徐喬良，張 聰，安光輝，李光明

(黑龍江大學 化學化工與材料學院，哈爾濱 150080)

0 引 言

α，β-不飽和酮類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子結(jié)構(gòu)中[1-2]，是復雜分子和天然產(chǎn)物合成中的重要中間體，也構(gòu)成了各種重要反應的前體物，可通過親電加成、親核加成、邁克爾反應、Diels-Alder反應和插烯反應等過程來構(gòu)建碳碳鍵[3-6]。同時，α，β-不飽和酮還成為近年來遠端C-H活化官能化、不對稱催化合成和脫氫芳構(gòu)化的底物[7-10]。

經(jīng)過多年的研究，開發(fā)了多種α，β-不飽和酮的合成方法。強氧化劑或者過渡金屬催化氧化酮脫氫是制備α，β-不飽和酮的常用的方法之一。該方法使用當量強氧化劑(二氧化硒、DDQ等)來實現(xiàn)酮羰基鄰位碳碳雙鍵的構(gòu)建，一般需要強氧化劑，且在高溫下進行[11]。為了解決這一難題，又發(fā)展了羰基α位官能團化-消除的串聯(lián)反應[12-15]。該方法通過合成α，β-不飽和酮。反應需要預先官能化，消除過程產(chǎn)生化學計量的副產(chǎn)物。近年來，電催化氧化脫氫，以及銥、鈀、鉑等貴金屬催化也被開發(fā)來實現(xiàn)羰基化合物脫氫反應(圖1)。

圖1 金屬催化脫氫反應制備α，β-不飽和酮Fig.1 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by metal-catalyzed dehydrogenation reaction

除上述脫氫反應之外，一系列單電子氧化脫氫過程也被開發(fā)出來制備α，β-不飽和酮。Jung[15]課題組提出利用富電子的烯醇硅醚將電子轉(zhuǎn)移到缺電子的三苯基正離子，實現(xiàn)烯醇硅醚氧化為不飽和羰基化合物的新思路(圖2)。此外IBX[16]和AZADO[17]也被成功用于氧化酮脫氫制備α，β-不飽和酮。

圖2 單電子轉(zhuǎn)移氧化反應制備α，β-不飽和酮Fig.2 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by single electron transfer oxidation reaction

除上述氧化還原過程，烯基和?；H電交叉偶聯(lián)反應也被開發(fā)制備α，β-不飽和酮。使用?；拖┗H電試劑來制備α，β-不飽和酮被廣泛研究，但試劑的可用性和成本效益仍有待探索(圖3，path a和b)。為此，研究了過渡金屬催化的親電交叉偶聯(lián)反應來制備α，β-不飽和酮[18](圖3，path c)。該方法需要合成酰氟和三氟甲磺酸烯醇酯。需要注意的是一些酰氟不穩(wěn)定，易于分解(圖3)。

圖3 親電交叉偶聯(lián)反應制備α，β-不飽和酮Fig.3 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by cross-electrophile reaction

除上述方法外，通過親核加成先制備醇，然后氧化得到α，β-不飽和酮。該方法第一步通過格氏試劑對α，β-不飽和醛親核加成生成醇，或者醛和預官能化的烯烴通過Suzuki-Miyaura反應生成醇。第二步則通過Swern氧化生成α，β-不飽和酮。反應一般需要兩步完成，且Suzuki-Miyaura反應需要當量的氯化鉻，對環(huán)境有害[19](圖4)。

圖4 親核加成-氧化反應制備α，β-不飽和酮Fig.4 Synthesis of α，β-unsaturated ketones by nucleophilic addition-oxidation reaction

盡管很多方法可合成α，β-不飽和酮，但考慮到成本和操作難易，通過格氏試劑和不飽和醛的加成反應以及后續(xù)的氧化過程來實現(xiàn)α，β-不飽和酮化合物的合成具有一定的經(jīng)濟價值。該方法的問題在于需要兩步合成[20-21]。為了解決該問題，提出一種碘介導格氏試劑和α，β-不飽和醛通過一鍋反應生成α，β-不飽和酮。反應中碘既能引發(fā)格氏試劑的生成，又能將格氏試劑和α，β-不飽和醛進行1，2-加成反應生成的醇氧化為酮。實現(xiàn)高效合成α，β-不飽和酮化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑

實驗所需的主要試劑見表1。

表1 主要使用的化學試劑名稱及生產(chǎn)廠家

1.2 實驗儀器

實驗過程中使用的測試儀器名稱、型號及生產(chǎn)廠家，見表2。

表2 實驗儀器名稱和型號

1.3 格氏試劑的制備

1.3.1 烷基溴化鎂格氏試劑的制備

在氬氣保護下，向烘干的史朗克管中加入鎂粉(48 mg，2 mmol)、碘(254 mg，1 mmol)加入干燥的1 mL無水四氫呋喃。向上述混合物中滴加烷基溴(1 mmol)的無水四氫呋喃溶液(1 mL)：滴加一點鹵代烴的溶液，加熱至回流引發(fā)，后持續(xù)滴入烷基溴，使其持續(xù)沸騰30 min，得到3種格氏試劑，密封待用(圖5)。

圖5 烷基溴化鎂格氏試劑的制備Fig.5 Preparation of alkyl magnesium bromide reagent

1.3.2 2-噻吩溴化鎂格氏試劑的制備

在氬氣保護下，向烘干的史朗克管中加入鎂粉(48 mg，2 mmol)、碘(254 mg，1 mmol)和1 mL無水四氫呋喃。向上述混合物中滴加2-溴噻吩(1 mmol)的無水四氫呋喃(1 mL)溶液，加熱至回流1 h，制備得2-噻吩溴化鎂格氏試劑，密封待用(圖6)。

圖6 2-噻吩溴化鎂格氏試劑的制備Fig.6 Preparation of 2-thienylmagnesium bromide reagent

1.3.3 香茅基溴化鎂格氏試劑的制備[21]

氬氣條件下，將香茅醇(1.90 g，12.2 mmol)和吡啶(0.17 mL，2.1 mmol)加入無水乙醚(12 mL)中。將上述溶液冷卻至-15 ℃，然后滴加三溴化磷(0.4 mL，4.1 mmol)。反應混合物在-15 ℃下攪拌2 h后，在室溫下攪拌15 h。反應結(jié)束后，用無水乙醚(50 mL)稀釋，將反應液倒入15 mL冰水中。用乙醚萃取(20 mL*2)。合并的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌。所得的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)品通過柱層析純化(SiO2，石油醚)得到溴化香茅酯(1.07 g，40%)。在氬氣保護下，向烘干的史朗克管中加入鎂粉(48 mg，2.0 mmol)、碘(254 mg，1 mmol)和1 mL無水四氫呋喃。向上述混合物中滴加溴化香茅酯(219 mg，1 mmol)的無水四氫呋喃(1 mL)溶液：滴加少量鹵代烴的溶液，加熱至回流引發(fā)，后持續(xù)滴入溴化香茅酯溶液使其沸騰30 min，得到香茅基溴化鎂格氏試劑，密封待用(圖7)。

圖7 香茅基溴化鎂格氏試劑的制備Fig.7 Preparation of Citronella magnesium bromide reagent

1.4 α，β-不飽和酮的制備

在氬氣保護下，向干燥的史朗克管中加入α，β-不飽和醛化合物(0.25 mmol)和無水四氫呋喃(1 mL)。在0 ℃下，將上述溶液滴加到制備好的0.5 mL(0.5 mmol·L-1)格氏試劑中，并緩慢升溫至室溫。反應在室溫下攪拌12 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，之后用乙酸乙酯萃取(20 mL*3)。合并的有機相用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)品通過柱層析分離得到目標化合物(圖8)。

圖8 α，β-不飽和酮化合物的制備Fig.8 Preparation of α，β-unsaturated ketones

2 實驗結(jié)果與討論

基于上述實驗結(jié)果，不同格氏試劑的引發(fā)條件不同。格氏試劑的制備需要在無水條件下，格氏試劑引發(fā)的溫度至關重要，長鏈烷基溴溫度過低，不引發(fā)；溫度過高，發(fā)生親核取代反應。格氏試劑和α，β-不飽和醛化合物反應時，需要注意α，β-不飽和醛化合物滴加速度，防止局部溫度過高導致副反應增多。

2.1 產(chǎn)率優(yōu)化

探究了鎂、碘的用量和溶劑對反應的影響。發(fā)現(xiàn)使用鎂粉對α，β-不飽和酮的制備更有利，因為鎂粉與反應接觸面積大，有利于格氏試劑的制備，進而促進下一步反應。1 mmol的碘，既有利于格氏試劑的引發(fā)，又能把親核加成生成的醇進一步氧化為不飽和酮。該反應溶劑必須進行嚴格除水，且溶劑沸點相對較高，篩選發(fā)現(xiàn)四氫呋喃作為溶劑，有利于α，β-不飽和酮的制備。

2.1.1 鎂對反應的影響

由表3可見，鎂的狀態(tài)對產(chǎn)率影響很大。鎂粉能更好地生成格氏試劑，反應效果最好。

表3 鎂對反應的影響

2.1.2 碘的用量對反應的影響

由表4可見，碘在制備α，β-不飽和酮化合物過程中，既是引發(fā)劑，又是氧化劑。不加碘，分離得到1，2-加成氧化生成1-(1-環(huán)己烯基)丁醇(5a﹡)，產(chǎn)率為12%，不生成α，β-不飽和酮。額外的碘可用于氧化親核加成之后的羥基。通過篩選碘的用量發(fā)現(xiàn)，1 mmol(254 mg)的碘，獲得產(chǎn)率最高。當增加碘的用量時，產(chǎn)率無明顯變化。

表4 碘的用量對反應的影響

2.1.3 溶劑對反應的影響

由表5可見，碘介導的α，β-不飽和酮化合物過程中，溶劑對反應有重要的影響。在烴類溶劑反應條件：a.在氬氣條件下，2a(1.0 mmol)、Mg(2.0 mmol)、碘(x mmol)、2 mL四氫呋喃。b.在氬氣條件下，3a(0.5 mL，0.5 mol·L-1)、4a(0.25 mmol)、1 mL四氫呋喃、0 ℃至室溫攪拌2 h。

表5 溶劑對反應的影響

(如環(huán)己烷和甲苯)中，反應不發(fā)生。這主要是制備格氏試劑過程中，烴類溶劑不能穩(wěn)定生成的格氏試劑。同為醚類溶劑，乙醚由于沸點低，不利于格氏試劑的生成，故也不能得到α，β-不飽和酮化合物。無水四氫呋喃既能穩(wěn)定格氏試劑，又具有較合適的沸點，因而有利于格氏試劑的生成，以36%的產(chǎn)率生成相應的產(chǎn)品。

2.1.4 室溫反應時間對反應的影響

由表6可見，格氏試劑和α，β-不飽和醛化合物室溫反應過程中，延長反應時間對反應有重要影響。引發(fā)剩余的碘，有利于醇氧化生產(chǎn)α，β-不飽和酮，延長室溫下反應時間，有利于氧化過程的進行。延長反應時間至12 h，得到最優(yōu)產(chǎn)率57%。當反應延長至24 h，產(chǎn)率略微下降。

表6 室溫下反應時間對反應的影響

2.2 底物拓展

在上述1.4實驗條件下，制備得到8個α，β-不飽和酮化合物，并對其進行核磁表征。由5a～5e的產(chǎn)率對比可見，格氏試劑的空間位阻對反應產(chǎn)率有影響，空間位阻越小，產(chǎn)率越高。當選取空間位阻更大的(1R)-(-)桃金娘烯醛與十八烷基格氏試劑反應，以33%產(chǎn)率得到化合物5 g。由此可見，不飽和醛的位阻增大也降低反應的產(chǎn)率。除此之外，選取同一種格氏試劑分別和2-溴-1-環(huán)己烯-1-甲醛、肉桂醛反應時，不飽和醛的共軛體系增加，反應產(chǎn)率降低。由于共軛效應，當選擇具有共軛體系的醛作為底物時，醛基不容易受到格氏試劑親核進攻，使產(chǎn)品化合物5f、5h的產(chǎn)率相較5e降低(圖9)。

反應條件：a.在氬氣條件下，2(1 mmol)、Mg(2.0 mmol)、碘(1 mmol)、2 mL溶劑。b.在氬氣條件下，3(0.5 mL，0.5 mol·L-1)、4(0.25 mmol)、1 mL四氫呋喃、0 ℃至室溫攪拌12 h。圖9 制備α，β-不飽和酮化合物的底物范圍Fig.9 Substrate range for preparing α，β-unsaturated ketones

2.3 產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)

所合成的中間體和8種產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)見圖10。

圖10 所合成的中間體和8種產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)Fig.10 HNMR of synthesized infermediates and eight products

化合物5a*由通用步驟獲得無色油狀化合物，產(chǎn)率12% (4.3 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 5.51 (s，1H)，4.46 (d，J = 5.0 Hz，1H)，4.06～3.96 (m，1H)，2.07～1.93 (m，4H)，1.93～1.80 (m，2H)，1.62～1.56 (m，4H)，1.53～1.44 (m，2H)，0.95 (s，3H)。

化合物5a由通用步驟獲得無色油狀化合物，產(chǎn)率57% (21.6 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 6.85 (s，1H)，2.58 (t，J=7.6 Hz，2H)，2.27～2.13 (m，4H)，1.65～1.53 (m，6H)0.86 (d，J=6.9 Hz，3H)。

化合物5b由通用步驟獲得無色油狀化合物，產(chǎn)率40% (19.2 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 7.69～7.59(m，2H)，7.35～7.26(m，1H)，6.92～6.83 (s，1H)2.75～2.58 (m，2H)，2.15 (t，J = 1.0 Hz，2H)，1.78 (s，2H)，1.60 (s，2H)。

化合物5c由通用步驟獲得無色油狀化合物，產(chǎn)率43% (26.9 mg)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ 6.98 (s，1H)，5.05 (t，J = 7.1 Hz，1H)，2.67～2.53 (m，2H)，2.19 (s，2H)，2.07 (s，2H)，1.96～1.87 (m，2H)，1.62 (s，3H)，1.57～1.45 (m，8H)，1.34～1.23 (m，3H)，1.11～1.03 (m，1H)，0.82 (d，J = 6.4 Hz，3H)。

化合物5d由通用步驟獲得無色油狀化合物，產(chǎn)率43% (26.9 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 7.11 (d，J = 2.4 Hz，4H)，5.44 (s，1H)，3.86 (q，J = 6.9 Hz，1H)，2.97 (q，J = 14.1，13.4 Hz，2H)，2.46 (d，J = 7.2 Hz，2H)，2.00 (s，2H)，1.92～1.79 (m，2H)，1.76 (t，J = 4.6 Hz，1H)，1.56～1.53 (m，2H)，1.37 (d，J = 6.9 Hz，3H)，0.91 (d，J = 6.6 Hz，6H)。

化合物5e由通用步驟獲得白色固體化合物，產(chǎn)率50% (45.4 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 6.89 (s，1H)，2.60 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.29～2.16 (m，4H)，1.67～1.57 (m，6H)，1.27～1.23 (m，30H)，0.87 (d，J = 6.9 Hz，3H)。

化合物5f由通用步驟獲得白色固體化合物，產(chǎn)率46% (50.8 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)2.73 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.16 (d，J = 5.9 Hz，2H)，1.71～1.64 (m，2H)，1.67～1.57 (m，6H)，1.27～1.23 (m，30H)，0.87 (d，J = 6.9 Hz，3H)。

化合物5g由通用步驟獲得白色固體化合物，產(chǎn)率33% (33.2 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 6.75 (s，1H)，2.95 (m，1H)，2.25～2.11(m，4H)，1.67～1.57 (m，4H)，1.27～1.15 (m，31H)，0.98～0.87 (m，9H)。

化合物5h由通用步驟獲得黃色固體化合物，產(chǎn)率39% (37.5 mg)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ 7.44 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.24 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.00～6.82 (m，3H)，6.23～6.13 (m，1H)，5.43 (q，J = 6.8 Hz，1H)，1.82～1.61 (m，2H)，1.34～1.24 (m，32H)，0.90 (t，J = 6.7 Hz，3H)。

3 結(jié) 論

成功實現(xiàn)了碘介導下，格氏試劑和α，β-不飽和醛1，2-加成氧化制備α，β-不飽和酮。研究發(fā)現(xiàn)選用適量的碘以及沸點相對較高的無水四氫呋喃作為溶劑是實現(xiàn)反應的關鍵。當格氏試劑和α，β-不飽醛反應時，延長室溫攪拌時間，有利于碘氧化醇生成α，β-不飽酮。該方法被成功用于格氏試劑與α，β-不飽和醛合成8個α，β-不飽和酮化合物。反應中碘既能引發(fā)格氏試劑的生成，又能將格氏試劑和α，β-不飽和醛進行1，2-加減反應生成的醇氧化為酮，合成化合物結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜進行了表征，將用于特殊合成方法的開發(fā)和天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化研究。天然產(chǎn)物的研究與開發(fā)利用對于人類生態(tài)環(huán)境和經(jīng)濟發(fā)展都有著重要的意義。