素檢測(cè):FSH、E2、PRL升高,LH 降低,FSH/LH值明顯升高。LH分泌型約占7.7%～8.3%,主要癥狀是不孕,不會(huì)發(fā)生OHSS,生殖激素:LH升高,FSH和E2不升高[29]。垂體MRI檢查可明確是否有垂體占位性病變。針對(duì)FGAs的治療以手術(shù)切除垂體腫瘤為主[30]。

專家點(diǎn)評(píng)

本例為育齡期女性,首發(fā)癥狀為繼發(fā)性閉經(jīng),生殖激素水平特點(diǎn)是E2和T正常,而LH明顯升高,初期超聲顯示子宮內(nèi)膜不厚,左卵巢內(nèi)小囊腫,曾按PCOS予以COC藥物治療,用藥期間有撤退性出血,而且LH能降至正常范圍,如果不是發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫逐漸增大,具有手術(shù)指征,可能還會(huì)延遲診斷。從臨床表現(xiàn)、藥物反應(yīng)來(lái)看,其實(shí)很難與PCOS相鑒別,LH受COC調(diào)控抑制下降,停藥后反復(fù)其實(shí)也符合PCOS的特點(diǎn),而非典型腫瘤的特征。但過(guò)高的LH水平還是應(yīng)該引起臨床醫(yī)生關(guān)注的。另一方面,短期內(nèi)迅速增大的卵巢占位,達(dá)到手術(shù)指征,仍是應(yīng)該積極探查,明確診斷的,尤其是在腹腔鏡廣泛應(yīng)用的現(xiàn)時(shí)代,姑息等待并不具有優(yōu)勢(shì)。

通過(guò)對(duì)伴有LH升高的AGCT的文獻(xiàn)復(fù)習(xí),幫助我們對(duì)此類相對(duì)少見的病變更加了解,增加了新的經(jīng)驗(yàn),有利于日后對(duì)相似病例的鑒別診斷,也許以后我們可以根據(jù)繼發(fā)性閉經(jīng)-高LH血癥-卵巢囊性占位,術(shù)前即能考慮到AGCT的可能性,并積極開展核磁共振檢查和血清抑制素B、AMH水平的檢測(cè)以達(dá)到的早期診斷的水平,進(jìn)而有利于為患者制定更全面的手術(shù)方案。故愿與同道分享。