劉迎慶,頊志兵

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137

膿毒癥是指宿主對(duì)感染的免疫反應(yīng)失調(diào)而引起的器官功能障礙[1]。膿毒癥病理發(fā)展累及心臟時(shí)出現(xiàn)膿毒癥心功能障礙(sepsis-induced myocardial dysfunction,SIMD),導(dǎo)致有效循環(huán)容量減少,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。目前,SIMD的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一,其在膿毒癥患者中的患病率約為 10%～70%[3]。線(xiàn)粒體為心臟提供能量,具有調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、激素代謝和體溫,產(chǎn)生活性氧和氮物質(zhì),傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào),調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等作用。心肌線(xiàn)粒體功能障礙可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、異常自噬等[4],是引起心肌損傷的重要因素之一。線(xiàn)粒體能量代謝異常與膿毒癥誘導(dǎo)的器官功能障礙密切相關(guān)[5],對(duì)研究SIMD的病理機(jī)制具有重要意義。

1 心肌的正常能量代謝過(guò)程

生理狀態(tài)下,為心臟代謝直接提供能量的是腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)。線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)主要的供能細(xì)胞器,它主要通過(guò)氧化磷酸化合成ATP,其產(chǎn)生途徑來(lái)源于不同底物的代謝反應(yīng)。心肌細(xì)胞可利用的能量底物包括葡萄糖、脂肪酸、酮體、乳酸、氨基酸等[6],代謝底物的選擇則取決于底物濃度、應(yīng)激狀態(tài)等[7-8]。其中,約60%～90%的能量來(lái)源于脂肪酸β氧化,葡萄糖、乳酸氧化占比為10%～40%,氨基酸和酮體代謝產(chǎn)能極少[9]。作為心肌細(xì)胞最重要的兩大代謝途徑,葡萄糖與脂肪酸的代謝產(chǎn)能有相同的環(huán)節(jié)。葡萄糖在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)過(guò)糖酵解過(guò)程生成丙酮酸,丙酮酸在生成乙酰輔酶A的過(guò)程中進(jìn)入線(xiàn)粒體,同時(shí)產(chǎn)生還原型輔酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH),乙酰輔酶A經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)釋放少量能量,生成NADH、蛋白結(jié)合性載體(flavine adenine dinucleotide,reduced,FADH2)兩種參與電子傳遞的重要物質(zhì)。脂肪酸在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為脂酰輔酶A,進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)后通過(guò)β-氧化過(guò)程生成乙酰輔酶A,并在此過(guò)程中產(chǎn)生NADH、FADH2。

線(xiàn)粒體產(chǎn)生的能量主要來(lái)源于內(nèi)膜上的呼吸鏈,NADH和FADH2是線(xiàn)粒體呼吸鏈的始動(dòng)物質(zhì)。線(xiàn)粒體內(nèi)膜復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及輔酶Q、細(xì)胞色素等也參與NADH、FADH2兩條電子傳遞鏈。復(fù)合物Ⅰ-Ⅳ通過(guò)一系列偶聯(lián)反應(yīng)傳遞電子,獲得泵入質(zhì)子所需的能量。復(fù)合物Ⅴ又名F0F1-ATP酶,主要利用質(zhì)子濃度梯度驅(qū)動(dòng)合成ATP分子。NADH將電子傳遞給復(fù)合物Ⅰ,并泵出4個(gè)質(zhì)子,產(chǎn)生少量能量,然后將兩個(gè)電子轉(zhuǎn)移給輔酶Q。FADH2將電子傳入復(fù)合物Ⅱ,同樣傳遞給輔酶Q。輔酶Q將攜帶的電子傳遞給復(fù)合物Ⅲ,部分電子循環(huán)使用,其余到達(dá)細(xì)胞色素C。復(fù)合物Ⅳ是電子鏈的終端,接受來(lái)自細(xì)胞色素C的電子。每次反應(yīng)利用四個(gè)電子將一份氧氣轉(zhuǎn)化為兩分子水,并泵出4個(gè)質(zhì)子。經(jīng)過(guò)一系列質(zhì)子的泵出,質(zhì)子濃度梯度得以積累,ATP合酶得以啟動(dòng),大量的ATP得以產(chǎn)生。

2 膿毒癥對(duì)心肌能量代謝的影響

心臟是受膿毒癥影響較大的器官之一,流行病學(xué)顯示50%以上的膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)心功能不全,導(dǎo)致膿毒癥死亡率增加40%～70%[10]。膿毒癥心功能障礙的致病因素主要包括膿毒癥產(chǎn)生的心肌抑制因子(如細(xì)胞因子、補(bǔ)體級(jí)聯(lián)、病原體相關(guān)分子模式、內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式等)、氧化應(yīng)激、一氧化氮代謝改變、線(xiàn)粒體功能障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣運(yùn)動(dòng)異常、心肌細(xì)胞凋亡、自主神經(jīng)失調(diào)等[3]。其中,能量代謝障礙是心肌細(xì)胞損傷的初始環(huán)節(jié),也是導(dǎo)致心功能障礙的重要因素之一[11],針對(duì)心肌能量代謝障礙的治療可一定程度上改善心功能[12]。

2.1 氧化應(yīng)激

2.1.1 活性氧與活性氮生理狀態(tài)下,活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生保持著動(dòng)態(tài)平衡。ROS具有介導(dǎo)信號(hào)通路、維持多系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)等作用[13],是線(xiàn)粒體氧化代謝的副產(chǎn)物,復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等線(xiàn)粒體酶是產(chǎn)生ROS的主要部位。過(guò)量ROS可直接損傷線(xiàn)粒體DNA[14],并通過(guò)激活PINK1、PARK2等促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬[15-16],ROS造成的組織缺氧也將導(dǎo)致線(xiàn)粒體呼吸功能降低。膿毒癥狀態(tài)下,病原體及炎癥因子刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量ROS、活性氮,導(dǎo)致抗氧化系統(tǒng)崩潰[17]。一氧化氮可以抑制血小板聚集、調(diào)控血管活性、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性。高濃度一氧化氮使線(xiàn)粒體錳超氧化物歧化酶失活,亦可致復(fù)合物I活性降低,抑制呼吸鏈,加劇電子泄露,從而加重氧化應(yīng)激損傷[18]。氧化應(yīng)激的產(chǎn)物過(guò)氧亞硝酸鹽可使蛋白質(zhì)變性、膜損傷、DNA損傷,對(duì)呼吸鏈及ATP合酶產(chǎn)生不可逆的抑制作用[19]。針對(duì)氧化應(yīng)激的治療,抗氧化劑在膿毒癥動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中有較好的效果,抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶可減輕膿毒癥的組織損傷[20-21]。

2.1.2 脂質(zhì)的氧化過(guò)量ROS導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)變性和核酸改變,造成細(xì)胞及線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)破壞。脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程生成新的自由基,進(jìn)一步加劇氧化損傷[22]。心磷脂(cardiolipin,CL)是一種僅存于線(xiàn)粒體膜系統(tǒng)的特異性磷脂,具有提高電子傳遞效率、增強(qiáng)ATP酶及復(fù)合物活性、調(diào)控膜通透性及穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)等功能,極易被ROS氧化。此外,隨著CL的破壞,通過(guò)CL結(jié)合在內(nèi)膜上的細(xì)胞色素C大量釋放[23],對(duì)呼吸鏈造成嚴(yán)重破壞的同時(shí)促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞表面的極低密度脂蛋白受體在心肌能量代謝、脂肪酸表達(dá)及線(xiàn)粒體膜穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[24]。ROS使炎癥因子和黏附因子表達(dá)增加,同時(shí)氧化極低密度脂蛋白使其含量明顯減少,從而導(dǎo)致能量代謝效率降低[25]。此外,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)線(xiàn)粒體DNA損傷,可進(jìn)一步加劇線(xiàn)粒體功能障礙[26],引發(fā)心肌組織損傷,造成心功能障礙[27]。

2.2 自噬與凋亡膿毒癥狀態(tài)下內(nèi)毒素、缺氧及氧自由基等可激活細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑,致使線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放,引起線(xiàn)粒體跨膜電位喪失。線(xiàn)粒體膜的不穩(wěn)定性增加了細(xì)胞色素C的釋放,細(xì)胞色素C結(jié)合并激活凋亡蛋白酶激活因子-1和 pro-caspase-9形成凋亡小體。細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過(guò)穿孔素顆粒酶途徑及FasL/FasR基因的相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。腫瘤壞死因子-α可以促進(jìn)線(xiàn)粒體活性氧的產(chǎn)生,降低復(fù)合物Ⅰ的活性,抑制線(xiàn)粒體氧化磷酸化反應(yīng),增加凋亡相關(guān)因子細(xì)胞色素C氧化酶釋放。此外,凋亡因子caspase-3和caspase-9的激活進(jìn)一步加劇了線(xiàn)粒體的破壞[28]。

2.3 鈣離子超載鈣離子發(fā)揮著參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、興奮-收縮偶聯(lián)、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能及凋亡等作用。膿毒癥時(shí),內(nèi)毒素和細(xì)胞因子產(chǎn)生的協(xié)同作用常引起低鈣血癥[29]。另外,膿毒癥產(chǎn)生的ROS導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化,激活磷脂酶C,促進(jìn)三酰甘油和三磷酸肌醇的生成,觸發(fā)鈣信號(hào)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放及Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)失調(diào),線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放,從而抑制線(xiàn)粒體功能,加重能量代謝障礙。膿毒癥時(shí),PINK1可作用于鈉鈣泵進(jìn)而影響心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體的鈣穩(wěn)態(tài)[30]。鈣/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅳ同樣參與調(diào)節(jié)膿毒癥期間的線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)及鈣平衡[31],氧化應(yīng)激的增強(qiáng)導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙及鈣處理的中斷[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明膿毒癥模型的細(xì)胞存在線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)破壞[33],影響呼吸鏈的完整性。

3 中醫(yī)藥對(duì)心肌能量代謝的影響

目前,中醫(yī)學(xué)者對(duì)于膿毒癥的病因病機(jī)有不同見(jiàn)解。王今達(dá)等[34]將膿毒癥分為毒熱證、瘀血證、急性虛證三大證型;曹書(shū)華等[35]提出“四證四法”,即在以上三大證型的基礎(chǔ)上加入腑氣不通證;劉清泉等[36]認(rèn)為其基本病機(jī)是正虛毒損、脈絡(luò)瘀滯。另有學(xué)者認(rèn)為“瘀”是膿毒癥的始動(dòng)因素,“瘀”所致的瘀毒內(nèi)蘊(yùn)、因瘀致虛、瘀久化熱是膿毒癥的重要環(huán)節(jié),故活血化瘀法應(yīng)貫穿于治療始終。綜合各家理論,膿毒癥的病理因素主要包括毒、熱、瘀、虛、腑氣不通等[37],因此清熱、解毒、補(bǔ)虛等治法可應(yīng)用于膿毒癥的不同階段。

石玉君[38]觀(guān)察膿毒癥心肌損傷的證素證型發(fā)現(xiàn),實(shí)證證素包括痰證、熱證與血瘀證,虛證證素包括氣虛證、陰虛證與陽(yáng)虛證,證型以氣虛血瘀痰阻證、痰熱阻閉證、陰虛熱結(jié)血瘀證及陽(yáng)虛痰濕內(nèi)阻證為主。心肌線(xiàn)粒體能量代謝與心陽(yáng)關(guān)系密切[39],臨床上心肌的能量代謝治療與溫補(bǔ)心陽(yáng)具有共通之處。中醫(yī)學(xué)中的“氣”與線(xiàn)粒體功能存在諸多相似之處,益氣法可以改善心肌的能量代謝障礙[40]。結(jié)合膿毒癥的基本病機(jī)和膿毒癥心肌損傷的特點(diǎn),溫補(bǔ)類(lèi)、清熱解毒類(lèi)及活血化瘀類(lèi)中藥對(duì)于心肌能量代謝障礙有良好的干預(yù)作用。

3.1 溫補(bǔ)類(lèi)中藥膿毒癥心肌能量代謝障礙與陽(yáng)虛、氣虛關(guān)系最為密切,溫補(bǔ)類(lèi)中藥在相應(yīng)證型的應(yīng)用能顯著改善心肌能量代謝異常狀態(tài)。參附注射液具有保護(hù)心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體的作用,可通過(guò)上調(diào)膿毒癥小鼠抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá),下調(diào)凋亡蛋白Bid、caspase-9和凋亡片段t-Bid的表達(dá)從而發(fā)揮改善心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)、抑制線(xiàn)粒體凋亡的作用[41]。四逆湯可以提高心肌細(xì)胞的抗氧化能力并促進(jìn)呼吸代謝,其機(jī)制可能與減輕細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化物[42]、增加甲狀腺TSH、T3、T4的分泌[43]從而促進(jìn)細(xì)胞代謝和呼吸作用有關(guān)。四逆湯可能通過(guò)下調(diào)凋亡因子caspase-9、caspase-3,減少細(xì)胞色素C釋放從而發(fā)揮抗凋亡作用[44]。具有溫通功效的當(dāng)歸四逆湯可通過(guò)保護(hù)線(xiàn)粒體呼吸鏈及維持膜電位從而改善能量代謝障礙。當(dāng)歸四逆湯可下調(diào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的RhoA/ROCK通路蛋白表達(dá),抑制ROS和炎性因子,升高線(xiàn)粒體膜電位,減弱線(xiàn)粒體分裂,保護(hù)呼吸鏈[45]。參附益心顆粒是以溫陽(yáng)益氣為主要功效的中成藥,可抑制人線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋白2的過(guò)表達(dá)[46],從而抑制線(xiàn)粒體膜電位降低,維持ATP的產(chǎn)生效率,增加大鼠心肌ATP含量[47],降低心肌細(xì)胞凋亡率[48]。同時(shí),參附益心顆?？缮险{(diào)心肌細(xì)胞的線(xiàn)粒體DNA相關(guān)基因NADH脫氫酶亞基1(NADH dehydrogenase subunit l,ND-1)、NADH脫氫酶亞基2(ND-2)、環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)的表達(dá),其中ND-1、ND-2編碼NADH脫氫酶的亞單位,COX直接參與呼吸鏈,共同作用于A(yíng)TP的產(chǎn)生過(guò)程[49]。參附益心顆粒也可提高穩(wěn)定線(xiàn)粒體DNA結(jié)構(gòu)的Tfam基因及高能磷酸鹽代謝關(guān)鍵酶CK、ANT蛋白表達(dá)[50],并調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸兩大代謝底物的利用率,使之達(dá)到最優(yōu)平衡,增加心肌供能[51]。生脈飲可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能,因Beclin-1被調(diào)控凋亡的酶caspase-3剪切后產(chǎn)生的C-端碎片可放大線(xiàn)粒體凋亡,生脈飲可能通過(guò)抑制caspase-3對(duì)Beclin-1的裂解,促進(jìn)膿毒性心肌病心肌線(xiàn)粒體自噬,從而保護(hù)心肌線(xiàn)粒體[52]。以溫陽(yáng)利水為主要功效的加味真武湯可降低膜脂過(guò)氧化指標(biāo)丙二醛及一氧化氮含量,提高抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,減輕心肌氧化應(yīng)激損傷[53]以及膿毒癥過(guò)氧化狀態(tài)對(duì)呼吸鏈的破壞。

溫補(bǔ)類(lèi)單藥中,附子、烏頭的主要活性成分烏頭堿在膿毒癥環(huán)境下可激活具有抗氧化、抗炎作用的Nrf2/ARE和NRF1信號(hào)通路,同時(shí)保護(hù)線(xiàn)粒體生物發(fā)生,以減輕膿毒性心臟損傷[54]。人參二醇組皂苷通過(guò)上調(diào)DUSP1、ATP5A1、PGC-1α蛋白,下調(diào)PFKM蛋白表達(dá)從而對(duì)抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)線(xiàn)粒體發(fā)生,發(fā)揮改善膿毒癥心肌能量代謝障礙的作用[55]。黃芪總提物通過(guò)影響脂肪酸代謝中的關(guān)鍵酶如中鏈酰基輔酶A脫氫酶、長(zhǎng)鏈輔酶A脫氫酶,調(diào)整心肌細(xì)胞的儲(chǔ)能能力以及底物應(yīng)用比例從而改善能量代謝障礙[56]。五味子素A可通過(guò)維持線(xiàn)粒體膜電位、抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等保護(hù)線(xiàn)粒體功能[57]。

3.2 清熱解毒類(lèi)中藥作為膿毒癥最常用的治法之一,清熱解毒法在不同階段和證候中均具有重要作用。醒腦靜注射液[58]可改善膿毒癥大鼠的心肌線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu),降低氧化應(yīng)激及相應(yīng)產(chǎn)物丙二醛、iNOS 的水平,改善心肌線(xiàn)粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ活性,保護(hù)呼吸鏈功能。黃連解毒湯聯(lián)合常規(guī)治療可提高膿毒癥患者血清SOD的濃度與活性,降低自由基水平[59],減輕氧化應(yīng)激造成的心肌損傷。

虎杖苷是中藥虎杖的提取物,可通過(guò)改善心磷脂合成酶1的表達(dá)以促進(jìn)CL合成,維持膜系統(tǒng)及電子鏈的穩(wěn)定,減輕線(xiàn)粒體損傷[60]。鴉膽子苦醇可以抑制細(xì)胞色素C的釋放保護(hù)呼吸鏈,抑制凋亡,從而顯著改善大鼠肝線(xiàn)粒體損傷。另外,鴉膽子苦醇預(yù)處理的HepG2細(xì)胞中線(xiàn)粒體ROS生成顯著減少,呼吸功能障礙得到改善[61]。積雪草酸可顯著抑制線(xiàn)粒體ROS及丙二醛的產(chǎn)生,增加大鼠肝組織中SOD、過(guò)氧化氫酶活性和谷胱甘肽水平[62],通過(guò)抗氧化、保護(hù)呼吸鏈、促進(jìn)代謝等改善肝細(xì)胞線(xiàn)粒體的能量代謝障礙。

3.3 活血化瘀類(lèi)中藥“瘀”貫穿膿毒癥的病理過(guò)程,在辨證基礎(chǔ)上可應(yīng)用于各個(gè)階段?；钛鲱?lèi)中藥具有抗氧化、抑制凋亡、調(diào)節(jié)酶活性等作用,對(duì)改善能量代謝障礙具有良好效果。血必凈注射液是治療膿毒癥的常用中藥制劑,由丹參、赤芍、紅花、當(dāng)歸、川芎等組成。實(shí)驗(yàn)研究表明,血必凈能夠降低大鼠心肌細(xì)胞ROS表達(dá)、改善鈣離子超載,調(diào)整炎癥相關(guān)信號(hào)通路[63]。其中,活性氧的降低對(duì)線(xiàn)粒體有一定的保護(hù)作用,鈣離子超載的減輕對(duì)線(xiàn)粒體膜通透性的破壞有一定的改善作用,從而多維度地降低膿毒癥對(duì)線(xiàn)粒體內(nèi)環(huán)境及電子鏈代謝的影響,改善膿毒癥的心肌損傷[64]。丹參飲可通過(guò)升高心肌細(xì)胞中抗凋亡因子Bcl-2、降低凋亡因子caspase-3、細(xì)胞色素-C,從而抑制心肌細(xì)胞凋亡,提高心肌的能量代謝水平[65]。丹紅注射液可通過(guò)抑制下游絲氨酸/蘇氨酸激酶和ERK1/2蛋白表達(dá)[66],下調(diào)JAK2和STAT3蛋白表達(dá),抑制促炎因子IL-6釋放和促進(jìn)抗炎因子IL-10釋放[67],從而改善灌注不足或缺氧狀態(tài)下的線(xiàn)粒體能量代謝障礙。

紅花作為活血化瘀藥,其主要成分紅花黃色素可降低毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、提高心肌耐缺氧能力,降低氧化應(yīng)激對(duì)心臟的影響,并通過(guò)抑制乳酸脫氫酶和ROS的釋放來(lái)減少缺血/再灌注損傷[68]。紅花具有良好的抗氧化能力,可以發(fā)揮保護(hù)呼吸鏈的作用。紅花抗氧化的主要活性物質(zhì)為胡蘿卜素[69],其所含的酚類(lèi)和類(lèi)黃酮含量與抗氧化能力、自由基清除能力有關(guān)[70]。牡丹皮可顯著提高SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性,降低丙二醛含量,提高抗氧化能力[71]。牡丹皮還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝[72],如葡萄糖的生物發(fā)生與攝取以及脂肪酸的 β-氧化比例,調(diào)整底物結(jié)構(gòu),優(yōu)化能量代謝效率。具有“活血不留瘀,祛瘀不傷正”特點(diǎn)的中藥三七是活血佳品,廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的防治。三七總皂苷是三七的主要有效成分之一,可通過(guò)抑制凋亡蛋白caspase-3活性從而減少線(xiàn)粒體凋亡。當(dāng)線(xiàn)粒體受損時(shí),它可通過(guò)抑制乳酸脫氫酶漏出、提高三磷酸腺苷酶的活性改善心肌細(xì)胞的能量代謝[73]。中藥丹參所含的丹參酮ⅡA、隱丹參酮可抑制線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放、減少細(xì)胞色素C易位,從而減輕線(xiàn)粒體凋亡。此外,丹參可通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體酶的活性從而改善能量代謝,例如丹參多酚酸可增強(qiáng)呼吸酶Ⅰ-Ⅳ的活性,丹酚酸A可增強(qiáng)抗氧化酶活性,減少線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生,提高ATP的產(chǎn)生效率[74]。

4 討論

膿毒癥心肌功能障礙是膿毒癥發(fā)生發(fā)展中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,目前對(duì)于膿毒癥心肌功能障礙的研究逐漸深入,其中心肌能量代謝障礙是膿毒癥性心肌病的重要病因之一。能量代謝障礙主要的病理因素包括膿毒癥引起的線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、自噬與凋亡等。目前對(duì)于各病理因素的研究尚未完善與透徹,更深層次的通路、分子信號(hào)等機(jī)制值得深入研究,或可針對(duì)病理機(jī)制探索更為精準(zhǔn)的治療途徑,以期達(dá)到更好的療效。

從中醫(yī)角度而言,膿毒癥的病理因素主要包括“毒、熱、瘀、虛、腑氣不通”,故清熱、解毒、補(bǔ)虛在膿毒癥不同階段均有應(yīng)用。而膿毒癥性心肌病所致的心肌線(xiàn)粒體能量代謝與心陽(yáng)關(guān)系密切,因此在辨證論治的基礎(chǔ)上,治療中以溫補(bǔ)類(lèi)藥物的應(yīng)用為主,根據(jù)不同分型及階段佐以清熱、活血療法。針對(duì)膿毒癥心肌能量代謝障礙,中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn),多重調(diào)節(jié)的作用,針對(duì)膿毒癥心肌能量代謝障礙的治療可通過(guò)氧化應(yīng)激的減輕、線(xiàn)粒體膜電位的維持、凋亡的抑制、保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)呼吸酶活性及激素分泌、調(diào)整底物代謝比例等方面改善心肌細(xì)胞能量代謝,值得深入研究。此外,整體觀(guān)是中醫(yī)重要的理論基礎(chǔ)之一,對(duì)于中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌功能障礙的研究,除了對(duì)于單味中藥或方劑有效成分的研究,還可以從整體觀(guān)的角度出發(fā),對(duì)膿毒癥心肌功能障礙的證型規(guī)律進(jìn)一步總結(jié),歸納各證候相應(yīng)的治法,以期達(dá)到更好的療效。