孔維娜,李 佳,趙淑華,楊 紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710032)

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial carcinoma,EC)在中國(guó)的發(fā)病率位居?jì)D科腫瘤第2位且呈逐年上升的趨勢(shì),然而臨床上尚缺乏EC特異性診斷及預(yù)后標(biāo)志物,盡管大多數(shù)EC患者早期癥狀明顯得以及時(shí)診斷,術(shù)后5年生存率良好,但與代謝綜合征相關(guān)的EC的高發(fā)病率仍然致使死亡人數(shù)居高不下[1-2]。代謝綜合征是包括腹型肥胖、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓等在內(nèi)的一組臨床特征[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì),糖尿病患者、超重患者[體重指數(shù)(BMI)>25 kg/m2],以及伴隨高血壓的肥胖患者患EC的風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照人群的2.12倍、2.45倍、3.5倍,同時(shí)EC患者中代謝綜合征的發(fā)病率也逐年增高[4]。近年來腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment,TME)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)微環(huán)境因素對(duì)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)高達(dá)90%～95%[5],其中代謝綜合征在細(xì)胞微環(huán)境的改變、TME的塑造以及微環(huán)境向TWE轉(zhuǎn)變的過程中具有重要作用[6-7]。EC合并代謝綜合征時(shí)各類代謝產(chǎn)物在TME中堆積,后者通過多種機(jī)制影響TME中的非腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)TME重塑,增加EC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鑒于TME在與腫瘤細(xì)胞之間持續(xù)、動(dòng)態(tài)的相互作用中發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)化的重要作用,是腫瘤特征獲得和維持的關(guān)鍵因素之一,對(duì)代謝綜合征與TWE之間相互作用的研究或許可以為靶向TME及其成分進(jìn)行腫瘤治療提供機(jī)會(huì)。本文就腹型肥胖、糖尿病和高血壓等代謝綜合征組分對(duì)EC及其腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生和發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,以期在臨床上通過個(gè)性化的干預(yù),為EC患者的治療和預(yù)后管理提供有益參考。

1 肥胖對(duì)EC及其TME的影響

1.1 炎 癥 肥胖是全身或組織層面慢性炎癥的常見原因之一。白色脂肪組織(White adipose tissue,WAT)容易長(zhǎng)期被巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)而處于慢性損傷狀態(tài)[8],免疫細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織并包圍死亡或垂死的脂肪細(xì)胞形成冠狀結(jié)構(gòu)(Crown-like structures,CLS)[9],CLS誘導(dǎo)核因子κB(Nuclaer factor kappa-B,NF-κB)激活,升高腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)以及前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)等炎癥性細(xì)胞因子,進(jìn)一步激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun n-terminal kinase,c-JNK)途徑[10]。JNK通路在反饋調(diào)節(jié)炎癥之余,影響EC細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及應(yīng)激反應(yīng),構(gòu)建了抑制性的早期TME以協(xié)助EC細(xì)胞的免疫逃逸[11]。同時(shí)CLS通過干擾胰島素受體激酶1(Insulin receptor substrate 1,IRS-1)與胰島素受體的結(jié)合并且促進(jìn)IRS-1的降解破壞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而參與血糖對(duì)EC微環(huán)境的重塑[12]。

1.2 激素信號(hào)增強(qiáng) 肥胖提高細(xì)胞色素P450家族19亞家族(Cytochrome P450 family 19 subfamily,CYP19)的轉(zhuǎn)錄從而誘導(dǎo)芳香化酶表達(dá),導(dǎo)致雌激素合成增多,在無孕激素拮抗的情況下,增多的雌激素通過雌激素受體(Estrogen receptor,ER)例如核受體(ERα/β)和細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)來調(diào)節(jié)EC細(xì)胞周期,促進(jìn)細(xì)胞增殖[13-14]。同時(shí)雌激素能夠增強(qiáng)EC基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞在TME中的致癌作用,間接促進(jìn)EC的進(jìn)展[15]。

1.3 循環(huán)脂肪因子 肥胖導(dǎo)致過多循環(huán)脂肪因子釋放,后者通過調(diào)節(jié)熱量攝取和代謝,并與胰島素信號(hào)途徑以及炎癥信號(hào)途徑交叉促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖,鑒于此,我們猜測(cè)循環(huán)脂肪因子或許是代謝途徑影響局部EC細(xì)胞存活且與TME相互溝通的關(guān)鍵,并且可能是局部EC與其轉(zhuǎn)移位點(diǎn)相互響應(yīng)的媒介之一。循環(huán)中瘦素與脂肪素比值的升高可加速EC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)[16],脂肪素對(duì)p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)信號(hào)通路的作用還通過影響巨噬細(xì)胞M1(Macrophage 1)型與M2(Macrophage 2)型之間的轉(zhuǎn)化[17]間接參與改變EC的TME構(gòu)成。

1.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum,ER)應(yīng)激 TNF-α、游離脂肪酸等介導(dǎo)活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成,一方面干擾新生蛋白質(zhì)氧化增多ER中未折疊蛋白質(zhì)的數(shù)量[18-19];另一方面ROS促進(jìn)ER膜上鈣通道釋放Ca2+與IL-1β消耗ER中的鈣儲(chǔ)存協(xié)同降低了ER腔內(nèi)總Ca2+濃度,導(dǎo)致新生蛋白質(zhì)折疊受損[20]。這種蛋白質(zhì)折疊受損引起ER應(yīng)激,后者的持續(xù)激活賦予了EC細(xì)胞高致瘤性、高轉(zhuǎn)移性及高耐藥性,同時(shí)抑制了TME中髓樣細(xì)胞的免疫應(yīng)答功能,且加重了脂肪細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)并協(xié)同增強(qiáng)胰島素抵抗[21],以多種方式間接促使微環(huán)境成為EC促進(jìn)的TME。

1.5 細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matric,ECM) 肥胖引起血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor,PDGF)途徑[22]、Wnt信號(hào)途徑[23]和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)途徑[24-25]呈過度激活狀態(tài),誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化或去分化獲得成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征,產(chǎn)生大量的ECM蛋白并分泌多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子,EC合并肥胖時(shí)脂肪組織中膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ以及纖連蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)合成顯著失衡從而導(dǎo)致TME中ECM沉積和纖維化[26]。這一特點(diǎn)在增強(qiáng)EC細(xì)胞侵襲性的同時(shí)又對(duì)其起到了保護(hù)作用,在減少化療藥物滲透,導(dǎo)致腫瘤耐藥的發(fā)生中具有重要意義。

1.6 微生物群 腸道微生物群是飲食誘導(dǎo)肥胖過程中的重要獨(dú)立因素,高飽和脂肪酸飲食可改變腸道微生物菌群組分,并借此激活Toll樣家族受體(Toll-like receptor family,TLRs),通過誘導(dǎo)MCP-1過量表達(dá)[27]致使產(chǎn)生WAT炎癥和胰島素抵抗,同時(shí)促進(jìn)WAT中局部巨噬細(xì)胞增殖[28-30]。另外,TLR5依賴性的共生細(xì)菌通過增加全身IL-6水平來動(dòng)員骨髓衍生抑制細(xì)胞(Myeloid derived suppressor cells,MDSCs),促使γδ淋巴細(xì)胞分泌galectin-1抑制抗腫瘤免疫,從而加速內(nèi)膜組織的惡性進(jìn)展[31-32],這意味著肥胖或許是通過腸道微生物菌群介導(dǎo)EC發(fā)生前的初始TME形成并促進(jìn)EC的發(fā)生,然而腸道菌群在其中發(fā)揮的作用程度和細(xì)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。

1.7 脂肪源性干細(xì)胞(Adipose-derived stem cells,ASCs) ASCs可獨(dú)立于雌激素信號(hào)促進(jìn)ER+癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,也可與EC細(xì)胞融合并使之呈現(xiàn)出間質(zhì)表型的成纖維細(xì)胞樣外觀[33-34]或直接轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(Cancer-related fibroblasts,CAFs),這一分化特點(diǎn)意味著在EC的TME中特定的細(xì)胞成分是可以相互轉(zhuǎn)變的,這種轉(zhuǎn)變是TME微觀調(diào)控的結(jié)果并且呈動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì),這一過程是否受其他因素影響尚不得而知,但這種轉(zhuǎn)變?cè)贓C合并肥胖背景下有利于形成促進(jìn)EC進(jìn)展的TME。

1.8 免疫細(xì)胞 肥胖改變了脂肪組織中的免疫細(xì)胞組成,增多輔助T(Helper T,TH)細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞而減少Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(Type 2 innate lymphoid cell,ILC2)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs),除此之外從脂肪組織中分離出的樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)、巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和ILC2細(xì)胞中均觀察到細(xì)胞程序性死亡1配體1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的升高,但唯獨(dú)敲除DCs的PD-L1可觀察到脂肪組織增加以及代謝狀態(tài)惡化,這意味著DCs上的PD-L1可發(fā)揮延緩脂肪組織炎癥并改善肥胖的作用[35-36]。值得一提的是,既往研究中發(fā)現(xiàn)PD-L1抑制劑在EC中的治療效果不如在其他腫瘤中顯著,這或許與EC中的DCs功能改變有關(guān),值得進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探究。

2 糖尿病及胰島素抵抗對(duì)EC及其TME的影響

2.1 高血糖 高血糖調(diào)節(jié)ERα/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(Glucose transporter,GLUT)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體(Vascular endothelial growth factor /vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR)的表達(dá)和EMT[37],對(duì)AMPK/mTOR/S6[38]等癌癥相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)還直接影響了EC的TME和代謝重編程[39]。在糖尿病合并EC患者體內(nèi)含己糖酶結(jié)構(gòu)域1(Hexokinase domain-containing 1,HKDC1)基因水平顯著升高并誘導(dǎo)升高ROS、促進(jìn)細(xì)胞焦亡,同時(shí)激活且加強(qiáng)EC細(xì)胞糖酵解過程使之成為優(yōu)勢(shì)代謝,進(jìn)一步升高TME中的代謝中間產(chǎn)物含量以加速EC生長(zhǎng)[40]。此外,高血糖與炎癥因子以及胰島素信號(hào)之間的相互制約和促進(jìn)作用對(duì)TME的成分更新起到重要支持作用。二甲雙胍降低了糖尿病患者的EC發(fā)生率并以TME中葡萄糖濃度依賴性方式在EC治療中提高了抗腫瘤藥物的療效[41-42],證明了這一點(diǎn)。

2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 合并糖尿病或肥胖癥的EC患者體內(nèi)胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)的水平明顯升高,兩者與各自的細(xì)胞表面受體結(jié)合激活PI3K/Akt/mTOR[43-44]和Ras/Raf/MAPK[45]通路參與EC發(fā)生發(fā)展。機(jī)制上來說,高胰島素和IGF-1水平可加速雄烯二酮轉(zhuǎn)化成為雌激素并通過合成性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)增加雌激素水平。通過調(diào)節(jié)10-eleven易位蛋白(Ten eleven translocation proteins 1,TET1),胰島素還上調(diào)了細(xì)胞膜上的GPER水平從而增強(qiáng)EC細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性[46],進(jìn)一步推進(jìn)子宮內(nèi)膜在長(zhǎng)期單一雌激素刺激下的惡性轉(zhuǎn)化[47]。另外雌激素聯(lián)合胰島素可通過NF-κB、PPAR以及LXR/RXR信號(hào)通路參與促進(jìn)內(nèi)膜腺體增生[48]及EC細(xì)胞增殖[49],這意味著胰島素對(duì)良惡性內(nèi)膜細(xì)胞都有較明顯的促生長(zhǎng)作用,但兩者生長(zhǎng)模式和生長(zhǎng)速率有所不同,需進(jìn)一步深入探討。高水平的IGF-1還促使巨噬細(xì)胞膜上78 kD的葡萄糖蛋白(Glucose regulated protein,GRP78)被招募到質(zhì)膜上與IGF-1R相互作用并激活JAK-STAT途徑,以此增強(qiáng)巨噬細(xì)胞向M2型分化,促進(jìn)EC及其TME的形成[50],加速機(jī)體對(duì)EC細(xì)胞的適應(yīng)和物質(zhì)供應(yīng)。

3 高血脂對(duì)EC及其TME的影響

3.1 膽固醇 作為膜結(jié)構(gòu)的重要成分,膽固醇及其代謝產(chǎn)物在細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)的囊泡交流中傳遞著重要信息,并調(diào)節(jié)著相關(guān)蛋白的合成以維持TME的穩(wěn)定和適宜程度。例如膽固醇代謝產(chǎn)物27-HC(27-Hydroxycholesterol)作為ER激動(dòng)劑可激活A(yù)kt/mTOR或Akt/GSK3β/β-catenin通路刺激ER+腫瘤細(xì)胞的增殖,并且在膽固醇向27-HC轉(zhuǎn)化過程中對(duì)關(guān)鍵酶CYP27A1的抑制不僅可減少激素依賴性腫瘤的生長(zhǎng),還減少了TME中的浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞[51]。

3.2 游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA) FFA水平升高可激活非典型的蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)并使之進(jìn)一步磷酸化和激活NF-κB 的抑制蛋白(Inhibitor of NF-κB,IκB)-激酶(IκB kinase,IKK),隨后活化NF-κB的兩個(gè)失活亞單位并使之轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)與相應(yīng)炎癥基因結(jié)合[52],啟動(dòng)炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄誘發(fā)炎癥,協(xié)同增強(qiáng)炎癥在EC及其TME中的影響。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)與FFA結(jié)合還誘導(dǎo)PTEN基因的上調(diào)進(jìn)一步使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(Phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate,PIP3)去磷酸化以抑制蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB),隨后通過促進(jìn)胰島素抵抗這一途徑發(fā)揮對(duì)EC及其TME的影響。另外FFA可與巨噬細(xì)胞膜上的TLR4結(jié)合[53],升高TNF-α、IL-1β等炎癥性細(xì)胞因子,后者又刺激脂肪分解,導(dǎo)致FFA的進(jìn)一步釋放,從而建立一個(gè)炎癥前饋回路,致使TME微環(huán)境的不斷惡化。

4 高血壓對(duì)EC及其TME的影響

4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs) 高血壓是EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[54],EC合并高血壓患者體內(nèi)MMPs含量顯著升高,其對(duì)ECM中膠原蛋白的降解引起微環(huán)境中ECM僵化和細(xì)小動(dòng)脈壁重塑,并導(dǎo)致胰島素抵抗。另外MMPs可通過破壞腫瘤細(xì)胞之間的連接分子形成獨(dú)特的TME,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫落和游走以便遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的同時(shí)又阻礙化療藥物滲透,促使產(chǎn)生化療耐藥性,這一作用似乎與炎癥因子途徑相交互,研究發(fā)現(xiàn)抗炎因子IL-37在降低MMPs表達(dá)后可有效抑制EC細(xì)胞的遷移和侵襲[55-56],這也從側(cè)面證實(shí)了炎癥在EC及其TME發(fā)生進(jìn)展過程中或許處于核心位置。

4.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF) 高血壓患者的VEGF表達(dá)明顯增加[54],但VEGF水平在高血壓合并EC發(fā)展進(jìn)程中的意義尚不明確,與VEGF相關(guān)的血管炎癥是否參與EC發(fā)展尚無研究證據(jù),鑒于靶向VEGF的藥物其不良反應(yīng)之一是高血壓,而高血壓又是EC的危險(xiǎn)因素,其中的機(jī)制需更多研究證實(shí)。

5 結(jié) 語

代謝綜合征與EC的高發(fā)病率及預(yù)后不良甚至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān),其組分不同程度地通過改變雌激素水平、促進(jìn)炎性反應(yīng)、干擾免疫細(xì)胞組成、調(diào)整ECM成分及影響微生物菌群等途徑參與EC及其TME的發(fā)生、維持、成分更新和重塑,以協(xié)助EC增殖、遷移、侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),多種細(xì)胞信號(hào)通路涉及其中。眾多代謝改變?cè)谡?nèi)膜細(xì)胞微環(huán)境中的疊加是誘導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞惡變還是通過改造微環(huán)境使其喪失本該對(duì)低頻率自發(fā)突變的惡性細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測(cè)并消滅的能力,反而產(chǎn)生并維持適宜腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的局部環(huán)境成為惡性細(xì)胞的起源地和培養(yǎng)皿尚不得而知。另外未達(dá)代謝疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的早期代謝紊亂水平是否已經(jīng)參與EC早期TWE的形成尚無法定論,需要更多地研究去闡明代謝組分在EC及其TME中發(fā)揮作用的具體機(jī)制以及其中處于“導(dǎo)火索”位置的代謝改變,通過實(shí)施個(gè)體化的代謝治療干預(yù),降低EC發(fā)病率,或在已確診EC時(shí)實(shí)現(xiàn)基于精準(zhǔn)代謝靶向的治療。