劉敏，儲楠楠，黃凱

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院，藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)I 期臨床研究中心，江蘇 無錫 214023

I 期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，通過評估新藥在人體的安全性和耐受性，考察新藥在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，為下一階段臨床試驗給藥方案的制定提供重要的參考依據(jù)［1］。由于新藥首次用于人體，無相關(guān)臨床使用經(jīng)驗，具有一定潛在、未知的安全性風(fēng)險，且I 期臨床試驗的受試者一般為健康志愿者，用藥后可能會產(chǎn)生一些不良的心理波動，因此在開展新藥I 期臨床試驗的過程中，需要加強(qiáng)對受試者的全方位的臨床管理工作［2］。

由北京某公司自主研發(fā)的101BHG-D01 鼻噴霧劑屬于國產(chǎn)1.1 類新藥，為全球首個該劑型的長效M 受體拮抗劑，抗膽堿能作用強(qiáng)，療效持續(xù)時間長，上市后擬用于治療變應(yīng)性鼻炎所引起的流涕、噴嚏等癥狀，有助于緩解變應(yīng)性鼻炎患者的病情，提高患者用藥依從性［3］。根據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)的要求，需要首先開展I 期臨床研究。相較于口服制劑，鼻噴霧劑的I 期臨床試驗給藥過程更加特殊、血樣采集點更為密集，同時考慮到101BHG-D01鼻噴霧劑為M 受體拮抗劑，可能會產(chǎn)生心臟安全性風(fēng)險，所以在臨床安全性監(jiān)護(hù)和藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）血樣采集的同時，還需要在給藥后規(guī)定時間內(nèi)開展心電監(jiān)護(hù)和動態(tài)心電圖（Holter）采集，因此整個I 期臨床試驗的流程更為復(fù)雜，對整個研究團(tuán)隊的要求就非常高。研究者作為I 期臨床試驗的操作主體，對其要求也就更加嚴(yán)格，不僅需要具備豐富的臨床相關(guān)知識、更強(qiáng)的專業(yè)技術(shù)能力，還需要有較好地處理突發(fā)事件的臨場應(yīng)變能力，才可確保鼻噴霧劑I 期臨床試驗的順利開展。除了做好血樣采集、病房管理的常規(guī)工作之外，如何根據(jù)鼻噴霧劑新藥的特點和安全性評價的要求，建立特色、規(guī)范的精準(zhǔn)化臨床監(jiān)護(hù)管理，是值得深入探討的問題。

2021 年1 月至2021 年6 月，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)開展了101BHG-D01鼻噴霧劑新藥的I 期臨床試驗，經(jīng)過充分的培訓(xùn)和準(zhǔn)備，研究者嚴(yán)格遵循試驗方案和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedure，SOP）要求，順利完成6 個劑量組、共54 例受試者的臨床監(jiān)護(hù)工作，形成了一套較為完善的針對鼻噴霧劑新藥I 期臨床試驗的精準(zhǔn)臨床管理模式，現(xiàn)將經(jīng)驗介紹如下。

1 培訓(xùn)管理

由于鼻噴霧劑I 期臨床研究的給藥特殊性和Holter 采集的高要求，所以參與本研究的研究者和受試者都需要接受針對性的培訓(xùn)，才能保證試驗的順利進(jìn)行和高質(zhì)量完成。

1.1 研究者培訓(xùn)

研究者在臨床試驗中承擔(dān)責(zé)任各不相同，包括試驗物資的準(zhǔn)備、病房管理、受試者管理、樣本采集及安全性監(jiān)護(hù)等。因此在上崗前，研究人員需要經(jīng)過藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）培訓(xùn)、相應(yīng)的I 期技能培訓(xùn)及SOP 培訓(xùn)，確保其具有較強(qiáng)的醫(yī)護(hù)理論知識和實踐能力［4］。

方案培訓(xùn)：在試驗正式實施前，研究人員需要接受試驗方案相關(guān)內(nèi)容的培訓(xùn)，包括研究背景、試驗方案、試驗流程和不良事件的處理；參加科室組織的突發(fā)事件搶救轉(zhuǎn)運(yùn)的模擬演練。

Holter 操作培訓(xùn)：為了能夠熟練掌握Holter 的常規(guī)操作以及異常情況的處理，研究醫(yī)生和研究護(hù)士們還專門接受了設(shè)備工程師的現(xiàn)場培訓(xùn)和外院相關(guān)專家的線上培訓(xùn)，并且邀請了本院心電圖室的人員來科內(nèi)現(xiàn)場教學(xué)。

操作給藥培訓(xùn)：為了順利進(jìn)行鼻噴劑給藥，研究人員按藥品說明書設(shè)計給藥操作SOP，并對給藥人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，包括給藥前受試者鼻腔檢查清洗流程、給藥操作流程、給藥后觀察以及相關(guān)注意事項。

流程演練培訓(xùn)：考慮到本試驗流程復(fù)雜、難度較大，在試驗正式開展前對整個試驗流程進(jìn)行了2次實戰(zhàn)模擬演練，提前制定好試驗流程計劃表，精確到每個人、每個時間點、每步操作，并且在每次實戰(zhàn)演練結(jié)束后對存在的問題及缺陷進(jìn)行匯總分析，提出下一步的改進(jìn)措施。在流程演練培訓(xùn)中發(fā)現(xiàn)2 個問題：Holter 安裝時用時較長，需增加1 名Holter 安裝的心電圖醫(yī)生；告知不充分，演練人員在數(shù)據(jù)采集期間喜歡不自主活動，影響Holter 采集，后加強(qiáng)提醒改正，未出現(xiàn)此類情況。

1.2 受試者培訓(xùn)

與普通口服制劑不同，鼻噴霧劑I 期臨床研究還需要受試者的參與和配合。如果受試者依從性較差，或在試驗過程中有緊張、不安等情緒，都會影響到試驗結(jié)果的獲取，特別是對鼻噴劑給藥和Holter 采集會有很大的影響，所以在試驗正式開始前，需要對受試者進(jìn)行充分的宣教及培訓(xùn)。

宣教視頻制作和培訓(xùn)：在篩選階段，研究護(hù)士協(xié)助項目負(fù)責(zé)人制作試驗宣教PPT 及視頻，于簽署知情同意書之前組織受試者觀看，對受試者提出的疑問進(jìn)行解答，確保受試者能夠充分了解本試驗的研究背景、研究目的、藥物不良反應(yīng)、可能出現(xiàn)的風(fēng)險以及注意事項等。

給藥培訓(xùn)和考核指標(biāo)：根據(jù)相關(guān)SOP，研究護(hù)士配合研究醫(yī)生制作鼻腔給藥音頻和Holter 采集用平臥提示音頻，在篩選期對受試者進(jìn)行培訓(xùn)時播放，使其熟悉音頻內(nèi)容和具體操作要求，每位受試者在入組前需要完成至少3 次培訓(xùn)并考核合格?？己肆炕笜?biāo)主要包括：受試者是否能夠理解音頻并配合做動作；給藥時研究者之間的配合度（受試者應(yīng)吸氣時立即按壓藥瓶）；吸氣時是否用力；給藥后1 min 內(nèi)藥液是否流出鼻腔等方面考核受試者并進(jìn)行評分。

流程培訓(xùn)：在給藥前1 天受試者入住病房后，研究護(hù)士對受試者進(jìn)行集體宣教，詳細(xì)告知受試者整個試驗流程、試驗期間注意事項和I 期病房的規(guī)章制度，確保受試者能主動配合研究者，提高依從性。

場景模擬培訓(xùn)：研究護(hù)士為每位受試者安排單獨的給藥房間，以“一對一”的方式再次對受試者進(jìn)行鼻腔給藥培訓(xùn)和Holter采集所要求的平臥培訓(xùn)，使受試者提前熟悉了解試驗流程，減輕受試者給藥當(dāng)日的緊張情緒，以確保每位受試者在正式試驗時能夠根據(jù)音頻指令迅速、準(zhǔn)確地完成相應(yīng)動作。

培訓(xùn)管理關(guān)鍵點：首先研究人員要熟悉方案和SOP，熟悉各試驗流程、環(huán)節(jié)；選擇理解能力強(qiáng)的受試者；嚴(yán)格按照制定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行給藥培訓(xùn)考核；入組后充分進(jìn)行場景模擬演練，避免出現(xiàn)突發(fā)情況。

2 病房管理

在試驗正式實施前，研究護(hù)士負(fù)責(zé)對I 期病房和公共采血區(qū)進(jìn)行消毒，準(zhǔn)備好受試者服裝和生活用品，檢查活動區(qū)各項娛樂設(shè)施，為受試者創(chuàng)造整潔、舒適的居住環(huán)境［5］；提前準(zhǔn)備好相關(guān)的試驗物資（如鼻腔清洗用品、隔離衣、帽子、手套、口罩、鞋套等），采血用品（如靜脈留置針、采血管、凍存管），試驗相關(guān)表格（如給藥表、采血表、Holter監(jiān)測表等），并通知質(zhì)控人員進(jìn)行檢查，以免遺漏，為試驗的順利實施提供保障；檢查Holter、心電監(jiān)護(hù)儀、心電圖機(jī)等儀器設(shè)備及清點耗材，確認(rèn)設(shè)備是否處于功能狀態(tài)、耗材是否足量。在進(jìn)行Holter、心電監(jiān)護(hù)儀的調(diào)試和參數(shù)設(shè)定時需兩人在場，一人操作一人核對；檢查除顫儀、呼吸氣囊、床頭設(shè)備帶等急救設(shè)備是否處于正常運(yùn)行狀態(tài)；核對搶救車中的臨床常用急救藥品和急救器械，確保藥品、器械在有效期內(nèi)且數(shù)量充足；檢查急救綠色通道暢通無障礙，以確保在試驗期間能夠快速處理突發(fā)事件，保障受試者的安全［6］。

在給藥當(dāng)天，研究護(hù)士需再次提前檢查Holter、心電監(jiān)護(hù)儀、心電圖機(jī)、搶救藥品及器械等設(shè)備運(yùn)行正常，物資及表格擺放到位；在每個動態(tài)ECG 采集時間點前和提前規(guī)定好的Holter 檢查時間點，協(xié)助研究人員對Holter 記錄儀的狀態(tài)進(jìn)行檢查，以免有電極片移位或脫掉等異常情況發(fā)生。如檢查時發(fā)現(xiàn)異常情況，應(yīng)協(xié)助研究人員進(jìn)行相應(yīng)的對癥處理。

在受試者出組后，研究護(hù)士對使用的儀器設(shè)備及物資耗材進(jìn)行檢查、清點核對，儀器設(shè)備如有故障要及時報修處理，物資耗材如有消耗要及時補(bǔ)足，為下個劑量組研究做好準(zhǔn)備。

病房管理關(guān)鍵點：儀器設(shè)備定期巡檢；物資準(zhǔn)備充分；給藥前再次檢查，確保儀器正常運(yùn)行；結(jié)束后及時補(bǔ)充消耗物資。

3 Holter 采集管理

高質(zhì)量的動態(tài)心電圖采集是新藥心臟安全性風(fēng)險評估C-QTc 研究的根本［7］。然而Holter 設(shè)備的應(yīng)用容易受到多種因素干擾，比如電極接觸不良、皮膚阻抗變化以及呼吸等人體運(yùn)動，都會造成心電信號的基線出現(xiàn)上下漂移的現(xiàn)象［8］，因此需要采取合理規(guī)范的護(hù)理措施，減少干擾因素的影響，保證Holter 采集數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

結(jié)合前期培訓(xùn)的內(nèi)容和2 次實戰(zhàn)演練獲得的經(jīng)驗以及一些已發(fā)表的動態(tài)心電圖護(hù)理文獻(xiàn)［9-11］，總結(jié)出一套針對健康受試者Holter 采集的護(hù)理管理規(guī)范，具體的護(hù)理措施介紹如下。

皮膚管理：在前期準(zhǔn)備I 期病房時，需要把受試者洗漱間的沐浴露收回，放置好肥皂。在入住宣教時，告知受試者晚上要用肥皂洗澡，盡可能去除身體表面的油脂，并且洗澡后不能涂抹乳液或爽身粉，便于電極片的貼合。入住后，要一一檢查受試者胸前及腹部皮膚。如有需要，要用剃須刀去除導(dǎo)聯(lián)電極片粘貼部位的毛發(fā)，以免粘貼不牢、造成使用過程中電極片的脫落。提前確定好受試者身體上電極片的粘貼位置，如有必要，可提前用記號筆做好標(biāo)記。給藥當(dāng)天粘貼電極片前，先采用酒精對電極片粘貼部位的皮膚進(jìn)行擦拭，然后用3M 專用細(xì)砂紙輕輕擦拭至皮膚微紅，擦拭范圍不可小于電極片中心導(dǎo)電膠面積，以確保電極片可以緊密貼合受試者的皮膚，避免出現(xiàn)心電圖偽差現(xiàn)象以及采集過程中電極片發(fā)生移位或脫落。

環(huán)境管理：為了防止受試者發(fā)生出汗后造成電極片移位或脫落的情況，每個給藥房間的溫度盡量控制在24 ℃左右，拉上遮光窗簾，燈光亮度適中。同時，考慮到Holter 設(shè)備容易受到磁場和強(qiáng)力電源的影響，進(jìn)入給藥房間的所有研究人員，手機(jī)信號均需調(diào)整飛行模式或關(guān)機(jī)狀態(tài)；每個給藥房間內(nèi)放置采血平板電腦、掃碼槍的采血桌，離受試者病床稍微遠(yuǎn)一點，保持一點距離；給藥前一晚將受試者的手機(jī)統(tǒng)一管理，給藥12 h 后Holter 采集結(jié)束才發(fā)放給受試者；在受試者就餐時，禁止使用微波爐，可提前將微波爐轉(zhuǎn)移至其他地方使用。另外，為了避免Holter 采集過程受試者情緒波動，所有采血用的平板電腦、心電監(jiān)護(hù)儀均調(diào)至靜音狀態(tài)；給藥房間內(nèi)外都要保持安靜，研究人員不要大聲喧嘩、講話。

活動指導(dǎo)：在每個動態(tài)ECG 采集時間點前，每個給藥房間配備的研究醫(yī)生和研究護(hù)士應(yīng)提示受試者開始保持平臥，并在規(guī)定的時間點準(zhǔn)時播放平臥提示音頻，觀察受試者是否按照音頻的提示進(jìn)行，要求受試者不說話、不睡覺、不活動、平靜呼吸，如受試者在此期間有異常動作發(fā)生，應(yīng)做好相應(yīng)的記錄。在非動態(tài)ECG 采集時間點時，受試者可以小幅度活動，但不宜劇烈或者大幅度動作，以免Holter 記錄儀或者電極片掉落。

Holter 采集關(guān)鍵點：確保受試者皮膚清潔，確定電極片貼合位置；確保儀器運(yùn)轉(zhuǎn)正常；Holter 采集時，病房環(huán)境舒適、安靜；采集期間受試者保持平臥，不宜活動。

4 受試者鼻腔管理

鼻腔結(jié)構(gòu)的異常或鼻腔黏膜處于某種病理狀態(tài)，在一定程度上都會影響鼻噴霧劑藥物的吸收。因此鼻噴霧劑的I 期臨床試驗，對健康受試者的鼻腔會有一定的要求。

篩選期：研究醫(yī)生除了在篩選問診時，既往或目前患有鼻部疾?。ū热绫窍⑷狻⒈歉]炎、鼻部腫瘤等）或近期感冒、流涕嚴(yán)重的受試者被排除，同時還要進(jìn)行鼻腔檢查。邀請耳鼻喉科?？漆t(yī)生按方案要求對受試者鼻腔進(jìn)行檢查，以確保受試者鼻腔檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性和檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性。

入住期：為了保證藥物能夠被有效地吸收，入住后需對受試者進(jìn)行鼻腔清潔。2.7 g 專用洗鼻鹽充分溶解于300 mL 溫水（37 ℃左右）中制成沖洗液，通過洗鼻器對受試者鼻腔進(jìn)行沖洗。具體操作如下：受試者擤清鼻涕后，取坐位或立位，頭部前傾對著水池，將洗鼻器橄欖頭一端塞入一側(cè)鼻孔內(nèi)，另一端放入沖洗液中，確保洗鼻器出水端低于進(jìn)水端，隨后擠壓橡膠負(fù)壓球進(jìn)行充分沖洗。沖洗時，受試者應(yīng)低頭、張口，不能有吞咽動作。沖洗完畢后，將受試者頭部稍固定，研究護(hù)士佩戴額鏡，使燈光聚焦于一側(cè)鼻孔，隨后左手拇指輕輕抬起受試者鼻尖，暴露其鼻前庭，食指將鼻翼部固定，右手持剪刀齊鼻毛根部剪除鼻毛，在修剪干凈的同時確保黏膜完整無破損，最后再次進(jìn)行鼻腔沖洗。

給藥前后：在給藥前1 h 內(nèi)，棉簽蘸取0.9%的生理鹽水清潔受試者鼻腔，并再次告知受試者鼻腔給藥的注意事項，增強(qiáng)其配合度，盡量緩解受試者緊張情緒。給藥結(jié)束后，給藥人員需檢查有無藥液從受試者的鼻腔流出，詢問受試者是否有藥液進(jìn)入口腔，如有，則在給藥情況記錄表上如實記錄。給藥后2 h 內(nèi)，研究人員需關(guān)注受試者有無流涕、用力擤鼻涕、打噴嚏等情況，同時需全程陪同受試者，防止受試者在不告知研究人員的情況下擅自沖洗鼻腔。從給藥結(jié)束直至受試者出組，還應(yīng)密切關(guān)注鼻腔給藥后的局部刺激作用，主要包括鼻腔干燥、鼻出血、咽喉干燥、咽喉刺激等癥狀，研究醫(yī)生應(yīng)及時完成安全性評估，對發(fā)生的不良事件進(jìn)行處理，并做好相應(yīng)的記錄。

受試者鼻腔管理關(guān)鍵點：?？漆t(yī)生檢查選擇合適的受試者；給藥前鼻腔的充分清潔；給藥后觀察受試者鼻部感覺變化，及時記錄異常情況和處理。

5 血樣采集管理

由于本試驗PK 采血點較為密集，并且與其他試驗操作項目在時間上有重疊，所以研究護(hù)士需提前制定采血計劃表，合理安排采血、核對、機(jī)動的護(hù)士。采血前對受試者進(jìn)行采血宣教，緩解受試者焦慮緊張情緒，在給藥前為受試者統(tǒng)一埋置一次性靜脈留置針，以保護(hù)受試者血管，減少反復(fù)穿刺給其帶來的痛苦。同時，叮囑受試者不要劇烈活動埋針處手臂，避免造成留置針采血不通暢［12］。由于鼻噴霧劑新藥的特殊性，采血點與Holter 采集點的設(shè)計有部分重合，且采血時間窗設(shè)定范圍較為狹窄（±30 s），為避免干擾Holter 采集，研究護(hù)士在Holter 數(shù)據(jù)采集完成后方靠近受試者進(jìn)行采血，當(dāng)留置針采血不暢時，及時沖管或重新進(jìn)行靜脈穿刺，以避免采血超窗。

血樣采集管理關(guān)鍵點：制定采血計劃和采血人員；當(dāng)采血和Holter 數(shù)據(jù)采集沖突時，以Holter 數(shù)據(jù)采集優(yōu)先，數(shù)據(jù)采集結(jié)束后，立即進(jìn)行采血。

6 心理教育管理

參加I 期臨床試驗的受試者均為健康群體，入住I 期病房期間實行封閉式管理，連續(xù)5 d 無法外出，同時受試者也非常關(guān)心藥物是否對身體造成傷害。因此研究人員在試驗過程中應(yīng)密切關(guān)注受試者的情緒和心理變化，與受試者溝通交流，進(jìn)行人文關(guān)懷，使其保持良好的心態(tài)，能夠積極配合醫(yī)護(hù)人員，有利于試驗順利進(jìn)行。措施：研究醫(yī)生和研究護(hù)士每日定時巡視病房2 次，詢問受試者是否出現(xiàn)身體不適和觀察受試者情緒變化。當(dāng)出現(xiàn)不良事件和受試者出現(xiàn)焦慮情緒時，研究護(hù)士首先保持鎮(zhèn)靜，協(xié)助研究醫(yī)生及時進(jìn)行處理，并做好安撫工作，緩解受試者的焦慮情緒［13］。

7 結(jié)語

鼻噴霧劑新藥獨特的給藥特點和安全性評估的特殊要求，決定了鼻噴霧劑新藥I 期臨床研究的復(fù)雜性和特殊性，讓I 期臨床試驗的開展難度更大，流程更為復(fù)雜。I 期臨床研究的研究者需要在各個環(huán)節(jié)、各項操作、各個時間點的細(xì)節(jié)上充分考慮、合理計劃，制定出一套針對鼻噴霧劑新藥I 期臨床試驗的更為專業(yè)和精準(zhǔn)化的臨床監(jiān)護(hù)管理規(guī)范，從而確保I 期臨床試驗的順利進(jìn)行，保障受試者的用藥安全，并獲得更加可靠、準(zhǔn)確的試驗結(jié)果。