白雪晴 孫旭光

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院眼科 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心,北京 100045;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京市眼科研究所,北京 100005

淋菌性眼炎是指由淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae,NG)感染眼部引起的一種傳染病。NG專(zhuān)性感染人體,容易在黏膜表面生存和繁殖,因此淋菌性眼炎以急性化膿性結(jié)膜炎較為常見(jiàn)[1]。淋菌性結(jié)膜炎(gonococcal conjunctivitis,GC)根據(jù)傳播途徑、感染人群和臨床表現(xiàn)的不同分為新生兒淋菌性眼炎(gonococcal ophthalmia neonatorum,GON)和非新生兒GC。GON也稱(chēng)膿漏眼,指嬰兒在出生1個(gè)月之內(nèi)發(fā)生的淋菌性眼炎,其主要的傳播方式是分娩時(shí)胎兒接觸患有淋病的母體產(chǎn)道而感染,發(fā)病急驟,是嚴(yán)重的致盲眼病。非新生兒GC常見(jiàn)于接觸淋病患者或被NG污染的物品所導(dǎo)致的眼部感染[2],由于病史隱匿,缺乏特異性的臨床表現(xiàn),診斷和治療相當(dāng)棘手,容易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。本文對(duì)淋菌性眼炎的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與診斷方法、最新的用藥指南進(jìn)行介紹,以期為眼科醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)治療提供指導(dǎo)。

1 淋菌性眼炎的流行病學(xué)特征

1880年以前,GON是新生兒永久性盲的主要原因,盲人機(jī)構(gòu)中高達(dá)79%的兒童曾在出生時(shí)患有GON[3]。時(shí)至今日,GON仍是中低收入國(guó)家和地區(qū)兒童角膜盲的主要原因[4]。感染淋病的母親所生的新生兒有30%～50%的GON患病風(fēng)險(xiǎn)[5],若母親同時(shí)合并其他性傳播疾病(sexually transmitted disease,STD),如衣原體感染,則傳播率更高[6]。

非新生兒GC發(fā)生在成人或不同年齡階段的兒童當(dāng)中。成人GC多見(jiàn)于性活躍人群,男性患者比例大于女性。在一項(xiàng)眼科急診的調(diào)查研究中,非新生兒GC的占比為0.19/1 000,患者年齡為3～24歲(平均18歲),64.3%為男性[7]。另一項(xiàng)15例成人GC的回顧性研究中,患者年齡為17～42歲(平均26歲),80%為男性[8]。

淋病是第二大常見(jiàn)的細(xì)菌性STD,全球報(bào)告的NG感染人數(shù)超過(guò)8 700萬(wàn)[1]。在我國(guó),淋病曾是STD流行的主要病種。進(jìn)入21世紀(jì)以后,我國(guó)淋病發(fā)病率曾出現(xiàn)下降趨勢(shì),但近20年以來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。2018年,中國(guó)報(bào)告淋病發(fā)病數(shù)為133 156例,發(fā)病比例為9.59/10萬(wàn),居法定傳染病第4位[9]。因此,NG感染性眼炎應(yīng)當(dāng)引起眼科醫(yī)生的重視。

2 淋菌性眼炎的病原學(xué)特征

NG是革蘭陰性雙球菌,常見(jiàn)的感染部位是泌尿生殖道、直腸、咽部和結(jié)膜,更為嚴(yán)重的情況下,還可以造成播散性NG感染、關(guān)節(jié)炎、腦膜炎和心內(nèi)膜炎等。

GON是在分娩時(shí)胎兒接觸患有淋病的母體產(chǎn)道而感染;成人GC主要通過(guò)性傳播途徑感染;此外,公共浴室、污染的毛巾或織物、直腸溫度計(jì)、馬桶圈等也可能引起非新生兒GC[10-11]。

NG容易產(chǎn)生抗生素耐藥性(anti-microbial resistance,AMR),NG耐藥株的增加已成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[12]。在一項(xiàng)關(guān)于NG藥物敏感性的監(jiān)測(cè)研究中,不同地區(qū)所分離到的361株GC均對(duì)頭孢曲松敏感,但68%對(duì)氟喹諾酮不敏感?？梢?jiàn),NG菌株耐喹諾酮的情況已較為嚴(yán)重[13]。值得注意的是,對(duì)頭孢菌素和其他抗微生物藥物敏感性降低的NG菌株也開(kāi)始出現(xiàn)并逐漸蔓延,亞洲地區(qū)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了耐頭孢菌素的致病性NG菌株[12]。

3 淋菌性眼炎的臨床表現(xiàn)

GON通常在出生后2～5 d出現(xiàn),特征性的表現(xiàn)是大量的膿性分泌物,伴有明顯的眼瞼水腫。GON的發(fā)病是超急性的,在無(wú)有效治療的情況下,甚至可以在24 h內(nèi)引起角膜穿孔和盲[14]。GON需要與其他類(lèi)型的新生兒眼炎進(jìn)行鑒別,新生兒淚囊炎在出生后1～6周出現(xiàn)癥狀,表現(xiàn)為單眼或雙眼結(jié)膜囊多量黏膿性分泌物,伴有溢淚,球結(jié)膜充血較輕;沙眼衣原體新生兒眼炎在出生后5～14 d出現(xiàn),多為雙眼受累,開(kāi)始為黏性分泌物,而后變?yōu)槟撔?并伴有眼瞼腫脹;新生兒?jiǎn)渭儼捳罱Y(jié)膜炎很少見(jiàn),多為單側(cè)發(fā)病,分泌物為漿液血性,可伴有眼瞼或口腔潰瘍周?chē)つw的皰疹和淋巴結(jié)腫大[15]。

非新生兒GC缺乏特異性的臨床表現(xiàn),容易誤診。在15例非新生兒GC的臨床研究中,常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括膿性分泌物(占93%)、出血性結(jié)膜炎(占67%)和眶隔前蜂窩織炎(占60%)[8]。在另一項(xiàng)13例成人GC的臨床分析中,發(fā)現(xiàn)患者多數(shù)為單眼受累(占85%),常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為大量黏液膿性分泌物(占77%)以及眼周炎癥和疼痛(占23%)[12]。在眶周區(qū)域,GC可引起明顯的眼瞼水腫,腫脹可導(dǎo)致眼球運(yùn)動(dòng)受限,易誤診為眶隔前蜂窩織炎[2]。

NG感染可以導(dǎo)致不同程度的角膜受累,上皮下和/或基質(zhì)浸潤(rùn)到角膜潰瘍,甚至角膜變薄和穿孔,引起眼內(nèi)炎。非新生兒GC早期感染的表現(xiàn)與病毒性角結(jié)膜炎類(lèi)似,然而使用類(lèi)固醇滴眼液可能加重NG感染。新型喹諾酮類(lèi)滴眼液是眼科治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的首選藥物,而耐喹諾酮類(lèi)NG菌株的流行率增加常常導(dǎo)致局部抗感染治療失敗,迅速發(fā)展為角膜潰瘍和穿孔[16]。Kawashima等[17]總結(jié)了并發(fā)角膜穿孔的5例非新生兒GC,年齡為5～29歲(平均21.2歲),角膜穿孔發(fā)生的時(shí)間為9～12 d(平均11 d),角膜穿孔的部位依次為周邊(占40%)、旁中央(占40%)和中央(占20%)。

4 淋菌性眼炎的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與診斷

結(jié)膜細(xì)菌拭子的采集對(duì)于準(zhǔn)確地診斷NG感染非常重要,其標(biāo)準(zhǔn)步驟如下:(1)戴無(wú)菌手套。(2)患者抬頭,輕輕拉開(kāi)下眼瞼。(3)用棉棒較深地掃入下穹窿,從內(nèi)眥到外眥。確保避開(kāi)眼瞼和睫毛。(4)將拭子涂片或置于培養(yǎng)基中[18]。NG感染的病原學(xué)檢測(cè)方法主要有:(1)顯微鏡檢查法 將拭子經(jīng)涂片、固定、革蘭染色后,顯微鏡下若觀(guān)察到多形核白細(xì)胞內(nèi)染成紅色的腎形成對(duì)排列、凹面相對(duì)的雙球菌,具有診斷價(jià)值;如果僅在細(xì)胞外見(jiàn)到革蘭陰性雙球菌,需要進(jìn)一步培養(yǎng)確認(rèn)。(2)培養(yǎng)法 將拭子接種在選擇性培養(yǎng)基(Thayer-Martin培養(yǎng)基)或巧克力瓊脂培養(yǎng)基,在適宜條件下培養(yǎng)24～72 h,淋球菌可形成特征性的灰白色或半透明、細(xì)小、圓滑、濕潤(rùn)的菌落,菌落直徑為0.5～1.0 mm。分離菌株經(jīng)革蘭染色、氧化酶試驗(yàn)、糖發(fā)酵試驗(yàn)或全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀等技術(shù)進(jìn)一步鑒定NG。培養(yǎng)法具有較高的靈敏度和特異性,是診斷淋病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外,細(xì)菌培養(yǎng)還可進(jìn)一步用于檢測(cè)NG抗菌藥物的敏感性[19-20]。(3)分子生物學(xué)方法 通過(guò)核酸擴(kuò)增特異性基因片段(nucleic acid amplification tests,NAATs)來(lái)檢測(cè)NG感染,主要的檢測(cè)技術(shù)是實(shí)時(shí)熒光PCR,其優(yōu)點(diǎn)是檢測(cè)速度快、敏感性高。McAnena等[7]對(duì)10例確診為成人GC的患者同時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)法和PCR法檢測(cè),其檢測(cè)的靈敏度分別為80%和90%;培養(yǎng)法檢測(cè)結(jié)果報(bào)告的時(shí)間比PCR法延遲2～3 d。因此,當(dāng)臨床上高度懷疑GC時(shí),建議同時(shí)進(jìn)行結(jié)膜拭子培養(yǎng)和PCR檢測(cè),以增加靈敏度和特異性,為臨床治療爭(zhēng)取時(shí)間。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)和美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(Centers for Diseases Control and Prevention,CDC)推薦在診斷直腸和咽部NG感染時(shí)優(yōu)先選擇NAATs[7]。但NAATs檢測(cè)泌尿生殖道以外的NG感染時(shí)可能存在交叉反應(yīng),因?yàn)槠渌课淮嬖谀承┓侵虏⌒阅紊?可能影響檢查結(jié)果的特異性[21]。目前我國(guó)注冊(cè)使用的NAATs僅用于泌尿生殖道NG感染檢測(cè),并且NAATs無(wú)法進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè),導(dǎo)致其在眼科的臨床開(kāi)展存在一定的局限性[22]。

值得注意的是,對(duì)于NG感染的患者,應(yīng)常規(guī)接受其他STD(包括衣原體、梅毒和HIV)的相關(guān)檢測(cè)。

5 淋菌性眼炎的治療

5.1 藥物治療

AMR的增加和擴(kuò)散導(dǎo)致過(guò)去幾十年中NG的抗感染方案在不同國(guó)家和地區(qū)不斷進(jìn)行調(diào)整[12,23-25]。

自2007年4月起,CDC不推薦喹諾酮類(lèi)藥物用于治療NG的感染[26]。CDC(2010年)推薦成人GC的治療方案為:頭孢曲松1 g單次肌肉注射以及用生理鹽水溶液沖洗結(jié)膜囊1次,并提出對(duì)于GC治療的患者應(yīng)同時(shí)進(jìn)行抗沙眼衣原體感染治療。該治療方案的依據(jù)來(lái)自1989年連續(xù)收集和分析13例經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)的非新生兒GC患者的臨床資料,經(jīng)過(guò)頭孢曲松單次肌肉注射和結(jié)膜囊生理鹽水灌洗治療,6 h和12 h后進(jìn)行結(jié)膜囊拭子的NG培養(yǎng)結(jié)果均為陰性[27]。CDC推薦新生兒GON的治療方案為:頭孢曲松25～50 mg/kg單次肌肉注射或靜脈注射,總劑量不超過(guò)125 mg。CDC推薦兒童GC的治療方案為:體重≤45 kg,頭孢曲松125 mg單次肌肉注射;體重>45 kg,使用成人GC治療方案。如果患者既往對(duì)青霉素有嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)史(Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥),應(yīng)禁止使用頭孢菌素類(lèi)藥物。對(duì)于不能耐受頭孢菌素的人群(包括孕婦),CDC推薦阿奇霉素2 g單次口服,由于NG容易對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)產(chǎn)生耐藥性,因此阿奇霉素并不作為首選用藥[28]。

WHO的治療建議為:頭孢曲松50 mg/kg或卡那霉素25 mg/kg,各為單次肌肉注射劑量[29]。英國(guó)性健康和艾滋病協(xié)會(huì)(2019年)建議用頭孢曲松1 g單次肌肉注射治療GC[25]。加拿大聯(lián)邦衛(wèi)生部的GC治療指南隨著時(shí)間的推移發(fā)生了如下變化:2000—2006年,環(huán)丙沙星500 mg口服單劑量;2006—2011年,頭孢克肟400 mg口服單劑量;2011—2018年,頭孢曲松1 g單次肌肉注射,聯(lián)合阿奇霉素1 g單次口服,雙重治療旨在減少NG對(duì)頭孢菌素類(lèi)藥物耐藥,并提高治療效果[30]。

目前各地的GC用藥指南中并未推薦局部用藥,認(rèn)為在全身正確用藥的情況下,局部用藥量不足夠,也沒(méi)有必要。然而近年來(lái)發(fā)現(xiàn)單癸酸甘油酯(monocaprin)能夠在2 min內(nèi)殺死所有存在的細(xì)菌,而且NG無(wú)法對(duì)monocaprin產(chǎn)生耐藥性,對(duì)角膜和結(jié)膜沒(méi)有刺激,有望成為一種新型的具有抗NG活性的眼表局部治療藥物。目前推薦滴眼液的配方為0.25% monocaprin、1%羥丙基甲基纖維素和1%聚山梨酯[31]。

由于淋菌性眼炎可能合并其他的STD,因此對(duì)淋菌性眼炎患者應(yīng)同時(shí)檢查并治療相關(guān)STD,包括沙眼衣原體、梅毒和HIV等。

5.2 并發(fā)角膜穿孔的治療

當(dāng)角膜出現(xiàn)穿孔并且藥物治療無(wú)法控制病情進(jìn)展時(shí),應(yīng)盡早手術(shù)治療,避免繼發(fā)眼內(nèi)炎。板層角膜移植術(shù)是治療角膜穿孔的有效方法,術(shù)后應(yīng)給予局部和全身抗生素以及類(lèi)固醇藥物,以避免感染復(fù)發(fā)和減輕術(shù)后炎癥。待病情穩(wěn)定后再行二次光學(xué)穿透角膜移植術(shù),可以恢復(fù)良好的視力[17]。

5.3 預(yù)防性藥物

19世紀(jì)末德國(guó)產(chǎn)科醫(yī)生Carl Siegmund Franz Credé首先將2%硝酸銀滴眼液用于新生兒,這一措施對(duì)于預(yù)防GON非常有效,新生兒眼炎的發(fā)病率從10%降至0.3%[32],其不良反應(yīng)是約50%的新生兒發(fā)生化學(xué)性結(jié)膜炎,但這種損害是自限性的,不需要另外使用藥物治療。

目前美國(guó)CDC唯一推薦預(yù)防GON的藥物是0.5%紅霉素眼膏,應(yīng)于分娩后盡快單次涂抹雙眼[14]。有接觸NG風(fēng)險(xiǎn)的新生兒(母親患有淋病并且在分娩時(shí)未經(jīng)規(guī)范治療),在沒(méi)有0.5%紅霉素眼膏的情況下,可給予頭孢曲松25～50 mg/kg靜脈注射或肌內(nèi)注射,單次劑量不超過(guò)125 mg。

6 展望

隨著衛(wèi)生和醫(yī)療水平的提高,淋菌性眼炎已較少見(jiàn),但是其嚴(yán)重性和發(fā)展的趨勢(shì)卻不容忽視[2,7]。分泌物的涂片和培養(yǎng)目前仍是確診淋菌性眼炎的重要手段,但傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查與新型的分子生物學(xué)方法相比,耗時(shí)偏長(zhǎng)且靈敏度較低。近年來(lái),耐藥問(wèn)題成為抗NG感染研究的熱點(diǎn),疫苗和新藥研發(fā)方面的報(bào)道較多,這對(duì)于淋菌性眼炎的防治具有重要意義。在臨床中,眼科醫(yī)生應(yīng)熟知淋菌性眼炎的臨床特點(diǎn)、診斷手段和最新的用藥指南,避免患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥,并盡量減少耐藥菌株的發(fā)生和傳播。未來(lái)眼科臨床中仍亟需靈敏度和特異性高、快速、甚至能夠識(shí)別淋菌AMR的檢測(cè)手段,以及安全、有效的局部使用抗NG藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突