張峰祖，樸秀英

（農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125）

農(nóng)藥作為重要的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料之一，對(duì)保障國(guó)家糧食安全和重要農(nóng)產(chǎn)品有效供給作出了不可替代的重要貢獻(xiàn)。然而，農(nóng)藥又是一把“雙刃劍”，在生產(chǎn)、使用過程中和使用后對(duì)人類健康和生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生負(fù)面影響。針對(duì)農(nóng)藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，世界各國(guó)、地區(qū)和國(guó)際組織相繼制定了相關(guān)的法律法規(guī)和管理制度，對(duì)農(nóng)藥進(jìn)入市場(chǎng)前和使用后的安全性進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，建立并不斷發(fā)展、完善相應(yīng)的評(píng)估技術(shù)。

當(dāng)前，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是農(nóng)藥安全性評(píng)價(jià)最主要的技術(shù)。國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署（International Programme on Chemical Safety,IPCS）《食品中化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則和方法》（Environmental Health Criteria, EHC 240）闡述了國(guó)際上開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的通用原則和方法[1]。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括危害識(shí)別、危害特征描述、暴露評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)特征描述[1]。農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是食品中化合物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一類，是基于農(nóng)藥的毒理學(xué)和殘留化學(xué)評(píng)估，結(jié)合居民膳食結(jié)構(gòu)，對(duì)農(nóng)藥殘留經(jīng)膳食攝入途徑進(jìn)入人體后所產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性及其程度進(jìn)行評(píng)價(jià)的過程[2]。農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是確保食品中農(nóng)藥殘留不會(huì)對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生不可接受的健康風(fēng)險(xiǎn)，推薦制定農(nóng)藥最大殘留限量，進(jìn)而管控農(nóng)藥合理合法使用。

“十三五”期間，我國(guó)立足國(guó)內(nèi)、借鑒國(guó)際，開展了農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)研究，加快完善了農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)。2021年3月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)管總局聯(lián)合發(fā)布GB 2763—2021《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品中農(nóng)藥最大殘留限量》，使我國(guó)農(nóng)藥最大殘留限量達(dá)到1萬多項(xiàng)，我國(guó)農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)邁上了新的臺(tái)階[3]。本文圍繞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的4個(gè)部分，即危害識(shí)別、危害特征描述、暴露評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)特征描述，重點(diǎn)闡述了國(guó)內(nèi)外農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)的基本原理、方法和應(yīng)用，簡(jiǎn)要介紹了國(guó)外正在研究或用于評(píng)估實(shí)踐的集合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)，進(jìn)而對(duì)我國(guó)農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)研究提出了幾點(diǎn)建議。

1 農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.1 危害識(shí)別和特征描述

在我國(guó)，危害識(shí)別和特征描述合并稱為毒理學(xué)評(píng)估，通過毒理學(xué)試驗(yàn)，可以鑒定食品中可能存在的產(chǎn)生健康影響的農(nóng)藥及其代謝物，開展劑量-反應(yīng)評(píng)估等定性定量分析，推導(dǎo)健康指導(dǎo)值[2]。毒理學(xué)試驗(yàn)通常包括毒物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、短期和長(zhǎng)期系統(tǒng)毒性試驗(yàn)和特異性毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)等。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Cooperation and Development, OECD）制定的《化學(xué)品測(cè)試準(zhǔn)則》是國(guó)際上普遍認(rèn)同的指南，其中對(duì)一系列毒理學(xué)試驗(yàn)提出了管理和技術(shù)要求[4]。歐盟主要采用OECD化學(xué)品測(cè)試準(zhǔn)則。美國(guó)制定了《健康影響測(cè)試指南（OPPTS 870）》，我國(guó)制定了《化學(xué)品毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和試驗(yàn)方法》《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)系列標(biāo)準(zhǔn)》和《農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)》等一系列國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和指南[5-8]。

根據(jù)毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)農(nóng)藥的毒理學(xué)特征進(jìn)行全面分析和評(píng)估，識(shí)別可能對(duì)人體健康產(chǎn)生影響的危害，尤其關(guān)注致突變性、繁殖和發(fā)育毒性、致癌性、神經(jīng)毒性等特殊毒性效應(yīng)。在評(píng)估過程中除農(nóng)藥企業(yè)的登記試驗(yàn)資料外，可能還會(huì)利用公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料等。美國(guó)環(huán)保署（Environment Protection Agency,EPA）制定了關(guān)于如何使用已發(fā)表的文獻(xiàn)資料進(jìn)行人類健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)則[9]。

通過毒理學(xué)全面評(píng)估，判定敏感終點(diǎn)，選擇最適合的試驗(yàn)及結(jié)果，確定未觀察到有害作用劑量水平（No-observed-adverse-effect level,NOAEL）或觀察到有害作用的最低劑量水平（Lowest-observedadverse-effect level,LOAEL）；如果有合適的劑量-反應(yīng)模型或無法確定NOAEL或LOAEL時(shí)，可用基準(zhǔn)劑量可信下限（Lower confidence limit of the benchmark dose, BMDL）代替NOAEL或計(jì)算暴露限值（Margin of exposure,MOE）[1-2]。

通常，每日允許攝入量（Acceptable daily intake,ADI）和急性參考劑量（Acute reference dose,ARfD）作為用于農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的健康指導(dǎo)值，單位均為mg/kg bw，其中ARfD僅對(duì)短時(shí)間暴露（24 h或更短時(shí)間內(nèi)）造成健康損害的農(nóng)藥制定。從NOAEL推導(dǎo)ADI或ARfD時(shí)，存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)外推和數(shù)據(jù)質(zhì)量等因素引起的不確定性，需要采用不確定系數(shù)減少不確定性。不確定系數(shù)一般為100，即將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)據(jù)外推到一般人群（種間差異）以及從一般人群推導(dǎo)到敏感人群（種內(nèi)差異）時(shí)所采用的系數(shù)，種間差異系數(shù)和種內(nèi)差異的系數(shù)均設(shè)定為10[1-2,10]。另外，選擇不確定系數(shù)時(shí)，除種間差異和種內(nèi)差異外，還要考慮毒性資料的質(zhì)量和可靠性以及有害效應(yīng)的性質(zhì)等因素，再結(jié)合具體情況和有關(guān)資料，對(duì)不確定系數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆糯蠡蚩s小[2]。

美國(guó)在農(nóng)藥毒理學(xué)評(píng)估中使用參考劑量（Reference dose，RfD）和群體校正劑量（Population adjusted dose，PAD）。其中，RfD推導(dǎo)方法與上述的ADI和ARfD一致。獲得慢性參考劑量（Chronic reference dose，cRfD）和ARfD后，再考慮食品質(zhì)量安全法（Food quality protection act，F(xiàn)QPA）安全系數(shù)，以保證對(duì)嬰兒和兒童的健康安全，獲得慢性群體校正劑量（Chronic population adjusted dose，CPAD）和急性群體校正劑量（Acute population adjusted dose，APAD）[10]。默認(rèn)的FQPA安全系數(shù)是10，但EPA會(huì)具體情況具體分析，確定FQPA安全系數(shù)[10-11]。

如果農(nóng)藥的植物代謝試驗(yàn)和毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)相同代謝物，且其在動(dòng)物尿液或血漿中的含量達(dá)到一定水平，則認(rèn)為農(nóng)藥母體的毒理學(xué)試驗(yàn)可以反映代謝物的毒性效應(yīng)，該代謝物的健康指導(dǎo)值與母體相同[1]。健康指導(dǎo)值主要來自對(duì)農(nóng)藥首次登記的評(píng)估，由于評(píng)估的技術(shù)路線基本相同，國(guó)內(nèi)外采用的健康指導(dǎo)值基本一致，但也存在不同情況，例如農(nóng)藥殘留聯(lián)席會(huì)議（Joint Meeting on Pesticide Residues，JMPR）和歐洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）在評(píng)估百菌清及其代謝物時(shí)，對(duì)NOAEL的判定和評(píng)估結(jié)果有所不同[12]。

1.2 膳食暴露評(píng)估

在膳食暴露評(píng)估中，結(jié)合食品中的農(nóng)藥殘留數(shù)據(jù)以及覆蓋一般人群和重點(diǎn)人群（如兒童、孕婦等）的膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)，估計(jì)膳食暴露量。膳食暴露=Σ（食品中農(nóng)藥殘留濃度×膳食消費(fèi)量）/體重。膳食暴露評(píng)估一般分為慢性膳食暴露評(píng)估和急性膳食暴露評(píng)估，慢性暴露指每天暴露并持續(xù)終生，急性暴露指24 h以內(nèi)的暴露。

1.2.1 食品中農(nóng)藥殘留量水平

食品中農(nóng)藥殘留數(shù)據(jù)的來源主要有農(nóng)藥殘留試驗(yàn)、最大殘留限量（Maximum residue limit,MRL）、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)以及文獻(xiàn)等。對(duì)于植物源性初級(jí)食品，JMPR根據(jù)各成員/觀察員提交的規(guī)范殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評(píng)估確定最嚴(yán)格的良好農(nóng)業(yè)規(guī)范（Good agriculture practice,GAP）下的初級(jí)農(nóng)產(chǎn)品中殘留水平，估算最高殘留值（High residue, HR）和規(guī)范試驗(yàn)中值（Supervised trials median residue,STMR）[13]。對(duì)于植物源性加工食品，如果能夠獲得加工因子，通過初級(jí)食品的STMR和HR乘以膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估殘留定義對(duì)應(yīng)的加工因子（PFRISK），分別估算出加工食品的殘留試驗(yàn)中值（STMR-P）和殘留高值（HR-P）；如果從加工試驗(yàn)中無法獲得加工因子，則選取最嚴(yán)格的GAP開展足夠數(shù)量的規(guī)范殘留試驗(yàn)和加工試驗(yàn)，以此估算出加工食品中的農(nóng)藥殘留水平[13]。對(duì)于動(dòng)物源性食品，第一步基于飼料中的農(nóng)藥殘留數(shù)據(jù)和畜禽的飼料攝入數(shù)據(jù)，計(jì)算畜禽通過飼料所攝入的殘留物的量，即畜禽攝入負(fù)荷；第二步基于畜禽飼喂試驗(yàn)獲得的飼料中農(nóng)藥濃度與畜禽可食組織、奶、蛋中農(nóng)藥的殘留水平的關(guān)系方程和畜禽攝入負(fù)荷，采用直接估算、內(nèi)插法或轉(zhuǎn)化系數(shù)法等方式估算動(dòng)物源性食品中農(nóng)藥的殘留水平[13]。目前，我國(guó)尚未開展針對(duì)動(dòng)物源性食品的膳食暴露評(píng)估，植物源性食品中農(nóng)藥殘留水平評(píng)估方法與JMPR一致[2]。

除農(nóng)藥最大殘留限量和殘留試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，美國(guó)和歐盟還使用監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。美國(guó)主要使用農(nóng)業(yè)部（United States Department of Agriculture, USDA）農(nóng)藥數(shù)據(jù)計(jì)劃、食品藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、州監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和國(guó)家農(nóng)藥殘留數(shù)據(jù)庫等[10]。歐盟通過歐盟多年控制項(xiàng)目（EU Multi-Annual Control Programme，EU MACP）和國(guó)家控制項(xiàng)目（National Control Programmes，NCPs）獲得食品中農(nóng)藥殘留監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[14-15]。此外，歐盟在膳食攝入評(píng)估時(shí)還考慮魚體中農(nóng)藥殘留水平，并制定了相應(yīng)的工作文件[16-18]。

評(píng)估食品中的農(nóng)藥殘留量水平，首先應(yīng)確定用于膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的農(nóng)藥殘留定義。OECD、JMPR和歐盟制定了殘留定義制定原則和指南文件，其中OECD成立工作組正在修訂殘留定義指南[13,19]。用于膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的農(nóng)藥殘留定義應(yīng)包含具有毒理學(xué)意義（與農(nóng)藥母體相比較）的殘留物，并且其殘留量水平對(duì)膳食攝入風(fēng)險(xiǎn)具有顯著貢獻(xiàn)，由此需要代謝物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)和殘留水平信息。然而，在具體評(píng)估實(shí)踐中出現(xiàn)了有些代謝物毒理學(xué)數(shù)據(jù)不完整、不充分或缺失的情況。針對(duì)這種情形，近幾年國(guó)外開發(fā)了毒理學(xué)關(guān)注閾值（Threshold of toxicological concern，TTC）評(píng)估方法，JMPR應(yīng)用于螺甲螨酯、二甲戊烯、殺鈴脲等具體農(nóng)藥的評(píng)估實(shí)踐中[20-22]。TTC評(píng)估方法是一種化合物安全性初級(jí)篩查方法，用于確定化合物是否需要進(jìn)一步的安全性評(píng)估。通過對(duì)代謝物進(jìn)行分析，建立可接受的暴露量水平，即毒理學(xué)關(guān)注閾值，當(dāng)暴露量低于該水平時(shí)，認(rèn)為該代謝物的風(fēng)險(xiǎn)可以接受，并且暫不納入用于膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的殘留定義。但是，如果農(nóng)藥申請(qǐng)登記在新作物或已登記作物的GAP發(fā)生變化導(dǎo)致膳食風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，需要重新開展TTC評(píng)估，再次確認(rèn)用于膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的殘留定義。目前，在TTC評(píng)估中化合物分為5類，即潛在的遺傳毒性或致癌性關(guān)注化合物、有機(jī)磷和氨基甲酸酯類神經(jīng)毒性化合物、Cramer III類、Cramer II類和Cramer I類，分別設(shè)定了慢性和急性TTC閾值[1,20]。

1.2.2 膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)

膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)主要來自各國(guó)食物生產(chǎn)、損失或使用情況的國(guó)家統(tǒng)計(jì)資料。FAO依據(jù)成員國(guó)官方數(shù)據(jù)或通過國(guó)家食物生產(chǎn)和消費(fèi)的統(tǒng)計(jì)信息的估計(jì)數(shù)據(jù)，建立了一個(gè)包含超過245個(gè)國(guó)家的膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)庫（FAOSTAT）[23]。WHO基于FAOSTAT建立了全球環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)/食品污染監(jiān)測(cè)與評(píng)估計(jì)劃（GEMS/FOOD）17區(qū)膳食分類表[13]。一些國(guó)家和地區(qū)基于人群調(diào)查方法統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，建立膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)庫，例如美國(guó)農(nóng)業(yè)部經(jīng)濟(jì)研究所和澳大利亞統(tǒng)計(jì)局[24-25]。也有一些國(guó)家和地區(qū)基于個(gè)體調(diào)查方法獲得數(shù)據(jù)，例如許多歐洲國(guó)家的國(guó)家膳食消費(fèi)調(diào)查，EFSA的綜合歐洲食物消費(fèi)數(shù)據(jù)集[26]。我國(guó)的膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)也是來自國(guó)家層面，主要采用《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查》所提供的包括25組食物的分組膳食數(shù)據(jù)[27]。

1.2.3 膳食暴露評(píng)估算法和模型

膳食暴露評(píng)估通常采用分步法以達(dá)到切合實(shí)際的膳食暴露評(píng)估，包括利用最少的資源和盡可能短的時(shí)間的篩選法到改進(jìn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的點(diǎn)評(píng)估方法和更加精確的概率評(píng)估方法。

JMPR和我國(guó)主要采用點(diǎn)評(píng)估方法開展膳食暴露評(píng)估。JMPR采用GEMS/FOOD膳食分類表、STMR和HR，考慮食物可食部分和加工過程校正系數(shù)，利用獲得的最佳信息，采用一步法進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算國(guó)際估算每日攝入量（International estimated daily intake,IEDI）和國(guó)際估算短期攝入量（International estimated short-term intake,IESTI），我國(guó)使用國(guó)家膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表和STMR計(jì)算國(guó)家估計(jì)每日攝入量（National estimated daily intake,NEDI）[2,13]。目前，我國(guó)尚未開展考慮急性膳食暴露評(píng)估。

點(diǎn)評(píng)估結(jié)果表明某一農(nóng)藥的膳食風(fēng)險(xiǎn)不可接受時(shí)，還可以對(duì)暴露的變異性進(jìn)行概率分析，但需要更多的數(shù)據(jù)作為支撐。美國(guó)和歐盟還采用概率評(píng)估，要求在進(jìn)行膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)提供結(jié)果的不確定性分析，主要采用蒙特卡洛模型[28-31]。

美國(guó)使用膳食暴露評(píng)估模型——食品商品攝入量數(shù)據(jù)庫軟件（DEEM-FCID/Calendex）開展農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該軟件整合了EPA根據(jù)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查膳食數(shù)據(jù)開發(fā)的美國(guó)人吃什么——膳食攝入量數(shù)據(jù)庫（WWEIA-FCID，2005—2010年），涉及500多種農(nóng)產(chǎn)品，提供了以可食用商品表示的膳食消費(fèi)量估算值，用于估算美國(guó)一般人群和各個(gè)人群分組的農(nóng)藥膳食攝入量[28,32]。歐盟基于歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)《關(guān)于植物源、動(dòng)物源食品和飼料中農(nóng)藥最大殘留限量法規(guī)》（EC No 396/2005），使用農(nóng)藥殘留攝入量模型開展膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[33-34]。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)特征描述

風(fēng)險(xiǎn)特征描述是指在危害識(shí)別、危害特征描述和暴露評(píng)估的基礎(chǔ)上，對(duì)特定人群發(fā)生已知的或潛在的不良健康效應(yīng)的可能性和嚴(yán)重程度進(jìn)行定性和/或定量估計(jì)，包括對(duì)隨之產(chǎn)生的不確定性的描述[1]。

定量評(píng)估方法是將膳食暴露評(píng)估結(jié)果和健康指導(dǎo)值進(jìn)行比較，如果膳食暴露量小于健康指導(dǎo)值，則認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可接受，否則風(fēng)險(xiǎn)不可接受。如果某一農(nóng)藥長(zhǎng)期膳食暴露超過了ADI或急性膳食暴露超過了ARfD，JMPR將相關(guān)情況提交給CCPR，如果有成員或觀察員需要額外的數(shù)據(jù)，例如替換GAP或者提供加工研究等，使用4年規(guī)則，JMPR開展進(jìn)一步精確的膳食暴露評(píng)估[35]。

除定量評(píng)估外，JMPR、美國(guó)和歐盟根據(jù)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)程度，在膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中采用定性評(píng)估的方法。例如，JMPR和歐盟將對(duì)風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)小的代謝物暫不納入用于膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的殘留定義[19,21]。需要說明的是，使用定性評(píng)估方法需要有充分的分析解釋，并且開展相應(yīng)的不確定度分析，便于風(fēng)險(xiǎn)管理者基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果做出有效可靠的管理決策。

2 集合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

國(guó)際上，將單個(gè)農(nóng)藥通過多種途徑和方式的聯(lián)合暴露定義為集合暴露，將具有共同毒性效應(yīng)或毒性機(jī)制的多種農(nóng)藥的聯(lián)合暴露定義為累積暴露。從上述定義看，集合和累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的延伸，最終目的是保證消費(fèi)者健康。美國(guó)、歐盟、IPCS、JMPR提出了集合暴露和累積暴露的概念，并制定了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指導(dǎo)原則或工作文件，我國(guó)也開展了相關(guān)學(xué)術(shù)研究[1,19,21,22,36-38]。

2.1 集合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1.1 美國(guó)

1996年美國(guó)國(guó)會(huì)通過了FQPA，要求美國(guó)環(huán)保署農(nóng)藥項(xiàng)目辦公室（EPA's Office of Pesticide Programs,OPP）在作出農(nóng)藥管理決策時(shí)應(yīng)考慮集合暴露[39]。集合暴露是指某一化合物的多種暴露途徑（食物、飲用水、居家環(huán)境）和多種暴露方式（經(jīng)口、經(jīng)皮、呼吸）的聯(lián)合暴露。農(nóng)藥暴露通常是由一系列相繼或同時(shí)發(fā)生的事件引起，而這些事件在時(shí)間和空間上相互重疊和/或相互關(guān)聯(lián)，顯著增加了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的復(fù)雜性，由此OPP制定了相關(guān)指導(dǎo)原則，主要按以下步驟開展評(píng)估[36]。（1）識(shí)別毒理學(xué)參數(shù)，即每一潛在暴露路徑（經(jīng)口、經(jīng)皮、呼吸）的毒性效應(yīng)、劑量和持續(xù)時(shí)間。如果不同暴露路徑在不同劑量下引起相同的毒性效應(yīng)，則需要合并評(píng)估，例如，在不同劑量的經(jīng)口和經(jīng)皮暴露路徑都會(huì)引起膽堿酯酶抑制，這時(shí)需要合并經(jīng)口和經(jīng)皮暴露。（2）識(shí)別潛在的暴露場(chǎng)景?；谒袛M申請(qǐng)和已批準(zhǔn)的農(nóng)藥使用模式構(gòu)建暴露場(chǎng)景，并以使用臨界估算或最保守的初級(jí)評(píng)估結(jié)果，識(shí)別哪些暴露場(chǎng)景、路徑或途徑對(duì)總暴露水平的貢獻(xiàn)可忽略，由此從下一步精確評(píng)估中排除。（3）基于暴露路徑和持續(xù)時(shí)間，配對(duì)毒理學(xué)終點(diǎn)和暴露場(chǎng)景，確定在給定持續(xù)時(shí)間內(nèi)獨(dú)立或聯(lián)合發(fā)生的暴露場(chǎng)景。（4）根據(jù)已有數(shù)據(jù)，確定用于暴露評(píng)估最合適的算法（點(diǎn)評(píng)估或概率評(píng)估）。（5）確定合適的風(fēng)險(xiǎn)描述模型，分析評(píng)估每一暴露途徑的暴露水平和風(fēng)險(xiǎn)，開展敏感度分析，識(shí)別每一暴露路徑的主要風(fēng)險(xiǎn)驅(qū)動(dòng)因素或來源，撰寫報(bào)告。

2.1.2 歐盟

歐盟在開展消費(fèi)者暴露評(píng)估時(shí)，主要還考慮地下水暴露這一途徑。歐盟對(duì)地下水暴露評(píng)估方法如下：母體和相關(guān)代謝物的預(yù)測(cè)濃度均不應(yīng)高于0.1 μg/L，且母體和相關(guān)代謝物的總預(yù)測(cè)濃度不應(yīng)高于0.5 μg/L；非相關(guān)代謝物在地下水中的預(yù)測(cè)濃度不應(yīng)高于0.75 μg/L，如果高于0.75 μg/L，需要評(píng)估其對(duì)消費(fèi)者的影響。歐盟采用WHO方法估算來源于飲用水中的農(nóng)藥殘留對(duì)消費(fèi)者攝入貢獻(xiàn)，參考參數(shù)主要是成人（60 kg體重）、兒童（10 kg體重）和嬰幼兒（5 kg體重），其日飲用水量分別為2、1 L和0.75 L[40-41]。

2.2 累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2.1 美國(guó)

美國(guó)FQPA中明確要求EPA在制定農(nóng)藥殘留限量時(shí)應(yīng)考慮多種農(nóng)藥的累積風(fēng)險(xiǎn)[39]。累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)具有共同毒性機(jī)制、兩種以上的農(nóng)藥對(duì)人類造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)兩種或多種化合物通過相同或基本相同的一系列生化事件產(chǎn)生共同毒性效應(yīng)時(shí)，則認(rèn)為這些化合物具有共同毒性機(jī)制。美國(guó)累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中也考慮食物、飲用水和居家環(huán)境的潛在暴露途徑。OPP制定發(fā)布了相關(guān)導(dǎo)則和文件，包括共同毒性機(jī)制識(shí)別導(dǎo)則、累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估導(dǎo)則、篩選分析框架等，并且已完成了有機(jī)磷酸酯類、氨基甲酸酯類、三唑類、氯乙酰苯胺類和除蟲菊酯/擬除蟲菊酯類等5類農(nóng)藥的累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，此外，還確定了硫代氨基甲酸酯類和二硫代氨基甲酸酯類農(nóng)藥不具有共同的毒性機(jī)制[42]。

通常OPP先開展單一農(nóng)藥化合物的集合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，再開展具有共同毒性機(jī)制的多個(gè)農(nóng)藥的累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法簡(jiǎn)述如下[37]。（1）識(shí)別由共同毒性機(jī)制引起共同毒性效應(yīng)的化合物群，即共同機(jī)制組（Common mechanism group，CMG）。（2）根據(jù)每一農(nóng)藥的已登記和擬登記用途，識(shí)別潛在的暴露途徑和暴露方式，分析每個(gè)化合物的危害和暴露，從CMG中確定開展定量累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的化合物，稱為累積評(píng)估組（Cumulative assessment group，CAG）。對(duì)沒有納入CAG的累積危害和暴露貢獻(xiàn)小的化合物、使用模式、暴露途徑或暴露方式，開展定性評(píng)估。（3）對(duì)CAG的每個(gè)化合物進(jìn)行劑量-反應(yīng)評(píng)估，明確其毒性效能。（4）選擇合適的某一化合物作為指示化合物，計(jì)算CAG中其他化合物的相對(duì)效能系數(shù)（Relative potency factors，RPFs），即某一化合物與指示化合物毒性效能的比值。以指示化合物為基準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化CAG中其他化合物的暴露水平時(shí)使用RPFs。（5）建立CAG所有化合物的暴露場(chǎng)景，確定對(duì)共同毒性效應(yīng)的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)有貢獻(xiàn)的相關(guān)暴露途徑、暴露方式和持續(xù)時(shí)間，并確定相對(duì)重要的暴露場(chǎng)景、人群和地點(diǎn)，分析開展定量評(píng)估的必要性?；诓煌┞妒录臅r(shí)間、地點(diǎn)和人群特征的一致性以及個(gè)體的暴露劑量、暴露方式和持續(xù)時(shí)間與相關(guān)毒理學(xué)參數(shù)的匹配性原則，確定相關(guān)暴露途徑或暴露方式聯(lián)合的暴露水平、頻率和持續(xù)時(shí)間。（6）選擇適合的的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型開展評(píng)估，評(píng)價(jià)輸出結(jié)果和分析敏感性，確定評(píng)估的不確定性和FQPA安全系數(shù)。（7）開展累積風(fēng)險(xiǎn)特征描述，包括毒性效應(yīng)的相對(duì)可信度、暴露數(shù)據(jù)來源、模型輸入輸出以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。分析評(píng)估的不確定性以及對(duì)評(píng)估結(jié)果的影響，評(píng)估每個(gè)暴露途徑、方式及其組合對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)，識(shí)別對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有貢獻(xiàn)的來源（農(nóng)藥化合物、暴露途徑、年份等）以及受影響的人群亞組，確定風(fēng)險(xiǎn)的主要影響因素。

2.2.2 歐盟

歐盟396/2005號(hào)法規(guī)中也提出了多種農(nóng)藥殘留的累積評(píng)估和增效效應(yīng)的理念[33]。2008—2013年期間，EFSA專門成立了累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作組，提出了多種農(nóng)藥的累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要基于大量的數(shù)據(jù)和完整信息，然而實(shí)際情況往往是數(shù)據(jù)不足或信息缺失，需要作出一些假設(shè)。2013年11月歐盟成立的專家工作組討論了關(guān)于累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的風(fēng)險(xiǎn)管理問題，在后續(xù)討論中明確了基于農(nóng)藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的回顧性場(chǎng)景建立累積暴露評(píng)估方法的原則。2020年EFSA發(fā)布了對(duì)甲狀腺和神經(jīng)系統(tǒng)有影響的多種農(nóng)藥累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，是基于2014—2016年歐盟農(nóng)藥殘留監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)開展的評(píng)估[43]。

與美國(guó)相同，歐盟累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的第一步是識(shí)別哪些毒性效應(yīng)可能由多種農(nóng)藥引起，例如引起甲狀腺機(jī)能減退效應(yīng)的多種農(nóng)藥納入累積評(píng)估組（CAGs），并推導(dǎo)毒性效應(yīng)的健康參考值。第二步是采用分級(jí)評(píng)估方法，對(duì)CAGs的每一化合物進(jìn)行暴露評(píng)估。共有兩級(jí)評(píng)估，第一級(jí)使用保守評(píng)估的參數(shù)，對(duì)低于定量限的檢測(cè)結(jié)果賦予1/2定量限的濃度數(shù)值；第二級(jí)使用進(jìn)一步精確化的參數(shù)，包括加工系數(shù)、用于急性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的變異系數(shù)。與食品中農(nóng)藥殘留相比，飲用水中農(nóng)藥殘留水平普遍低，因此CAGs中篩選最關(guān)注的5類化合物，濃度設(shè)定第一級(jí)為0.1 μg/L，第二級(jí)為0.05 μg/L。兩級(jí)暴露評(píng)估都采用概率評(píng)估模型，結(jié)合膳食消費(fèi)數(shù)據(jù)分布和農(nóng)藥殘留濃度分布進(jìn)行概率評(píng)估，得出消費(fèi)者農(nóng)藥殘留暴露分布。第三步采用總暴露限值（Total margin of exposure,MOET）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)特征描述。為了與建立毒理學(xué)參考值時(shí)使用的安全閾值相協(xié)調(diào)，選擇100作為累積風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管閾值，如果MOET大于100，認(rèn)為有足夠的安全閾值，因此不需要采取管理措施；如果MOET小于100，則風(fēng)險(xiǎn)管理部門需要考慮采取管理措施[44]。

2.2.3 JMPR

2019年，JMPR就開發(fā)多種化合物聯(lián)合暴露的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)則進(jìn)行了討論，提出了幾點(diǎn)建議[21]。（1）設(shè)定用于實(shí)際評(píng)估的閾值。如果某一化合物膳食暴露估算量都不超過所有人群健康指導(dǎo)值的10%，則不需要納入聯(lián)合暴露評(píng)估；如果超過任一人群健康指導(dǎo)值的10%，則納入聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（2）按照標(biāo)準(zhǔn)程序開展危害識(shí)別和危害特征描述，包括相對(duì)效能系數(shù)（RPFs）。（3）建議采用概率評(píng)估方法進(jìn)行膳食暴露評(píng)估，最好使用每個(gè)國(guó)家的個(gè)體食物消費(fèi)量和殘留量數(shù)據(jù)。首選劑量相加的方法計(jì)算多個(gè)化合物的聯(lián)合暴露水平，但部分化合物的暴露水平需要用RPFs調(diào)整。（4）在毒理學(xué)評(píng)估中，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性、毒理學(xué)特征、共同的不良效應(yīng)以及國(guó)家和地區(qū)的評(píng)估結(jié)果，采用證據(jù)權(quán)重法。采用具體問題具體分析的方法，確定化合物間協(xié)同交互作用的可能性。（5）識(shí)別主要風(fēng)險(xiǎn)因素。（6）需要考慮某一化合物的多種用途（農(nóng)藥和獸藥）和已禁用的持久性有機(jī)污染物（Persistent organic pollutants，POPs）引起的暴露情況。

3 展望

目前，國(guó)際上采用的農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原理、框架和主要技術(shù)基本相同，僅在一些評(píng)估的范圍和技術(shù)細(xì)節(jié)有些差異。與國(guó)外相比，我國(guó)已建立了與國(guó)際接軌的農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)，但仍需要持續(xù)開展深入研究，不斷提升完善評(píng)估技術(shù)體系。一是開展基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的調(diào)研和分析整理。修訂用于農(nóng)藥膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的居民膳食攝入表，區(qū)分不同人群、不同區(qū)域，增加食品種類；建立我國(guó)居民的大份額膳食數(shù)據(jù)表，為開展急性膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做準(zhǔn)備；開展基于不同飼料種類的畜禽膳食攝入調(diào)查，建立我國(guó)的畜禽膳食攝入數(shù)據(jù)表，以便將動(dòng)物源性食品納入膳食風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。二是開展具體評(píng)估技術(shù)研究。我國(guó)每年都開展國(guó)家和地方層面的農(nóng)藥殘留監(jiān)測(cè)，積累了大量數(shù)據(jù)，應(yīng)用這些監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)開展農(nóng)藥膳食暴露評(píng)估需要建立相應(yīng)技術(shù)，例如概率評(píng)估方法。此外，還需要研究建立不確定性分析方法，并應(yīng)用于具體評(píng)估實(shí)踐，將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果及其不確定性提交給風(fēng)險(xiǎn)管理部門，以便作出風(fēng)險(xiǎn)管理決策。三是開展延伸評(píng)估技術(shù)研究。立足國(guó)內(nèi)管理需求，跟蹤國(guó)際上農(nóng)藥殘留集合，累積評(píng)估技術(shù)研究進(jìn)展，比較分析歐美和國(guó)際組織的評(píng)估理念、基本假設(shè)、所需數(shù)據(jù)和評(píng)估算法等及其差異，建立適用于我國(guó)的評(píng)估技術(shù)。