呂艷紅,郭 紅,賀媛媛,白 璐,陳必良,劉朵朵

(1.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院,陜西 西安 710032;2.西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院,陜西 西安 710100)

雙胎輸血綜合征(Twin-to-twin transfusion syndrome,TTTS)是目前最常見的單絨毛膜雙羊膜囊雙胎特有的并發(fā)癥。其病因及發(fā)病機制主要是由于胎盤血管之間存在異常的血管吻合支,主要包括三種:動脈-靜脈交通支(雙向)、動脈-動脈交通支和靜脈-靜脈交通支。另外,臍帶帆狀附著及胎盤份額的不同也被認為可能是TTTS形成的原因,但尚不明確。雖然,TTTS的形成原因還沒有被完全解析,但均認為吻合血管的類型、數(shù)量和直徑?jīng)Q定了該病的發(fā)生風險,同時也解釋了TTTS的病理生理改變[1]。研究[2]顯示,近10%～15%的單絨毛膜雙羊膜囊雙胎會發(fā)展為TTTS,且主要發(fā)生在妊娠的16～26周。如不及時地對TTTS進行干預(yù),一旦發(fā)生嚴重的TTTS,胎兒的病死率會高達80%～100%[3]。因而,更加及時、精準的診斷和治療方式,能夠改善TTTS的母兒預(yù)后,本文將著重分析TTTS的診療現(xiàn)狀,以供同道參考。

1 TTTS的診斷

超聲檢測對母兒圍產(chǎn)期結(jié)局尤為重要,尤其是對于TTTS的及時、準確的診斷主要通過超聲檢查來實現(xiàn)[4]。國際婦產(chǎn)科超聲學會關(guān)于超聲在雙胎妊娠中作用的實踐指南中指出:非復(fù)雜性單絨雙胎超聲評估應(yīng)從16周起,并建議每2周進行一次,按時、按期行超聲檢查能夠及早地發(fā)現(xiàn)疾病。目前,各診療中心廣泛采用的臨床分析是Quintero分期。其根據(jù)胎兒的超聲表現(xiàn),將TTTS分為5期,具體為:Ⅰ期受血胎兒最大羊水池≥8 cm(20周以上≥10 cm),供血胎兒最大羊水池≤2 cm;Ⅱ期:供血胎兒膀胱未充盈;Ⅲ期:超聲多普勒改變(臍動脈舒張期血流缺失或反流,靜脈導管血流a波反向,臍靜脈血流搏動);Ⅳ期:一胎或雙胎水腫;Ⅴ期:至少一胎胎死宮內(nèi)[5]。但也有研究[6]顯示:妊娠16～17周時羊水最大深度6 cm(第90個百分位),7 cm(第97.5個百分位)更敏感,故認為妊娠18周前將羊水最大深度修改為6 cm,可能比8 cm更加敏感。另外,美國費城兒童醫(yī)院提出的關(guān)于胎兒心功能的CHOP評分和辛辛那提提出改良的Quintero系統(tǒng),均更加關(guān)注心血管參數(shù)對新生兒結(jié)局的影響[7-8]。這些都是Quintero分期所不能達到的,但由于可操作性、缺少大樣本數(shù)據(jù)支持等原因,目前尚未廣泛普及。

2 TTTS的治療

2.1 治療方法 目前TTTS的治療方法主要包括:期待治療、胎兒鏡下胎盤血管交通支凝固術(shù)、選擇性減胎術(shù)、羊水減量術(shù)等。我國2020年發(fā)布的《雙胎輸血綜合征診治及保健指南》[9]中指出,期待治療主要應(yīng)用于Quintero分期Ⅰ期,且病情穩(wěn)定的患者。而對于Quintero分期中Ⅱ-Ⅳ期,以及進展性的Ⅰ期患者,主要采用胎兒鏡下胎盤血管交通支凝固術(shù)。此技術(shù)能夠從根源上阻斷TTTS的病理生理改變,顯著提高新生兒預(yù)后。主要包括三種方式:①非選擇性血管交通支凝固術(shù)(NS-LPCV):也是最早的一種手術(shù)治療方式,主要是胎兒鏡下沿兩胎兒間的羊膜分隔阻斷胎膜兩邊所有的血管[10]。②選擇性血管交通支凝固術(shù)(SLPCV):由Quintero等改進的,即在胎兒鏡下有選擇地凝固兩胎兒間的吻合血管,是目前常用的手術(shù)方式,可獲得良好的手術(shù)預(yù)后[5]。③Solomon技術(shù):在選擇性血管交通支凝固術(shù)的基礎(chǔ)上,連續(xù)凝固各凝固點間的胎盤區(qū)域,認為該方式能夠有效提高雙胎的存活率,同時降低復(fù)發(fā)性TTTS(rTTTS)和繼發(fā)性雙胎貧血-紅細胞增多序列征(TAPS)的發(fā)生[11]。這三種手術(shù)方式各有優(yōu)缺點,關(guān)于這三種手術(shù)方法的選擇,目前臨床上沒有存在太大的爭議,且相關(guān)研究較多,故不再贅述。

2.2 治療困境 雖然在TTTS手術(shù)方式的選擇上沒有太多爭議,但對于TTTS的治療時機等問題還是存在一定的爭議。其中,最突出的兩個問題就是:Quintero分期為Ⅰ期的患者該選擇何種治療方式;晚期(孕周大于26周)的患者該不該進行手術(shù)干預(yù)。①針對處于Quintero分期Ⅰ期的患者在疾病進展后,需要盡快采用胎兒鏡激光手術(shù)進行干預(yù)這一點是毋庸置疑的,但對于病情平穩(wěn)的Ⅰ期患者到底該如何選擇,現(xiàn)在還存在不同的聲音。而對治療方案存在的爭議,則主要是由于可能在期待治療過程突發(fā)的一胎或雙胎胎死宮內(nèi),或者在胎兒激光手術(shù)后出現(xiàn)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)而導致不良的妊娠結(jié)局。一項來自北美的研究發(fā)現(xiàn):與期待治療相比,羊水減量術(shù)及胎兒激光手術(shù)均能降低胎兒的病死率,且胎兒激光手術(shù)是改善新生兒預(yù)后的獨立保護性因素(OR=0.12,95%CI:0.03～0.44)[12]。而另一項針對Ⅰ期患者的大型臨床試驗則發(fā)現(xiàn):期待治療與胎兒激光治療的胎兒存活率以及嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生率均沒有統(tǒng)計學差異。但在他們的臨床觀察中,選擇期待治療的患者有接近60%出現(xiàn)病情進展,而需要采取補救手術(shù)治療,并且對比了這類患者和沒有出現(xiàn)病情進展的期待治療患者的胎兒存活率發(fā)現(xiàn),進行補救手術(shù)的患者存活率略低(78%比71%),但兩者差異沒有統(tǒng)計學意義[13]。從這些研究結(jié)果上來看,似乎期待治療并不一定是特別理想的選擇,且期待治療過程中,需要嚴密監(jiān)測,并確?；颊咭坏┏霈F(xiàn)病情進展后能夠立即得到有效手術(shù)治療。當然,要想有更確定的答案,需要更多的臨床試驗來驗證。②26周以后才初次診斷為TTTS的概率在臨床上不高,但針對晚期TTTS患者的治療方式卻存在著不小的爭議。由于存在胎兒過大、子宮過大以及吻合支更粗等客觀條件的限制,給臨床醫(yī)生帶來了更大的治療困難,使得有些人傾向于采取羊水減量術(shù),甚至是在胎兒達到生存能力時選擇醫(yī)源性早產(chǎn)的治療方式[14]。一項針對晚期TTTS的系統(tǒng)綜述描述:在臨床上,晚期TTTS的發(fā)生率約8.7%,而胎死宮內(nèi)的發(fā)生率在期待治療、激光治療以及羊水減量術(shù)中分別為17.7%、5.3%和0%,但新生兒的病死率在期待治療、激光治療以及羊水減量術(shù)中分別為42.5%、2.8%和20.2%,且胎兒存活率在激光治療中最高96.4%(期待治療44.4%,羊水減量術(shù)78%)[15]。因此,在TTTS選擇治療方案時應(yīng)與患者予以充分的溝通,詳細告知其不同的治療方式利弊、近期與遠期并發(fā)癥等,制定適宜患者的診療手段;此外,由于TTTS患者自身以及相關(guān)的治療會一定程度上增加胎兒早產(chǎn)、產(chǎn)前胎兒腦損傷的風險,在胎兒出生后必須實施相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)方面檢查,并長期對存活兒神經(jīng)系統(tǒng)方面的發(fā)育情況予以隨訪,最終提高TTTS胎兒的遠期存活率及生存質(zhì)量。

3 TTTS術(shù)后并發(fā)癥

目前,繼發(fā)性TAPS和rTTTS的發(fā)生主要是由于激光術(shù)后胎盤間仍有部分持續(xù)存在的、不平衡的血管吻合造成的。文獻[16-17]報道,繼發(fā)性TAPS占TTTS激光手術(shù)治療后的2%～13%,而rTTTS的發(fā)生約占5%。另外,胎兒死亡和未足月胎膜早破則是最常見的并發(fā)癥[18]。其中,胎兒死亡通常不單獨報道,它一般包括胎兒宮內(nèi)死亡、流產(chǎn)和選擇性減胎。TTTS的早產(chǎn)主要是術(shù)后出現(xiàn)未足月胎膜早破,且醫(yī)源性胎膜早破約占30%[19]。TTTS激光術(shù)后母體的并發(fā)癥尚沒有一致的報道,發(fā)生率約有5%,包括羊水滲漏入腹腔后的腹痛、絨毛膜羊膜炎、陰道出血、肺水腫和胎盤早剝等等[18]。

3.1 繼發(fā)性TAPS和rTTTS 對于減少繼發(fā)性TAPS和rTTTS的發(fā)生,Solomon式被認為是較為合適的手術(shù)方式,因為它可以減少胎盤間不可見的小吻合血管。但即使采用了Solomon技術(shù),仍有近3%病例發(fā)生rTTTS或TAPS[20],19%的病例仍存在殘余血管吻合[21]。而針對rTTTS、TAPS病例的最佳治療方式還沒有達成共識,因為重復(fù)的干預(yù)治療可能會增加早產(chǎn)和圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局,如再次行TTTS手術(shù)、換血治療等[16]。且重復(fù)進行宮內(nèi)手術(shù)治療時手術(shù)視野差,這可能增加術(shù)后胎膜早破及早產(chǎn)的發(fā)生,因而需要慎重選擇[22]。另外,有研究顯示,激光手術(shù)時采用10-Fr(Karl storz 0° semirigid或Hopkins 0° rod lens)或12-Fr(Hopkins 30°/70° rod lens)套管的病例發(fā)生rTTTS、TAPS的比例低于其他使用的套管(P<0.001),考慮可能與手術(shù)視野更加清晰,能夠更好地定位胎盤有關(guān)[23]。因此,考慮更加徹底、全面以及準確地消融胎盤間的吻合血管,能夠降低TTTS激光治療術(shù)后rTTTS、TAPS的發(fā)生;也就是說,需要手術(shù)醫(yī)生不斷改進手術(shù)技巧、提高操作水平來減少這類并發(fā)癥的發(fā)生。當然,可能還存在其他的因素,這些還需要進一步的試驗來研究。

3.2 胎死宮內(nèi) 文獻[24]報道,TTTS術(shù)后的胎死宮內(nèi)近75%是發(fā)生在術(shù)后的幾天內(nèi)到1周之內(nèi)。涉及整體的病理生理機制,TTTS術(shù)后胎兒的發(fā)病率和病死率與胎兒血流動力學改變、心功能不全和胎盤功能不全有關(guān)[25]。Eixarch等[26]研究顯示,TTTS術(shù)后胎死宮內(nèi)的發(fā)生率與手術(shù)孕周、臍動脈舒張期血流反向、大腦中動脈收縮峰值速度(MCA-PSV)改變(MCA-PSV>1.5 μm)及胎兒心臟功能改變密切相關(guān)。另有研究也支持上述理論,認為受血兒異常的臍動脈舒張末期血流(UA-EDF)、異常的靜脈導管(DV)、升高的右心室MPI(RV-MPI)評分,這些均提示存在較高的心臟負荷,因而TTTS術(shù)后胎兒的病死率也較高[27]。故考慮術(shù)前行胎兒超聲心動圖檢查、測量MCA-PSV等指標,可以保證術(shù)前充分地評估胎兒狀態(tài),指導TTTS手術(shù)方案的設(shè)定,并預(yù)測TTTS術(shù)后胎兒的預(yù)后。

3.3 早產(chǎn)及未足月胎膜早破 對于早產(chǎn)的預(yù)防除了適時的使用縮宮素抑制劑以外,針對TTTS手術(shù)還有許多學者提出不同的想法。有研究[19]報道,TTTS患者術(shù)前宮頸縮短與自發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生存在相關(guān)性,其平均分娩孕周在30.9周,并指出需采取有效措施來預(yù)防術(shù)前宮頸縮短。另有研究也支持上述結(jié)論,并提出可以在胎兒鏡手術(shù)同時行宮頸環(huán)扎術(shù)來預(yù)防,但考慮宮頸環(huán)扎術(shù)為侵入性手術(shù),故需根據(jù)臨床情況實施個體化方案[28]。Papanna等[29]通過對胎兒鏡治療TTTS術(shù)前宮頸長度小于2.5 mm的患者術(shù)中同時行宮頸環(huán)扎術(shù)與未行宮頸環(huán)扎的患者相比較發(fā)現(xiàn),環(huán)扎組與未環(huán)扎組在分娩孕周、圍產(chǎn)兒病死率上均無統(tǒng)計學差異(P=0.15)。而劉嘉欣等[30]的研究則提示:胎兒鏡術(shù)中同時行子宮頸環(huán)扎術(shù),對于宮頸長度≤20 mm伴或不伴有宮頸形態(tài)改變的患者,可延長分娩孕周,改善妊娠結(jié)局。故考慮,胎兒鏡激光手術(shù)同時行宮頸環(huán)扎,在改善圍產(chǎn)兒結(jié)局方面的意義尚存在爭議,臨床上可根據(jù)實際情況及經(jīng)驗酌情選擇。至于子宮托及陰道放置孕激素,有研究指出對于雙胎合并宮頸縮短的患者可以延長孕周,減少圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局[31]。結(jié)合相關(guān)研究結(jié)果考慮預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)、放置子宮托、陰道放置孕激素等方式可能在預(yù)防TTTS早產(chǎn)上起到一定的作用,但具體采用何種方式更加有效,則需結(jié)合臨床實際情況,以及更進一步的研究來探討,但TTTS患者術(shù)前測量宮頸長度則是必要的。由于手術(shù)治療屬于有創(chuàng)操作,未足月胎膜早破是胎兒鏡激光術(shù)后最常見的并發(fā)癥,往往會導致早產(chǎn)的發(fā)生。有研究[32]指出,17周以前行胎兒鏡手術(shù)會顯著增加未足月胎膜早破的發(fā)生。另外,術(shù)中Trocar的穿刺部位與未足月胎膜早破的發(fā)生有一定關(guān)系,當穿刺部位位于子宮下段時會增加胎膜早破的發(fā)生率[33]。除了穿刺部位及手術(shù)孕周可能增加胎膜早破的發(fā)生率以外,由于胎膜不具有自身修復(fù)的能力,宮腔操作損傷后很難通過自身修復(fù)達到愈合,因而,有學者考慮可以通過減少穿刺口的直徑、手術(shù)結(jié)束后采用生物制劑封堵穿刺口以及注射密封劑來治療胎膜早破或預(yù)防胎膜早破的發(fā)生,但這些都還處于研究探索階段,卻也不失為后續(xù)研究發(fā)展的方向。

4 TTTS術(shù)后新生兒預(yù)后

TTTS術(shù)后新生兒并發(fā)癥主要包括與早產(chǎn)密切相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病、壞死性小腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變以及腦損傷等,而與TTTS相關(guān)特有并發(fā)癥還包括心血管疾病、腎功能衰竭和血液系統(tǒng)疾病等[34]。這里著重分析一下腦損傷及心血管系統(tǒng)疾病。①有學者建議,對于單絨雙胎特別是合并TTTS者,應(yīng)常規(guī)行胎兒先天性心臟病篩查,因為TTTS術(shù)后新生兒罹患先天性心臟病的風險是單胎的12倍,這考慮與胎兒時期血流動力學不穩(wěn)定相關(guān)[34]。雖然部分胎兒的心臟功能及心臟結(jié)構(gòu)在TTTS術(shù)后有所改善,但有些仍要接受手術(shù)治療。其中,心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥多發(fā)生在受血兒身上,如:高血壓、心肌病、右心室流出道梗阻(影響4%的受血兒)和新生兒的肺動脈高壓,其心功能異常與不良妊娠結(jié)局相關(guān),故考慮受血兒心功能正常者圍產(chǎn)期存活率較高[35-36]。而供血兒的主動脈狹窄的風險可能增加,這考慮與低血容量相關(guān)[37]。由此可見,針對TTTS患者進行胎兒心血管系統(tǒng)指標監(jiān)測及胎兒超聲心動圖檢查等是十分必要的。②TTTS術(shù)后存活胎兒最重要也最可怕的并發(fā)癥是新生兒腦損傷,也是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙(NDI)的一個主要表現(xiàn),它可能對新生兒產(chǎn)生深遠,甚至終生的影響。它的發(fā)生主要是由于存在血管異常吻合和靜脈內(nèi)輸血所致,其中單絨雙胎一胎宮內(nèi)死亡后,存活胎的風險最高。當一胎死亡后,由于血管吻合支的存在,血液通過未閉的血管急性輸送給死亡胎,導致存活胎出現(xiàn)低血容量和貧血,最終誘發(fā)腦損傷[38]。目前認為,在胎兒死亡前進行激光手術(shù)治療可減少腦損傷的發(fā)生,但前提是手術(shù)完成且沒有遺漏任何吻合血管。自從采用激光手術(shù)治療以來,TTTS的腦損傷發(fā)生率已經(jīng)顯著下降,目前報道的范圍在2%～18%[39]。但在TTTS病例中早產(chǎn)比例高,這使得存活新生兒容易發(fā)生與早產(chǎn)相關(guān)的產(chǎn)后獲得性腦損傷,尤其是腦白質(zhì)軟化及腦室內(nèi)出血。事實上,早產(chǎn)和低出生體重已被證實是TTTS術(shù)后新生兒嚴重腦損傷的重要危險因素[40]。在TTTS病例中,供血兒腦損傷被認為主要是由于低血容量導致腦灌注受損引起的缺血缺氧性損傷,而受血兒腦損傷機制則可能是由于紅細胞增多和高黏血癥導致的血管栓塞?？紤]到TTTS胎兒及新生兒腦損傷發(fā)生風險較高,且磁共振成像能夠更加清晰地發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)細微損傷,故考慮推薦胎兒期及出生后行頭顱成像,用以準確評估損傷的類型、時間和來源,及早發(fā)現(xiàn)新生兒顱腦損傷可以幫助兒科醫(yī)生盡早進行干預(yù),改善患兒預(yù)后。

5 TTTS患兒的長期隨訪

TTTS治療的最終目標應(yīng)該是在沒有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的情況下存活。特別是現(xiàn)在患兒的生存率和短期預(yù)后已經(jīng)大大提高的前提下,患兒的長期隨訪對于評估是否在沒有NDI情況下存活這一目標至關(guān)重要[41]。在絕大多數(shù)研究中,重度NDI被定義為合并以下情況之一:腦癱(CP)、嚴重運動和(或)認知發(fā)育遲緩、雙目失明或耳聾(需要助聽器)。研究發(fā)現(xiàn),TTTS激光手術(shù)治療后嚴重的NDI發(fā)生率約為9%(3%～18%),CP平均報告率為5%[42]。有研究指出,影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的高危因素包括:TTTS手術(shù)時孕周較小、Quintero分期較高、出生時的孕周較早、低體重兒以及合并重度腦損傷[43-44]。因此,針對這類患兒更需要做到長期隨訪,爭取早期發(fā)現(xiàn)NDI。一旦診斷為NDI后需要制定詳細的治療方案,包括身體和神經(jīng)檢查,以及認知和運動發(fā)育評估。上述研究顯示,在過去的20年里,嚴重的NDI和CP發(fā)病率有所下降,考慮與TTTS手術(shù)技巧的提升,TTTS術(shù)后患兒的監(jiān)測、隨訪的加強以及新生兒護理策略的改善等密切相關(guān)[45]?？梢?對于可能存在NDI的患兒進行長期隨訪,及早發(fā)現(xiàn)病癥、及時治療可以改善患兒的預(yù)后,也就更體現(xiàn)了我們治療TTTS患者的初衷。

6 結(jié) 語

隨著對TTTS更加深入的研究可以看到,無論是從疾病的診療方面,還是從術(shù)后隨訪監(jiān)測方面,針對TTTS這一單絨雙胎特有并發(fā)癥的管理都在不斷提高,隨之帶來的是新生兒預(yù)后的改善,這些都是十分可喜的結(jié)果。但由于疾病本身的復(fù)雜性,仍然有許多需要進一步探索的內(nèi)容,并告誡我們,需要根據(jù)患者的實際情況選擇合適的手術(shù)時機、手術(shù)方式,并進一步加強術(shù)后管理、做好長期隨訪才能給患者帶來更大的收益?？傊?在實現(xiàn)更好的母兒結(jié)局上仍然任重而道遠。