韓金利，楊冉，朱衛(wèi)偉，彭慧斌，魏昕，張楠，李紅敏，王潔，徐帥華

安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院1醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，2胸外科，河南安陽(yáng) 455003

隨著吸煙人群的增多和城市工業(yè)化造成的空氣與環(huán)境污染，肺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，發(fā)病率與病死率居全球惡性腫瘤首位[1]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），SCLC 雖然僅占肺癌的15%～20%，但其生長(zhǎng)迅速，易復(fù)發(fā)及早期轉(zhuǎn)移，并且對(duì)放療和化療不敏感。因此，早期診斷SCLC 并給予合理治療尤為重要[2]，尋找用于SCLC 早期診斷及鑒別診斷的方法有重要意義。CT 可以早期發(fā)現(xiàn)NSCLC，但對(duì)SCLC 的篩查效果并不理想，這是因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)小的、散在的SCLC 病灶[3]。病理活檢雖然可以確診SCLC 和NSCLC，但并非所有患者都可以進(jìn)行活檢，且即使可以進(jìn)行活檢，很多患者也取不到腫瘤組織[4]。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)作為病理學(xué)和影像學(xué)檢查的有力補(bǔ)充，能為肺癌患者的診斷及鑒別診斷提供重要的參考價(jià)值。胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是目前研究較多的腫瘤標(biāo)志物，其中ProGRP 作為一種新型腫瘤標(biāo)志物，較NSE 具有更高的靈敏度和特異度。本研究探討血清ProGRP、NSE 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC 的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月至2021 年7 月在安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院胸外科住院的肺部疾病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺癌或肺良性病變；未接受相關(guān)腫瘤的放化療、靶向治療或肺部腫瘤切除手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)惡性腫瘤；合并肝腎功能異常；病歷資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入257 例肺部疾病患者，病理檢查結(jié)果顯示，SCLC 患者40 例，NSCLC 患者155 例，肺良性病變患者62 例。SCLC 患者中，男31 例，女9 例；年齡43～88 歲，中位年齡66 歲；局限期16 例，廣泛期24 例。NSCLC 患者中，男93 例，女62 例；年齡28～85 歲，中位年齡64 歲。肺良性疾病患者中，男38 例，女24 例；年齡27～75 歲，中位年齡60 歲。3 組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

所有患者于入院后第2 天清晨抽取空腹靜脈血3 ml，37 ℃水浴箱中溫浴30 min，均無(wú)溶血、脂血，3000 r/min 室溫離心10 min，完全分離血清。采用Maglumi2000 化學(xué)發(fā)光分析儀及配套測(cè)定試劑盒、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品檢測(cè)ProGRP、NSE 水平。所有操作均由專業(yè)人員在儀器狀態(tài)穩(wěn)定條件下嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)室儀器與項(xiàng)目操作規(guī)程進(jìn)行操作，定標(biāo)通過(guò)后，將高、低兩個(gè)水平的質(zhì)控品與當(dāng)天標(biāo)本同時(shí)進(jìn)行上機(jī)檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后首先分析質(zhì)控是否有效，如質(zhì)控有效則檢測(cè)結(jié)果可用，如質(zhì)控?zé)o效則查找原因，排除無(wú)效的原因后對(duì)當(dāng)天標(biāo)本重新進(jìn)行檢測(cè)。單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，ProGRP＞65 pg/ml 或NSE＞6 ng/ml 判斷為陽(yáng)性，聯(lián)合檢測(cè)時(shí)任一指標(biāo)陽(yáng)性判斷為陽(yáng)性，兩項(xiàng)均陰性時(shí)判斷為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，多組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清ProGRP 和NSE 水平的比較

SCLC 患者血清ProGRP、NSE 水平均高于NSCLC 和肺良性病變患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NSCLC、肺良性病變患者血清ProGRP、NSE 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同肺部疾病患者血清ProGRP、NSE 水平的比較[M（P25，P75）]

2.2 血清ProGRP、NSE 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC的診斷價(jià)值

病理檢查結(jié)果顯示，SCLC 患者40 例，NSCLC患者155 例，肺良性病變患者62 例，以SCLC 為陽(yáng)性，肺良性病變和NSCLC 為陰性，評(píng)估血清ProGRP、NSE 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC 的診斷價(jià)值。ProGRP 單獨(dú)檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為80.0%、97.7%、94.9%；NSE 單獨(dú)檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為55.0%、94.0%、87.9%；ProGRP+NSE 檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為82.5%、92.2%、90.7%。ProGRP+NSE 檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度高于NSE 單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ProGRP+NSE 檢測(cè)與ProGRP 單獨(dú)檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ProGRP 單獨(dú)檢測(cè)診斷SCLC 的特異度和準(zhǔn)確度均高于ProGRP+NSE 檢測(cè)和NSE 單獨(dú)檢測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2、表3）

表2 血清ProGRP、NSE 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷SCLC 的結(jié)果與病理檢查結(jié)果的對(duì)照

表3 血清ProGRP、NSE 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC 的診斷價(jià)值

2.3 不同臨床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE陽(yáng)性表達(dá)情況的比較

不同性別、年齡SCLC 患者血清ProGRP、NSE陽(yáng)性表達(dá)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；廣泛期、腫瘤大?。? cm、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽(yáng)性表達(dá)率均高于局限期、腫瘤大小≤3 cm、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 不同臨床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽(yáng)性表達(dá)情況的比較

3 討論

NSE 是SCLC 的診斷標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于臨床。NSE 是糖酵解過(guò)程中的一種酶，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)源性腫瘤中，是烯醇化酶的5 個(gè)同工酶之一，半衰期較短（24 h），神經(jīng)源性腫瘤SCLC 可以大量分泌NSE。研究顯示，NSE 診斷SCLC 的靈敏度和特異度不高，對(duì)于局限性SCLC 的診斷陽(yáng)性率也較低，標(biāo)本易受溶血、脂血影響[5-6]。ProGRP 是一種新型SCLC 診斷標(biāo)志物，是腦腸激素的一種，是小細(xì)胞肺癌增殖因子胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前體。GRP 在血清中半衰期較短，很難測(cè)定其水平，而ProGRP 作為GRP 前體，能穩(wěn)定地存在于血清中，因此通過(guò)測(cè)定其水平能間接反映GRP 水平[7]。ProGRP 作為SCLC 標(biāo)志物具有以下特點(diǎn)：①診斷特異度非常高；②對(duì)早期SCLC 有較高的診斷陽(yáng)性率；③在健康者與患者血清中的濃度差異很大，因此診斷準(zhǔn)確度很高。王浩等[8]對(duì)NSE、ProGRP 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC 的診斷價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示，ProGRP 單獨(dú)檢測(cè)與ProGRP+NSE 檢測(cè)診斷SCLC 的效能相似，均優(yōu)于NSE 單獨(dú)檢測(cè)，提示ProGRP 具有更高的輔助診斷價(jià)值。王紀(jì)文等[9]對(duì)ProGRP、NSE 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC 的診斷價(jià)值進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，ProGRP 與NSE 單獨(dú)檢測(cè)對(duì)SCLC 的診斷靈敏度相似，但ProGRP 診斷特異度更高，可以作為SCLC 的診斷標(biāo)志物。

本研究探討SCLC、NSCLC 和肺良性病變患者血清中ProGRP、NSE 水平的差異，分析二者對(duì)SCLC 的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，SCLC 患者血清ProGRP、NSE 水平均高于NSCLC 和肺良性病變患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ProGRP、ProGRP+NSE 檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度均高于NSE 單獨(dú)檢測(cè)，但聯(lián)合檢測(cè)與ProGRP 單獨(dú)檢測(cè)診斷SCLC 的靈敏度無(wú)明顯差異，這與王浩等[8]的結(jié)果相似，但與王紀(jì)文等[9]的研究結(jié)果有差異。單娟等[10]的研究結(jié)果顯示，與NSE 比較，血清ProGRP作為診斷SCLC 的腫瘤標(biāo)志物，具有靈敏度、特異度均較高的特點(diǎn)。

本研究還對(duì)不同臨床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽(yáng)性表達(dá)情況進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，廣泛期、腫瘤大小＞3 cm、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移SCLC 患者血清ProGRP、NSE 陽(yáng)性表達(dá)率均高于局限期、腫瘤大小≤3 cm、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示血清ProGRP、NSE 與SCLC 患者的疾病進(jìn)展有關(guān)，可反映患者的病情變化，與余卉等[11]的研究結(jié)果一致。Kim等[12]研究顯示，ProGRP＞150 pg/ml 時(shí)，患者有98%的可能性診斷為SCLC 或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；約51%的慢性腎功能不全患者ProGRP 水平也會(huì)升高，但99.7%會(huì)低于100 pg/ml。趙敏利等[13]檢測(cè)腎功能不全患者的血清ProGRP 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者血清ProGRP 水平與血清尿酸和肌酐水平均呈正相關(guān)，表明對(duì)于腎功能不全的患者，要結(jié)合血清尿酸和肌酐進(jìn)行診斷，因此本研究排除了腎功能不全病例。SCLC 早期時(shí)ProGRP 也會(huì)升高，但由于SCLC 發(fā)病率較低，不建議采用ProGRP檢測(cè)用于SCLC篩查。

綜上所述，ProGRP 和NSE 均可用于SCLC 的診斷，且ProGRP 的診斷價(jià)值優(yōu)于NSE，臨床應(yīng)根據(jù)不同目的合理選擇NSE、ProGRP 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)。血清ProGRP、NSE 水平還與SCLC 患者臨床分期、腫瘤大小及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，對(duì)SCLC 的病情評(píng)估有重要意義。