高 松，邱慧敏，孫 婷，于治國*，王東凱*

（1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽沃森藥物研究所，遼寧 沈陽 110016）

1 前言

快速溶解藥物遞送系統(tǒng)最早是在 20 世紀(jì) 70 年代末開發(fā)出來的，作為吞咽傳統(tǒng)口服固體劑型有困難的兒童和老年患者片劑、膠囊的替代品，口腔崩解片的特點(diǎn)是將其放入口中后，患者在不喝水或咀嚼的情況下，片在 1 分鐘內(nèi)完全崩解。口服給藥技術(shù)從傳統(tǒng)劑型到改性釋放劑型，再到口腔崩解片，再到最近的口腔速溶膜劑，極大程度提高了藥物治療的順應(yīng)性。使用水溶性聚合物的口腔崩解膜或條，允許此類劑型通過唾液快速水合，粘附在黏膜上，并在幾秒鐘內(nèi)崩解，當(dāng)置于舌頭或口腔時(shí)，溶解并釋放用于口腔粘膜吸收的藥物?？谇凰偃苣╫ral fast dissolving films,OFDF）是指將一定劑量的藥物載入膜材后制成的可速溶于水的薄膜制劑，具有釋藥迅速、給藥方便、患者順應(yīng)性好等優(yōu)勢，尤其適用于吞咽不便的患者[1]。口腔速溶膜劑由藥物、成膜材料、增塑劑、崩解劑構(gòu)成。

2 口腔速溶膜劑的特點(diǎn)

口腔速溶膜劑屬于口腔黏膜遞藥系統(tǒng)中的一種劑型。口腔黏膜遞藥系統(tǒng)通過藥物經(jīng)口腔黏膜吸收后發(fā)揮局部或者全身治療作用[2]?？谇火つそo藥分為以下三類：舌下黏膜給藥、頰黏膜給藥、局部給藥。與傳統(tǒng)的口服給藥相比，口腔黏膜給藥方便并且可以隨時(shí)停止，尤其適合應(yīng)用于小兒和吞咽困難的患者或缺水條件下的患者服用?？谇火つけ桓灿诳谇槐砻?，由上皮層和黏膜固有層構(gòu)成，中間由一基底膜相隔?？谇火つさ拿娣e約 200 cm2，分為三種類型：①咀嚼黏膜：覆蓋在齒齦和硬腭表面，由角質(zhì)化上皮組成，占口腔黏膜總面積的 25%。②被覆黏膜：覆蓋在頰、舌下及軟腭，上皮未角質(zhì)化，滲透性能強(qiáng)，其中包括頰黏膜和舌下黏膜，占總面積的 60%。③特殊分化黏膜：兼有上述兩種黏膜的性質(zhì)，覆蓋舌背，占總面積的 15%。硬腭黏膜和齒齦黏膜為角質(zhì)化上皮，構(gòu)成口腔的保護(hù)屏障；而頰黏膜和舌下黏膜上皮均未角質(zhì)化，有利于吸收，是用于全身給藥的主要部位。所以，口腔速溶膜劑的給藥部位是在頰黏膜和舌下黏膜。

口腔黏膜遞藥具有以下優(yōu)點(diǎn)：①頰黏膜和舌下黏膜幾乎無角質(zhì)化、血管密集、血流豐富、黏膜組織的通透性好，藥物可通過毛細(xì)血管直接進(jìn)入體循環(huán)，可以避免肝臟首過效應(yīng)及胃腸道的破壞，提高了藥物的生物利用度；②起效快，適用于急癥的治療；③口腔黏膜處的酶活性較低，可以減少藥物的酶降解；④口腔黏膜具有較強(qiáng)的對外界刺激的耐受性，與鼻黏膜相比，口腔黏膜不易損傷、修復(fù)功能強(qiáng)；⑤給藥方便，可以根據(jù)組織通透性的情況進(jìn)行局部調(diào)整，減少藥物毒副作用的發(fā)生概率；⑥既可以治療局部病變，又可以發(fā)揮全身治療作用。

口腔速溶膜劑具備以上全部優(yōu)點(diǎn)，尤其是可以提高像葉黃素等難溶性藥物的生物利用度。葉黃素被廣泛用作預(yù)防與年齡相關(guān)性黃斑變性的飲食補(bǔ)充。然而，由于葉黃素溶解度低、口服生物利用度低，其在食品、藥品和營養(yǎng)產(chǎn)品中的應(yīng)用和功效受到阻礙。Chen Liu 等[3]開發(fā)和評估含有葉黃素納米晶體的口腔速溶膜劑配方，以提高生物利用度和順應(yīng)性。采用反溶劑沉淀法制備葉黃素納米晶，然后采用溶劑澆鑄法制備葉黃素納米晶薄膜。采用 Box-Behnken 設(shè)計(jì)（BBD）對 OFDF 的配方進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果表明：羥丙基甲基纖維素（HPMC）2.05%（W/V）、聚乙二醇（PEG）400 1.03%（W/V）、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）EL 0.43%（W/V）。所得薄膜的均勻厚度為（35.64±1.64）μm，藥物含量為（0.230±0.003）mg·cm-2，并在（29±8）s 內(nèi)迅速崩解。重組粒徑為 377.9 nm 的納米晶負(fù)載膜在體外表現(xiàn)出比傳統(tǒng)的含粗葉黃素的 OFDFs 更好的耐折疊性和更快的釋放速率。顯微鏡圖像、熱譜圖和衍射圖表明葉黃素納米晶體高度分散在薄膜中。給 SD 大鼠灌胃后，口服液配方的Tmax從 3 h 降至 OFDF 配方的 0.8 h 以下，Cmax從溶液的 150 ng·mL-1增至常規(guī)OFDF 的 350 ng·mL-1和納米晶 OFDF 的 830 ng·mL-1。常規(guī)和納米晶 OFDF 的AUC0-24h分別比口服液高 1.37 倍和 2.08 倍。這些結(jié)果表明，載藥納米晶 OFDF 可以作為提高像葉黃素等難溶性藥物生物利用度的有效途徑。

不足之處：口腔黏膜的可滲透吸收面積較小，藥物釋放系統(tǒng)的體積不能過大；不自主的唾液分泌以及咀嚼、吞咽等口腔活動會加速藥物離開作用部位而影響吸收；該途徑對藥物制劑的味覺要求較高；受藥物在口腔內(nèi)滯留時(shí)間限制，只有具有較高藥理活性的藥物適合該系統(tǒng)。

3 口腔速溶膜劑的組成

口腔速溶膜劑一般包括成膜材料、塑形劑、崩解劑、矯味劑，其中成膜材料最為關(guān)鍵。

3.1 成膜材料

成膜材料是口腔速溶膜的最關(guān)鍵組分，其性質(zhì)直接影響到膜劑的載藥率、脫模性、崩解時(shí)間、機(jī)械強(qiáng)度等。常用的成膜材料有羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、普魯蘭多糖、麥芽糖糊精、殼聚糖等。本文重點(diǎn)介紹羥丙基甲基纖維素和普魯蘭多糖。

3.1.1 羥丙基甲基纖維素

成膜材料中以纖維素材料最為常用，具有良好的成膜性能。Verena Garsuch 等[4]進(jìn)行了不同聚合物制備口腔速溶膜的比較研究。以咖啡因和檸檬酸咖啡因?yàn)槟Ｐ退幬镏苽浔∧ぁ２捎眯麻_發(fā)的滑架法和皮氏培養(yǎng)皿法研究了薄膜的崩解/溶解行為。薄膜還通過動態(tài)蒸汽吸附實(shí)驗(yàn)進(jìn)行表征。結(jié)果表明所有薄膜在 40 秒內(nèi)溶解。載藥薄膜的分解速度比同等的無藥制劑慢。羧甲基纖維素 C 30 PA 09 制成的薄膜的崩解/溶解速度最快（無藥 <5 秒，載藥 <10 秒）。由 C 30 PA 09 和 HM 6 PA 2910（羥丙基甲基纖維素）制成的載藥口服薄膜的溶解時(shí)間存在顯著差異（α=0.05）。動態(tài)蒸汽吸附研究表明，羧甲基纖維素膜具有較高的吸水率，且具有粘性，難以清理。研究表明，羥丙基甲基纖維素是最適合無藥物和含咖啡因薄膜的成膜材料，且易于清理。

Arwa Ibrahim AI-Mogherah 等[5]采用三因素三水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)研發(fā)文拉法辛鹽酸鹽速溶口腔膜，并優(yōu)化其成膜聚合物的濃度。三因素分別為 HPMC（超崩解劑）、羧甲淀粉鈉（SSG）和甘油（增塑劑）。三個(gè)因素對崩解時(shí)間、溶脹指數(shù)、15 min 溶解效率有影響。研究中，使用統(tǒng)計(jì)模型對其制備的速溶口腔膜進(jìn)行評估；優(yōu)化后的膜劑處方通過 X 射線粉末衍射、差示掃描量熱法、形態(tài)學(xué)進(jìn)行表征。發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間隨著 HPMC 濃度的增加而增加。數(shù)據(jù)結(jié)果表明 HPMC 濃度增加，15 min 溶解效率降低。根據(jù)統(tǒng)計(jì)模型得出的優(yōu)化 OFDF 配方建議 2% HPMC、5% SSG 和1% 甘油。從 DSC 和 XRPD 獲得的數(shù)據(jù)顯示，藥物和 OFDF 賦形劑之間沒有相互作用。此外，XRPD 研究證明，鹽酸文拉法辛均勻分散在薄膜基質(zhì)中。

3.1.2 天然多糖—普魯蘭

普魯蘭（pullulan,PU）是由出芽短梗霉發(fā)酵所產(chǎn)生水溶性黏質(zhì)多糖，由α-1,4-糖苷鍵連接的麥芽三糖重復(fù)單元經(jīng)α-1,6-糖苷鍵聚合而成的直鏈狀多糖。PU 具有良好的成膜性和可塑性，是較為理想的 OFDFs 成膜材料。但是，以 PU 為基質(zhì)的 OFDFs 吸濕性偏差，暴露于環(huán)境時(shí)，因過于干燥可出現(xiàn)脆化的現(xiàn)象。普魯蘭一般加入另外一種成膜材料混合使用。

Yoshifumi Murata 等[6]研究出了以普魯蘭多糖等天然多糖為原料，無需加熱、控制 pH 值或添加其他材料即可制備口腔速溶膜。研究中考察了模型藥物在薄膜中的釋放情況，藥物的類型和濃度影響薄膜的形成情況，通過調(diào)節(jié)多糖的濃度可控制膜的厚度。實(shí)驗(yàn)觀察到，用多糖制備的所有薄膜在溶出介質(zhì)中容易膨脹，然后釋放出合并的化合物，隨后分解。

在 Ze-Yu Qin 等[7]的研究中，利用靜電紡絲技術(shù)制備殼聚糖-普魯糖復(fù)合纖維速溶口腔膜。殼聚糖/普魯糖的比例影響溶液的性質(zhì)、納米纖維的形態(tài)。隨著殼聚糖的增加，溶液的粘度和導(dǎo)電性增加，由掃描電鏡可以觀察到形態(tài)學(xué)中納米纖維的直徑先減小后增大。傅立葉變換紅外光譜顯示，殼聚糖和普魯糖分子之間通過氫鍵相互作用。X 射線衍射分析證明，靜電紡絲過程減少了藥物的結(jié)晶度。熱分析表明，熔點(diǎn)、裂解溫度和玻璃轉(zhuǎn)化溫度會隨著殼聚糖在速溶口腔膜的增加而增加。

3.2 增塑劑

增塑劑能夠提高高分子聚合物的成膜性能，改善膜劑韌性，保證其在包裝及使用過程中的完整性。其中，以甘油、丙二醇、聚乙二醇 400 最為常用。

Fatemeh Rezaee 等[8]采用溶劑澆鑄法制備普魯蘭多糖和羥丙基甲基纖維素薄膜。使用纖維素納米纖維（CNF）用作相容劑，甘油用作增塑劑。為了找到最佳配方，采用響應(yīng)面法和中心復(fù)合設(shè)計(jì)，以普魯蘭多糖和甘油的濃度百分比為設(shè)計(jì)因素，以崩解時(shí)間、拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長率和折疊耐久性為響應(yīng)。結(jié)果表明，CNF 改善了普魯蘭多糖和 HPMC 共混物的相容性和拉伸強(qiáng)度。此外，CNF 的剛性降低了薄膜的伸長率，但甘油的加入提高了膜的柔韌性。所有配方均顯示出可接受的含量和溶出速率。所有膜劑均在 2 分鐘內(nèi)完全溶解。據(jù)報(bào)告，含有 26% 普魯蘭多糖、74%HPMC、1% CNF 和 5% 甘油的薄膜是卡托普利口腔速溶膜的最佳配方，置信水平為 95%。優(yōu)化后的處方與傳統(tǒng)卡托普利舌下含片的體內(nèi)比較顯示，AUC和Cmax顯著增加，Tmax顯著降低。

Kiramat Ali Shah 等[9]考察了不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的丙二醇對 RZT-OFDF 的影響。結(jié)果表明，隨著丙二醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，膜劑的吸濕性增加。原因可能是高親水的丙二醇形成了 H2O-MDX-PG復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而保留了更多水分。隨著丙二醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，崩解時(shí)間具有減少的傾向，但不明顯。膜劑的耐折度和拉伸度顯著增加。

3.3 矯味劑

口腔速溶膜劑是一種具有快速崩解和溶解的郵票樣式的載藥聚合物薄膜。這種新型給藥系統(tǒng)是在口腔內(nèi)迅速崩解，所以更加需要有效的味覺掩蔽技術(shù)。

Ying Zhu 等[10]研究掩味技術(shù)對兩種口腔速溶膜生物利用度的影響，分別制備了混懸劑中間體和脂質(zhì)體中間體。選擇氯雷他定作為模型藥物。薄膜的表面 pH 值接近中性，避免了口腔粘膜的刺激或副作用。含有 10 mg 氯雷他定的 2 cm×2 cm 混懸劑口服膜的厚度為 100 μm。電子顯微鏡分析表明，脂質(zhì)體在重新溶解前后均呈球形，脂質(zhì)體的包封可以掩蓋明顯苦味的藥物。兩種薄膜的溶出度均優(yōu)于市售片劑。大鼠藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，該混懸膜的口服生物利用度顯著高于市售片劑，且該混懸膜的相對生物利用度為 175%。脂質(zhì)體膜的生物利用度有一定程度的提高，但低于混懸膜劑。

Aditya Dinge 等在[11]研究泊洛沙姆 407 和羥丙基β-環(huán)糊精（HP-β-CD）改善 TC 溶解度的實(shí)驗(yàn)時(shí)，評估了在人類志愿者中加入丁香酚對含 TC 泊洛沙姆 407 口腔速溶膜的體內(nèi)性能的影響。結(jié)果顯示，含有丁香酚的薄膜提高了 TC 泊洛沙姆 407 薄膜在味覺掩蔽和口腔清新方面的可接受性，且不影響體內(nèi)溶出時(shí)間。

4 口腔速溶膜劑的制備技術(shù)

口腔速溶膜劑的制備技術(shù)包括溶劑澆鑄法、熱熔擠壓法、固體分散擠壓法、碾壓法、半固體澆鑄法和兩種發(fā)展較快且已趨于成熟的技術(shù)——三維打印技術(shù)、靜電紡絲技術(shù)。其中，溶劑澆鑄法適用于水溶性藥物，固體分散擠壓法適用于易結(jié)晶的藥物。

4.1 溶劑澆鑄法

溶劑澆鑄法（solvent casting）是將成膜材料完全溶于有機(jī)溶劑、純水或有機(jī)溶劑與水的混合物中恒溫水浴，磁力攪拌制成均勻的黏稠液體。此處有機(jī)溶劑能增強(qiáng)藥物的溶解并縮短干燥時(shí)間；在高速攪拌機(jī)作用下將包括藥物在內(nèi)的其他成分溶于少量含水溶劑中，再加至上述黏稠液體中形成勻質(zhì)黏稠液，抽真空。形成的溶液包裹在澆鑄模上，通過調(diào)整膜的厚度來確定劑量，放入氣流干燥箱干燥。將干燥后的膜劑切割成所需的形狀和大小，進(jìn)行分裝[12]。

4.2 熱熔擠壓法

熱熔擠壓法（hot-melt extrusion）在生產(chǎn)過程中不需要使用溶劑，主要通過單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)來制備膜劑，將藥物與高分子聚合物成膜材料及其他輔料從漏斗加入進(jìn)料區(qū)，送入熱熔區(qū)后逐漸熔化混勻，熔化的混合物持續(xù)通過配量區(qū)輸出，澆入選定形狀的模具，冷卻后即形成膜劑。該法制備的膜劑具有理想的伸展率、抗張強(qiáng)度和楊氏模量。該工藝具有工序少、能耗小、成本低、產(chǎn)率高、連續(xù)化、可封閉式生產(chǎn)的特點(diǎn)。

4.3 靜電紡絲技術(shù)

靜電紡絲就是高分子流體經(jīng)典霧化的特殊形式，此時(shí)霧化分裂出的物質(zhì)不是微小液滴，而是聚合物微小射流，可以運(yùn)行相當(dāng)長的距離，最終固化成纖維。靜電紡絲是一種特殊的纖維制造工藝，聚合物溶液或熔體在強(qiáng)電場中進(jìn)行噴射紡絲。在電場作用下，針頭處的液滴會由球形變?yōu)閳A錐形（即“泰勒錐”），并從圓錐尖端延展得到纖維細(xì)絲。這種方式可以生產(chǎn)納米級直徑的聚合物細(xì)絲。

Wipada Samprasit 等[13]研究了由電紡 PVP/2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）納米纖維墊衍生美洛昔康（MX）的快速溶解給藥系統(tǒng)。研究中，對具有不同溶劑體系 [二甲基甲酰胺（DMF）和乙醇（EtOH）]的溶液進(jìn)行靜電紡絲，對制備的薄膜的外觀、物理和機(jī)械性能進(jìn)行了評估。也研究了膜的 MX 含量、溶解時(shí)間、MX 釋放和細(xì)胞毒性。同時(shí)，在健康人體志愿者中也進(jìn)行了體內(nèi)研究。結(jié)果表明，MX/HP-β-CD 復(fù)合物提高了 MX 的溶解度，PVP 增加了 MX 的溶解度和MX/HP-β-CD 絡(luò)合物的穩(wěn)定性。研究中，采用兩種溶劑體系成功地制備了納米級纖維膜，MX 很好地融入到薄膜中（100% 的效率），X 射線圖譜和 DSC 實(shí)驗(yàn)表明 MX 為非晶態(tài)。從 EtOH 體系中觀察到了 MX 的快速崩解時(shí)間和突發(fā)釋放。通過對 EtOH 系統(tǒng)制備的薄膜進(jìn)行細(xì)胞毒性測試，證明其比 DMF 系統(tǒng)更安全。體內(nèi)研究表明，薄膜在口腔中迅速溶解，苦味比 MX 少。

4.4 三維打印技術(shù)

目前，三維打印技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于研發(fā)新穎的復(fù)雜的藥物遞送系統(tǒng)，如已用于生產(chǎn)包裹多層活性成分的速溶口腔膜劑，滿足患者更加個(gè)性化的需求。

口腔速溶膜劑具有快速溶解和無水給藥的優(yōu)點(diǎn)，通常需要味覺掩蔽劑。然而，這些賦形劑的加入可能使開發(fā)該制劑成為一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。采用熔融沉積建模三維打印來生產(chǎn)單層 FDF（SLFDF）或多層 FDF（MLFDF）就可以很好的地解決這個(gè)問題[14]，其中，味覺掩蔽層與藥物層分離?，F(xiàn)在，以布洛芬或?qū)σ阴０被訛槟Ｐ退幬铮稍?60℃ 下制備含有聚氧化乙烯（PEO）的長條薄膜。，也可在 130℃ 下制備含有聚乙烯醇和對乙酰氨基酚的長條薄膜。此外，也能夠制備含有 PEO 和草莓粉的用于味覺掩蔽層的長條形薄膜。FDF 是在 165℃（PEO）或 190℃（聚乙烯醇）的溫度下以普通或網(wǎng)狀設(shè)計(jì)印刷的。高效液相色譜和質(zhì)譜分析表明，活性成分在薄膜制備過程中具有穩(wěn)定性。SLFDF 的厚度小到（197±21）μm，MLFDF 的厚度最小可達(dá)（298±15）μm。網(wǎng)狀 SLFDF 的崩解時(shí)間短至（42±7）s，而網(wǎng)狀 MLFDF 的崩解時(shí)間為（48±5）s。SLFDFs 的藥物含量均勻性在 106.0%～112.4% 之間。此研究為使用 3D 打印制造 FDF 提供了理論依據(jù)。

5 質(zhì)量評價(jià)

膜劑質(zhì)量評價(jià)主要包括三部分：物理性質(zhì)（機(jī)械性能）評價(jià)、物相分析、制劑學(xué)評價(jià)[15]。機(jī)械性能包括拉伸強(qiáng)度、耐折度、延伸率。物相分析是指對物質(zhì)中各個(gè)組成成分的存在狀態(tài)、形態(tài)、價(jià)態(tài)進(jìn)行確定。使用差示掃描量熱技術(shù)、X 射線衍射技術(shù)、掃描電鏡對口腔速溶膜進(jìn)行觀察表征。制劑學(xué)評價(jià)包括外觀、平均厚度、平均片重、崩解時(shí)間、含量均勻度等。在此僅簡單介紹幾項(xiàng)的詳細(xì)測定方法。

5.1 外觀

參照《中國藥典》中規(guī)定，口腔速溶膜應(yīng)在外觀上完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。

5.2 厚度

膜劑的厚度影響口腔速溶膜的均勻性及膜劑的質(zhì)量，膜劑厚度偏小或偏大都會影響膜劑的脫模情況。測定方法是將膜劑置于千分尺之間，測定四個(gè)角及膜中間五個(gè)位置的厚度[16]。

5.3 崩解時(shí)間

崩解時(shí)間是口腔速溶膜的重要特征之一，一般控制在 30～120 s。

5.4 折疊耐力

在膜劑同一位置反復(fù)折疊直至薄膜破裂，記錄折疊的次數(shù)。考察膜劑的韌性。

6 結(jié)語

歐、美、日先后于 2001～2008 年有口腔速溶膜劑推向藥品市場，國內(nèi)對該劑型研發(fā)滯后，今年才有獲批推向市場的該類劑型藥品。同樣，口腔速溶膜設(shè)備研發(fā)也相對滯后。但隨著對其理論的進(jìn)一步了解并結(jié)合技術(shù)進(jìn)步，口腔速溶膜將在中國有著更為廣闊的發(fā)展前景。目前，已經(jīng)有多位學(xué)者將口腔速溶膜與自微乳化給藥系統(tǒng)、納米混懸劑等結(jié)合在一起，研制出能結(jié)合兩者優(yōu)點(diǎn)的新劑型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，可以顯著提高水難溶性藥物的口服生物利用度[17-19]。相信隨著技術(shù)研究的深入，口腔速溶膜劑的應(yīng)用范圍和市場空間必將更加廣泛。